Ca és Csont 2004;7(2):43-7.

EREDETI KÖZLEMÉNYEK

Posztmenopauzában lévő nők csontanyagcsere-vizsgálata a testtömegindex függvényében

dr. Tárczy Csaba1 (levelező szerző), dr. Szerb János1, dr. Varga László†1, dr. Toldy Erzsébet2
1Vas Megye és Szombathely Megyei Jogú Város Markusovszky Kórház, Reumatológiai Osztály, 9700 Szombathely, Markusovszky u. 3., 2Vas Megye és Szombathely Megyei Jogú Város Markusovszky Kórház, Központi Laboratórium, Szombathely


ÖSSZEFOGLALÁS

BEVEZETÉS – A csontritkulás kialakulásában – számos egyéb ok mellett – alkati tényezők is szerepet játszanak. Azt vizsgáltuk, hogy milyen csontanyagcsere-folyamatok vesznek részt az alacsony és magas testtömegindexű nőknél mért csontdenzitás-különbség létrejöttében.
BETEGEK ÉS MÓDSZER – A vizsgálatba 192, postmenopausalis korú nőbeteget vontunk be. A csontdenzitást alkar-denzitométerrel mértük. A csontépítésre a szérumoszteokalcin-szint méréséből, a csontbontásra a vizeletből és a vérből az 1-es típusú kollagén C-terminális telopeptidszintjének meghatározásából következtettünk.
EREDMÉNYEK – Az alacsony testtömegindexű nők körében a csontritkulás gyakoribb volt, mint a normális vagy a normálist meghaladó testtömegindexűek körében. Mindkét csoportban nőtt a csontanyagcsere – úgy az építés, mint a bontás –, azonban az alacsony testtömegindexű nőknél – ellentétben a normális vagy a normális értéket meghaladó testtömegindexűeknél észleltekkel – ez a folyamat nagyobb mértékű volt és inkább a bontás irányába tolódott.
KÖVETKEZTETÉS – A sovány, menopauza után lévő asszonyokban nagyobb mértékű a gyorsult csontanyagcsere, mint a túlsúlyosoknál. Nagy valószínűséggel ez – valamint sovány nőkben a bontás irányába létrejövő imbalance (egyensúly-felbontás) – a legfőbb oka annak, hogy denzitometriás vizsgálattal az alacsony testtömegindexű asszonyok körében nagyobb arányban mutatható ki osteoporosis, mint azoknál, akiknek testtömegindexe a normális értéket meghaladja.ozó kalciumürítést a vizeletben, és rendkívül kis százalékban okozott gastrointestinalis problémákat.

osteoporosis, testtömegindex, biokémiai markerek, coupling

Érkezett: 2003. július 22. Elfogadva: 2004. július 15.


 

A csontritkulás létrejöttében genetikai és környezeti hatások, illetve a kalcium- és a csontanyagcserét befolyásoló betegségek vesznek részt. Ezeknek a tényezőknek a figyelembevételével osztják fel klinikailag is az osteoporosist. Akkor beszélünk elsődleges csontritkulásról, ha a csontvesztés létrejöttében genetikai tényezők – alacsony termet, sovány alkat –, az életkor, ezen belül nőknél a menopauzával járó hormonális változások, illetve mindkét nemben az öregedés élettani hatásai érvényesülnek (1). Szekunder osteoporosist különböző betegségek, például a pajzsmirigy fokozott vagy csökkent hormontermelésével járó kórképek, a mellékpajzsmirigy fokozott hormontermelését okozó kórállapotok, a mellékvese fokozott kortikoszteroid-képzésével járó kórfolyamatok, továbbá az ösztrogénhiánnyal járó nőgyógyászati betegségek okozhatnak – a felsorolás nem teljes. Ezenkívül különböző gyógyszerek is előidézhetnek fokozott csontvesztést; közülük kiemelkedő jelentőségű a nagy dózisban alkalmazott kortikoszteroid- és az L-tiroxin-kezelés (2).

Az alkati tényezők vizsgálatával kapcsolatban Christiansen és munkatársai először 1987-ben hívták fel a figyelmet arra, hogy 50 év feletti sovány nőknél nagyobb arányban jön létre gyorsult csontvesztés, mint a kövéreknél. Megfigyelésüket menopauzában lévő asszonyok alkarcsontdenzitás-vizsgálatára alapozták (3).

Szombathelyen 1996 óta van lehetőségünk alkar-denzitométerrel csontdenzitást mérni. Az első két év mérési adatainak feldolgozásáról 1998-ban a Magyar Osteológiai Társaság egri vándorgyűlésén számoltunk be: 600, különböző életkorú és tápláltságú asszony csontdenzitás-csökkenését a ł50 éves, alacsony termetű, sovány nőknél találtuk a legnagyobbnak. Ezek az adatok Christiansen és munkatársainak 11 évvel korábban közölt eredményeit igazolták.

Felmerül a kérdés: mi okozza a sovány nők nagyobb mértékű csontvesztését? Az 1990-es években kidolgozott és kereskedelmi forgalomba hozott modern biokémiai markervizsgálati módszerekkel viszonylag pontos adatok nyerhetők a csontanyagcserét alapvetően befolyásoló osteoblastok és osteoclastok működéséről (4, 5).

A biokémiai markerek közül a csontépítést jelző csontspecifikus alkalikus foszfatáz és az oszteokalcin vérkoncentrációjának mérésével, továbbá a csontbontást jelző kollagén-keresztkötés vizelet- és vérkoncentrációja mérésével vált ismertté, hogy az osteoblast- és osteoclasttevékenység egymáshoz kötött, ezt a jelenséget az angol szaknyelvben használt kifejezéssel couplingmechanizmusnak (kapcsoltsági jelenségnek) nevezzük (4, 5). Ez például a menopauzában lévő asszonyok esetében azt jelenti, hogy az ösztrogénhiány következtében az osteoblast- és az osteoclasttevékenység egyaránt nő, azonban az osteoclasttevékenység nagyobb mértékben, mint az osteoblasttevékenység. Ezekben az egyénekben a csontritkulás létrejöttének ez az alapja (6).

Vizsgálatainkban kísérletet tettünk arra, hogy nyomon kövessük a sovány asszonyokban létrejövő fokozott csontvesztést a rendelkezésünkre álló biokémiai markerek segítségével. Minthogy az életkor – mint arra korábban utaltunk – jelentős szerepet tölt be a csontvesztés létrejöttében, igyekeztünk a vizsgálatban résztvevők körét az 50–70 év közötti korosztályra korlátozni. A vizsgálattal igazolni kívántuk a couplingjelenséget a normális és alacsony („sovány”), illetve a normálisnál nagyobb testtömegindexű („kövér”) asszonyoknál. Arra a kérdésre is választ vártunk, hogy a couplingjelenségen belül a testtömegindex alapján elkülönített csoportokban hogyan alakul az osteoblast- és az osteoclasttevékenység.

 

BETEGEK ÉS MÓDSZEREK

Összesen 192 olyan, posztmenopauzában lévő, 50 év feletti (átlagéletkor 64,5±8,0 év) nőbeteget vizsgáltunk, akik egyéb betegségben nem szenvedtek és nem részesültek csontanyagcserét befolyásoló gyógyszeres kezelésben. Túlsúlyosnak minősítettük az ideálist 20%-kal meghaladó testtömegű személyeket (testtömegindex >25) (7).

A csontdenzitást DTX-100-as alkar-denzitométerrel mértük. A vizsgálatok eredményeit az Egészségügyi Világszervezet ajánlása szerint a T-score-ok alapján értékeltük. A vizeletből a C-terminális-telopeptid meghatározása ELISA-módszerrel történt (Osteometer Biotech). A vizelet keresztkötés-tartalmát a vizeletkreatinin-értékre korrigáltuk. A kreatininkoncentrációt kolorimetriás módszerrel, Hitachi 917 (Roche) analizátorral határoztuk meg. A szérum oszteokalcin-, illetve C-terminális-telopeptid-koncentrációját elektrokemilumineszcens immunoesszé vizsgálattal mértük Elecsys 2010 automatán (Roche).

Az adatok statisztikai értékelését a Statistica for Windows 95 programcsomaggal dolgoztuk fel. [ANOVA (varianciaanalízis): számtani átlag, szórás, gyakoriság és korreláció, valamint khi2-próba.]

 

EREDMÉNYEK

A denzitometriás mérések szerint a jelenlegi vizsgálat tárgyát képező betegcsoportok közül is nagyobb arányban jött létre osteoporosis a normális vagy a normális érték alatti testtömegindexű egyéneknél. A normális csontsűrűség csaknem kétszer gyakoribb volt azoknak az egyéneknek a körében, akiknek a testtömegindexe a normális érték felett mozgott (1. táblázat).

1. táblázat. A különböző csontdenzitású betegek aránya az alacsony és a magas testtömegindexű csoportban

Csontdenzitás (n=81)Alacsony BMI (n=111)Magas BMI


Osteoporosisn=34 (42,0%)n=43 (38,7%)
Osteopenian=40 (49,4%)n=51 (45,9%)
Normális csontsűrűségn=7 (8,6%)n=17 (15,3%)


BMI: testtömegindex

A csontanyagcsere lényegét jelentő osteoblast- és osteoclasttevékenység összhangját (coupling) a teljes vizsgált populációban ki tudtuk mutatni (2. táblázat).

2. táblázat. A biokémiai markerek közötti korreláció mértéke a különböző betegcsoportokban

A vizsgált korrelációAlacsony BMIMagas BMITeljes betegcsoport


A szérumoszteokalcin és a szérum-CrossLaps közöttr=0,32
p<0,01
n=68
r=0,65
p<0,001
n=91
r=0,5
p<0,001
n=159
A szérumoszteokalcin és a vizelet-CrossLaps közöttr=0,3
p<0,05
n=59
r=0,6
p<0,001
n=79
r=0,3
p<0,01
n=138


BMI: testtömegindex

Amilyen mértékben emelkedett a szérum oszteokalcinkoncentrációja, olyan mértékben nőtt a szérum C-terminális-telopeptid-szintje is.

Ugyanezt az összefüggést kimutattuk a vér oszteokalcinszintje és a vizelet C-terminális-telopeptid-ürítése között is. A vizsgálatok adatai megerősítik a csontépítést jelző oszteokalcinszint és a csontbontást jelző C-terminális-telopeptid vér- és vizeletkoncentrációja egyirányú mozgásának a tendenciáját, a couplingjelenséget. Ugyanezt az öszszefüggést külön is megvizsgáltuk az alacsony és normális, normális feletti testtömegindexű betegcsoportban (2. táblázat). A túlsúlyos betegeknél a szérumoszteokalcin-szint és a szérum, illetve vizelet C-terminális-telopeptid-szintje között szorosabb korrelációt figyeltünk meg, mint a sovány betegeknél. Ez arra utalhat, hogy az utóbbi betegcsoportban a couplingmechanizmuson belül imbalance jelentkezik: a bontás erősebben növekszik, mint az építés. A továbbiakban az alacsony és a normális/normális feletti testtömegindexű egyének vizelet-C-terminális-telopeptid-szintjének koncentrációit hasonlítottuk össze. Az alacsony, normális testtömegindexű nők vizeletében szignifikánsan magasabb C-terminális-telopeptid-koncentrációt mértünk.

Ugyanezt a tendenciát észleltük a szérum C-terminális-telopeptid-koncentrációi és oszteokalcinszintjei összehasonlításakor is. A különbség azonban egyik esetben sem bizonyult szignifikánsnak (3. táblázat).

3. táblázat. A különböző testtömegindexű betegcsoportokban kapott biokémiai eredmények

Biokémiai markerNormális és normális alatti testtömegindexű egyénekNormális érték feletti testtömegindexű egyénekA szignifikancia értéke
A vizelet C-terminális-telopeptid-koncentrációinak átlaga (µ/mmol)733,5±1190,4
n=60
409,3±239,6
n=86
p<0,05
A szérum C-terminális-telopeptid-koncentrációinak átlaga (ng/ml)0,614±0,424
n=70
0,564±0,339
n=101
NS
p=0,4
A szérumoszteokalcin-koncentrációk átlaga (ng/ml)34,0±15,6
n=79
31,1±18,6
n=101
NS
p=0,27


NS: nem szignifikáns

Hasonlóan a szérum és a vizelet C-terminális-telopeptid- és a szérum oszteokalcinszintjének egyirányú mozgásához, szignifikáns, de fordított arányú korreláció mutatható ki a testtömegindex, illetve a vizeletben mért C-terminális-telopeptid-koncentrációk (1. ábra) és a szérumoszteokalcin-szint (2. ábra) között is, tehát kisebb testtömegindexhez magasabb C-terminális-vizeletkoncentráció és szérumoszteokalcin-szint társul.

1. ábra. A vizelet C-terminális-telopeptid-szintje és a testtömegindex közötti korreláció

A vizelet C-terminális-telopeptid-szintje és a testtömegindex közötti korreláció

2. ábra. A szérum C-terminális-telopeptid-szintje és a testtömegindex közötti korreláció

A szérum C-terminális-telopeptid-szintje és a testtömegindex közötti korreláció

A szérum C-terminális-telopeptid-koncentrációja és a testtömegindex között nem tudtunk korrelációt kimutatni.

 

MEGBESZÉLÉS

A csontanyagcserét vizsgáló korábbi biokémiai módszereket – a szérum csontspecifikus alkalikus foszfatázt (ALP) az osteoblasttevékenységgel kapcsolatban és a vizelethidroxiprolin-ürítést az osteoclasttevékenység mérésére – újabb biokémiai markerek váltották fel (8, 9). Ezek többségükben ELISA-módszerek; a csontépítéssel kapcsolatban a vér ALP-koncentrációja mellett az oszteokalcinszint is jól mérhető, bár bizonyos betegségek esetén (például Paget-kórban) az utóbbi módszer nem olyan érzékeny, mint az ALP (10). A csontbontást jelző markerek közül az 1-es típusú kollagén-keresztkötés mérése a szérumban terjedt el. Az 1-es típusú kollagén-keresztkötések két reprezentánsa az N- és a C-terminális-telopeptid. A szérumban a kollagénkeresztkötés-mérések mellett a klinikai rutingyakorlatban a vizelettel ürített N- és C-terminális-telopeptid-koncentráció mérése is létjogosultságot nyert (4, 11). Az eddigi vizsgálatok azt igazolták, hogy az N-terminális-telopeptid-mérés érzékenysége nagyobb, mint a C-terminális-telopeptidé (5, 12).

Már 1988 óta tudjuk, hogy a menopauza első éveiben jelentkező gyorsult csontvesztés a fokozott csontanyagcsere következménye (12, 13).

Az is ismertté vált, hogy a gyors ütemű csontvesztés nemcsak a menopauza első néhány évében, hanem az azt követő években is jellemző (5, 14). Az évtizedekig tartó, csontreszorpciót gátló kezelés alapja a hosszú távú csontvesztés (4).

Tudjuk azt is, hogy a csontanyagcserét jelző biokémiai markerek a csontdenzitás ismételt vizsgálatánál (6–12 hónap) hamarabb (egy–három hónap) jelzik a gyógyszerek hatékonyságát (12). Ez lehetővé tette, hogy a nem hatékony gyógyszert, adott esetben, idejében cserélhessük a megfelelő hatékonyságú gyógyszerre.

A postmenopausalis korban lévő nőknél észlelhető csontvesztést Ebeling és munkatársai vizsgálták, több korcsoportra kiterjesztve (11). Ezek a vizsgálatok azt igazolták, hogy jelentős különbség észlelhető a pre- és perimenopauzában lévő, illetve a posztmenopauzában lévő asszonyok csontanyagcseréje között. A postmenopausalis korú asszonyokban mind a csontépítést, mind a csontbontást jelző biokémiai markereket szignifikánsan nagyobb koncentrációban mutatták ki a vérben és a vizeletben, mint a pre- és perimenopausalis korú asszonyoknál.

Saját vizsgálatainkkal sikerült igazolni, hogy a menopauza utáni években kialakuló fokozott csontvesztésben jelentős különbség áll fenn a normális vagy normális alatti testtömegindexű és a normális testtömegindexet meghaladó (sovány-kövér) asszonyok között. A különbség létrejöttében mind a csontépítő osteoblastaktivitásnak (oszteokalcin), mind a csontbontást végző osteoclastaktivitásnak (C-terminális-telopeptid) egymáshoz kapcsolt szerepe van. Úgy is fogalmazhatunk, hogy a sovány, menopauza utáni asszonyokban a gyorsult csontanyagcsere nagyobb mértékű, mint a túlsúlyos nőkben. Nagy valószínűséggel ez – és a sovány nőknél észlelhető, a bontás irányába létrejövő imbalance – a legfőbb oka annak, hogy denzitometriás vizsgálattal nagyobb arányban tudunk osteoporosist kimutatni az alacsony testtömegindexű asszonyoknál, mint azoknál a nőknél, akiknek normálisnál magasabb a testtömegindexe.

A denzitásértékek pontos meghatározását zavarhatja a kövér betegek alkarján levő zsírréteg. Korábbi vizsgálatok alapján a denzitásértékben ez a torzítás – a zsírréteg vastagságától függően – 0,5–2%-ig okozhat eltérést (15).

Az általunk használt vizsgálómódszerek közül a szérum C-terminális-telopeptid-szintjének mérésével nyert adatok információértéke elmarad a vizelet C-terminális-telopeptid-koncentrációjának mérésével nyert adatoktól és a szérum oszteokalcinszintjének információértékétől is. Ennek nagy valószínűséggel az az oka, hogy a szérum C-terminális-telopeptid-koncentrációjának méréstechnikája jóval kisebb érzékenységű, mint a vizelet-C-terminális-telopeptid mérésének vagy például a vizelet N-terminális-telopeptid-mérésének (12). Bizonyára teljesebb képet nyerhetnénk az általunk felvetett kérdések tisztázásánál akkor, ha a kollagén-keresztkötések mennyiségének meghatározására nagyobb érzékenységű méréstechnikával folytathatnánk a vizsgálatokat.

 

Irodalom

  1. Poór Gy. Osteoporosis. In: Gömör B. Reumatológia. Budapest: Medicina; 2001. p. 300-7.
  2. Szathmári M. Secundaer osteoporosisok. In: Gömör B. Reumatológia. Budapest: Medicina; 2001. p. 308-10.
  3. Christiansen C, Rodbro P, Riis BJ. Prediction of rapid bone loss in postmenopausal women. Lancet 1987;1:1105-8.
  4. Eyre DR. Biochemical markers of bone turnover. In primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. Eds. Lippincott-Raven; 1996. p. 114-9.
  5. Bikle DD. Biochemical markers in the assessment of bone disease. Am J Med 1997;103:427-36.
  6. Garnero P, Sornay-Rendu E, Chapuy M, Delmas PD. Increased bone turnover in late postmenopausal women is a major determinant of osteoporosis. J Bone Miner Res 1996;11:337-49.
  7. Szollár L. Az elhízás. In: Szollár L. Kórélettan. Budapest: Semmelweis Kiadó; 1993. p. 163-8.
  8. Delmas PD. Clinical use of biochemical markers of bone remodelling in osteoporosis. Bone 1992;13:517-21.
  9. Eriksen EF, Brixen K, Charles P. New Markers of bone metabolism: Clinical use in metabolic bone disease. Eur J Endocrinol 1995;132:251-63.
  10. Delmas PD, Demiaux B, Malaval L, Chapuy MC, Meunier PJ. Serum bone GLA-protein is not a sensitive marker of bone turnover in Paget’s disease of bone. Calcif Tissue Int 1986;38:60-1.
  11. Ebeling PR, Atley LM, Guthrie JR, et al. Bone turnover markers and bone density across the menopausal transition. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:365-71.
  12. Garnero P, Shih WJ, Gineyts E, et al. Comparison of new biochemical markers of bone turnover in late postmenopusal osteoporotic women in response to alendronate treatment. J Clin Endocrinol Metab 1997;79:1693-700.
  13. Delmas PD. Biochemical markers of bone turnover in osteoporosis. In: Riggs BL, Melton LJ (eds) Osteoporosis. New York: Raven Press; 1988. p. 297-316.
  14. Eastell R, Delmas PD, Hodgsn SF, et al. Bone formation rate in older normal women: concurrent assessment with bone histomorphometry, calcium kinetics, and biochemical markers. J Clin Endocrinol Metab 1988;67:741-8.
  15. Hassager C, Borg J, Christiansen C. Measurement of the subcutaneous fat in the distal forearm by single photon absorptiometry. J Clin and Experiment Metabolism 1989;38:159-65.


BONE METABOLISM AND BODY MASS INDEX IN POSTMENOPAUSAL WOMEN

INTRODUCTION – In addition to several other causes constitutional factors play an important role in the development of osteoporosis. Various aspects of bone metabolism were examined to explain the differences in bone density between women with low and high body mass index (BMI).
PATIENTS AND METHOD – One hundred and ninety-two postmenopausal women were included in the study. Bone density was measured by forearm densitometry. To assess bone formation, serum osteocalcin levels were measured, while the rate of bone absorption was estimated from C-terminal telopeptide levels of collagen type I measured in urine and blood.
RESULTS – The prevalence of osteoporosis was higher in women with low BMI than in those with normal or higher BMI. Bone metabolism – both formation and absorption – was increased in both groups, however, in women with low BMI this increase was more pronounced and bone metabolism tended to be shifted to absorption compared to patients with normal or higher BMI.
CONCLUSION – Postmenopausal lean women have accelerated bone metabolism compared to obese women. This fact and the shift to absorption may be the main reasons for the higher frequency of osteoporosis found by densitometry in women with low BMI than in those with higher BMI.

osteoporosis, body mass index, biochemical markers, coupling