2004;7(2):35-42.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK

A progesztogének szerepe és hatásai menopauzális hormonterápia során

dr. Ács Nándor (levelező szerző), dr. Mericli Metin, dr. Vermes Gábor, dr. Langmár Zoltán
Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar,
II. Számú Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika,
1082 Budapest, Üllői út 78.
E-mail: acs@noi2.sote.hu


ÖSSZEFOGLALÁS

A posztmenopauzában fellépő hormonhiány következményeinek adekvát kezelése az ösztrogénterápia. Azonban azoknál az asszonyoknál, akiknek uterusa intakt, az ösztrogén-monoterápia mellett jelentősen fokozott az endometriumhyperplasia és -carcinoma kockázata. Emiatt az ösztradiolkezelést – az endometriumcarcinoma kialakulásának kockázatát minimalizálandó – kell kiegészíteni progesztogénnel. A kombinált terápia progesztogénkomponense ronthatja az ösztrogén cardiovascularis hatásait, a csonthatásokat nem befolyásolja szignifikánsan. Úgy tűnik, hogy az emlőrák kialakulásának menopauzális hormonterápia mellett észlelt fokozott kockázata elsősorban a progeszteronszármazékok alkalmazásának következménye. Jelentős különbségek észlelhetők a különböző progesztinek hatás-mellékhatás profiljában, ezért a jövőben alkalmazott terápiás protokolloknak mindenképpen egyénre szabottaknak kell lenniük. A különböző progesztogének eltérő hatásprofiljainak vizsgálata rendkívül izgalmas kérdés, a terápia különböző klinikai következményekkel járhat, és szerteágazó, messzire mutató kutatási lehetőségeket nyújt.

menopauza, hormonterápia, progesztogének

Érkezett: 2004. január 29. Elfogadva: 2004. június 1.


 

A posztmenopauzában jelentkező hormonhiány következményeként kialakuló szubjektív tünetek és hosszú távú szövődmények hátterében lényegében a kialakult ösztrogéndeficit áll, ennek megfelelően a menopauzális hormonterápia is megoldható lenne ösztradioltartalmú készítményekkel. Az ösztrogén azonban – a progeszteronnal nem antagonizált túlsúlya következtében – az endometriumon mitogén hatást fejt ki; így jól ismert tény, hogy jelentősen fokozott az endometriumhyperplasia és az endometriumcarcinoma kockázata. Ebből következik, hogy ösztrogén-monoterápia csak olyan nőknél alkalmazható, akiknél korábban valamilyen ok miatt méheltávolítást végeztek. Azoknál az asszonyoknál, akiknek intakt az uterusa, az ösztradiolkezelést – az endometriumcarcinoma kialakulásának kockázatát minimalizálandó – a szakma szabályai szerint ki kell egészíteni progesztogénnel (1). A kombinált – ösztrogén-gesztagén tartalmú – hormonterápiával kapcsolatban eleinte csak olyan kétségek merültek fel, hogy a progesztogénkomponens ronthatja az ösztrogén kedvező cardiovascularis hatásait. Az elmúlt években publikált nagy epidemiológiai tanulmányok alapján azonban egyre inkább úgy tűnik, hogy – ellentétben a korábbi elképzelésekkel – a menopauzális hormonterápia emlőrák-incidenciát fokozó hatásáért elsősorban a progesztogénkomponens tehető felelőssé (2–5). E tények ismertté válása után vált ismét izgalmassá a hormonterápia során alkalmazott progesztogénvegyületek szerepe a kezelésben, illetve komoly tudományos igény merült fel arra, hogy biztonságosabb kezelési sémákat alkalmazzunk.

Már itt a bevezetőben le kell szögeznünk, hogy mai tudásunk szerint a menopauzális ösztrogénkezelés kiegészítését progesztogénnel csak az endometrium védelme indokolja, a kombinált kezelésnek más indikációját nem ismerjük.

A téma aktualitását jól mutatja, hogy a kézirat elkészülte után jelent meg a Maturitas (a nemzetközi menopauzális irodalom egyik fő fóruma) 2003. decemberi különszáma: egy egész lapszámot szenteltek a különböző progesztogének esetlegesen eltérő hatásainak és azok klinikai következményeinek.

Jelen értekezésünkben megkíséreljük a klinikumban alkalmazott progesztogénszármazékok hatásainak elemzését, azok esetleges különbségeit vizsgálva, lehetőség szerint a napi terápiás gyakorlat számára használható támpontokat nyújtva.

 

A PROGESZTERONSZÁRMAZÉKOK

A progeszteron jellegű szteroidok között megkülönböztetünk természetes és szintetikus vegyületeket. A klinikumban alkalmazható egyetlen természetes gesztagén a progeszteron; ennek terápiás használata az elmúlt években – a mikronizált progeszteronkészítmények megjelenésével – vált lehetővé. Korábban a természetes progeszteront – rossz felszívódása miatt – a kezelési gyakorlatban nem tudták alkalmazni, ezért a múlt század ötvenes éveitől kezdődően számos származékát szintetizálták. Az e témában Magyarországon (is) észlelhető terminológiai káosz tisztázásához szögezzük le, hogy progesztogéneknek (gesztagéneknek) nevezzük a természetes progeszteront és a szintetikus származékokat, a progesztineket.

A szintetikus progesztogének további két csoportra oszthatók: progeszteronszármazékokra és tesztoszteronszármazékokra. Különleges molekula – és nem egyértelműen csak a progeszteronok közé sorolható – a tibolon; ez számítógép által tervezett, ösztrogén-, gesztagén- és enyhe androgénaktivitású szteroidvegyület. A klinikumban alkalmazott progesztogének osztályozása az 1. táblázatban látható.

1. táblázat. A progesztogének osztályozása

  1. Természetes progesztogén: progeszteron.
  2. Szintetikus progesztogén
    1. Progeszteronszármazékok:
      1. Retroprogeszteron: didrogeszteron.
      2. Pregnánszármazékok:
        • acetilált: például medroxiprogeszteron-acetát, megesztrol-acetát és ciproteron-acetát,
        • nem acetilált: például medrogeszton.
      3. 19-norprogeszteron-származékok:
        • acetilált: például nomegesztrol-acetát,
        • nem acetilált: például trimegeszton.
    2. Tesztoszteronszármazékok:
      • etinilcsoporttal
      • noretiszteron és származékai: például noretinodrel, linesztrenol, noretiszteron-acetát, etinodiol-diacetát és noretiszteron-enantát,
      • levonorgesztrel és származékai: például dezogesztrel, norgesztimát és gesztodén,
      • etinilcsoport nélkül: például drospirenon, dienogeszt.
A táblázat a 6. citátum alapján alapján módosítva, a klinikumban alkalmazott származékokat említve

 

HATÁSMÓD

A progesztogének biológiai hatásainak elemzésénél különös jelentőséget kaphat a progeszteronreceptorok polimorfizmusa. A progeszteronreceptornak két alapváltozata ismert, a PR-A és a PR-B; emellett leírtak egy újabb aktivációs domént, az AF-3-mat is. Úgy tűnik, hogy a szteroidok a B receptoron keresztül fejtik ki a progesztogénaktivitást, míg az A receptor a B-n keresztül kialakuló hatást gátolja. Egyelőre keveset tudunk a különböző gesztagéneknek a különböző receptorokhoz való affinitásáról, illetve a receptorok eloszlásáról bizonyos szövetekben, azonban az egyik vagy másik receptorra specifikusan ható progesztogének vizsgálata a hormonterápia egyik igazán ígéretes útja lehet (7). A progesztogének sejtszintű hatásai elsősorban az endometriummal kapcsolatban ismertek. A méhnyálkahártyán a progeszteron antiösztrogénként működik, például csökkenti az ösztrogénreceptorok számát. Ezen túl potencírozza az ösztradiol ösztronná alakulását – ez utóbbi biológiailag kevésbé hatékony ösztrogén –, így csökkentve az ösztrogénhatás mértékét (6).

 

Endometriumhatások

Amint azt a bevezetőben is említettük, a menopauzális szubjektív tünetek és a hosszú távú szövődmények prevenciója megoldható az önmagában adott ösztrogénterápia révén. Azonban az ellensúlyozatlan ösztrogén-monoterápia hatásaként – az ösztrogénnek az endometriumon kifejtett mitogén hatása következtében – emelkedik az endometriumhyperplasia és -carcinoma kialakulásának kockázata (8). A PEPI tanulmány során mind a hat hónapos, mind a 36 hónapos kezelés után is elemezték az endometrium-szövetminták alakulását. Ösztrogén-monoterápia – napi 0,625 mg konjugált ösztrogén – mellett hat hónap elteltével az endometriumhyperplasia előfordulásának relatív kockázata 5,4-szeres volt a placebót szedő csoporthoz viszonyítva, 36 hónapos kezelés után a relatív kockázat 16-szorosra emelkedett. A kóros hisztológiai leleteket tovább bontva a szimplex (cysticus) hyperplasia előfordulása 27,7%, a komplex (adenomatosus) típusé 22,7% volt; atípusos hyperplasia a kezelt nők 11,8%-ánál fordult elő. Tehát összességében a kezelt asszonyok mintegy 62%-ánál alakult ki hyperplasiás endometrium. Ha a kezelést adekvát adagban kiegészítették medroxiprogeszteronnal vagy mikronizált progeszteronnal, ki tudták védeni az endometriumhyperplasia kockázatának fokozódását (9).

A progesztinek endometriumon kifejtett protektív hatásánál különös jelentőséget kap, hogy szekvenciális hormonkezelés során hány napig adnak progesztint az ösztrogén mellett. Ha ugyanis az ösztrogénkezelés mellé tíz napig adnak gesztagént, azzal gyakorlatilag kivédhető az endometriumhyperplasia kialakulásának kockázata. Ezzel szemben, ha a progesztinkezelés csak hét napig tart, az endometriumhyperplasia kialakulásának kockázata megegyezik az ösztrogén-monoterápia mellett észlelttel, így valójában értelmetlen a gesztagénkezelés (10). Folyamatos kombinált hormonterápia alkalmazása kivédi az endometriumhyperplasia incidenciájának fokozódását.

A korábban említett tanulmányok mindegyike a medroxiprogeszteron alkalmazását tárgyalta. Vizsgálták azonban a noretiszteron és a levonorgesztrel endometriumprotektív hatását is. A noretiszteron az egyik legelterjedtebb progesztin a klinikumban, nagy biztonsággal adható az ösztrogénterápia mellé (11). A levonorgesztrellel kombinált hormonterápia is hatékony; mind szekvenciális, mind folyamatos formában megelőzte az endometrium vastagodását (12). Állatkísérletben a trimegeszton is kivédte az ösztrogénkezelés uterotopicus hatását (13). Ösztradiol és norgesztimát alkalmazása mellett – csaknem 500 asszony kezelése során – 12 hónap után nem észleltek endometriumhyperplasiát (14). Az ösztradiolkezelés kombinálása didrogeszteronnal szintén kitűnő endometriumvédelmet nyújt (15).

Természetesen a tibolon endometriumra gyakorolt hatásait is vizsgálták; ez a szteroid gyakorlatilag a kellő dózissal opponált kombinált hormonterápiának megfelelő hatást fejt ki a méhnyálkahártyán (16).

Összefoglalásként megállapíthatjuk, hogy azoknál a nőknél, akiknek anyaméhe intakt, az ösztrogénterápiát adekvát adagban és ideig adott progesztogénnel kell kiegészíteni. A terápia progesztinnel végzett kiegészítésének egyetlen indikációját az endometrium védelme jelenti. A progesztin megfelelő hatásának kialakulásához minimum tíz napig tartó adagolás szükséges; az adandó dózis progesztinenként változó, de mindegyik vegyületnél jól meghatározott a mennyiség.

 

A progesztogének emlőre gyakorolt hatásai

Klinikai vizsgálatok

A hosszú távú menopauzális hormonterápia egyik legsúlyosabb mellékhatása az emlőrák incidenciájának fokozódása (17–19). Korábban e tekintetben az a nézet uralkodott, hogy e hatás elsősorban az ösztrogénterápia következménye, és a kezelés gesztagénnel való kiegészítése csökkentheti az emlőrák incidenciájának emelkedését (10). Az elképzelés hátterében az állt, hogy az endometriumhoz hasonlóan a progesztogének az emlő mirigysejtjein is gátolnák az ösztrogén mitogén hatását. Azonban az elmúlt évek újabb vizsgálatainak adatai alapján ez a teória megdőlni látszik; az emlőmirigysejtek mitotikus aktivitása éppen akkor a legnagyobb, amikor a ciklusban maximális progeszteronszintek mérhetők (20). Az emlősejteken azonban – ellentétben az endometriummal – ezt a fokozott mitotikus aktivitást apoptózis követi, így természetes ciklusban az emlőn nem alakul ki következményes hyperplasia (21).

A mammográfiás vizsgálat során észlelt emlődenzitás-fokozódás az emlőrák ismert kockázati tényezője. Régóta ismert tény az is, hogy menopauzális hormonterápia mellett növekszik az emlődenzitás. Ha azonban külön elemezzük az egyes terápiás csoportok adatait, kiderül, hogy például a PEPI tanulmányban részt vevő asszonyok közül az ösztrogén-monoterápiában részesülők emlője nem mutatott elváltozást; ha viszont a kezelést kiegészítették medroxiprogeszteronnal vagy mikronizált progeszteronnal, szignifikáns, mintegy 3-4-szeres denzitásnövekedést észleltek (22). A mammográfiás változások szempontjából különösen kiemelhető a tibolon hatása; ennek alkalmazása mellett az emlő denzitása nem fokozódik, egyes esetekben inkább denzitáscsökkenés figyelhető meg.

A közelmúltban megjelent nagy epidemiológiai tanulmányok gyakorlatilag egybehangzó megállapításai szerint a kombinált hormonterápia az ösztrogénkezelésnél szignifikánsan nagyobb emlőrákkockázat-növekedést vált ki (2–5). A Million Women Study adatai alapján például az ösztrogén-monoterápia a relatív kockázatot 1,3-szeresre emeli, ugyanez az érték kombinált kezelés esetén már kétszeres. A progesztogén az emlőrák incidenciáját – még az ösztrogén-monoterápiához képest is – szignifikánsan fokozza (5). Egy svédországi – az Uppsala régióban végzett – felmérés ugyanezeket a relatívkockázat-értékeket hat év után ösztrogén-monoterápia mellett 1,8-nek, ösztrogén-progesztogén kezelés esetén 4,4-nek találta (2). Az Egyesült Államok-beli Breast Cancer Detection Demonstration Project adatai (az 1980–1995 közötti emlőrákos esetek) alapján négyéves kezelés után az ösztrogénkezelés utáni relatív kockázat 1,2, kombinált kezelés mellett 1,4. Feltétlenül meg kell említenünk azt az érdekes tényt, hogy minden korábbi eredménnyel szemben a Million Women Study a tibolon alkalmazása mellett is fokozott emlőrákkockázatot észlelt. Feltehetően a fokozott emlőrákkockázatnak kitett nőknél a tibolonnal kapcsolatos korábbi kedvező eredmények miatt az orvosok általában ezt a szteroidot választották. Ebben a fokozott kockázatú csoportban pedig értelemszerűen magasabb volt az emlőrák előfordulásának aránya, mint a normálpopulációban. E nagy betegcsoportot átfogó, igen nagy súlyú epidemiológiai vizsgálatok tehát egybehangzóan azt találták, hogy az emlőrák kockázatának növekedése szignifikánsan nagyobb, ha a kezelést progesztogéntartalmú készítményekkel végzik. Feltétlenül meg kell említeni, hogy a Women’s Health Initiative (WHI) ösztrogén-progesztogén csoportjának részben az emlőrákkockázat fokozódása miatti, rendkívül nagy visszhangot kiváltó leállítása után a vizsgálat másik ága – ahol az asszonyok csak ösztrogénkezelésben részesülnek – zavartalanul folyik tovább, 5,2 év követés után nem észleltek fokozott emlőrákkockázatot ebben a csoportban. Ezek az adatok és a korábban említett mammográfiás észlelések adatai alapján felmerülhet még az is, hogy az emlőrákkockázat fokozódásáért gyakorlatilag a hormonterápia progesztogénkomponense tehető felelőssé. A jelen dolgozat szempontjából is sajnálatos azonban, hogy nincsenek arra vonatkozó epidemiológiai adataink, hogy a különböző progeszteronszármazékok ez irányú hatásai között van-e különbség, léteznek-e biztonságosan adható progesztogének. Egy franciaországi vizsgálat adott eddig biztató eredményeket; ennek során 3200 nőnél az ösztrogénkezelést mikronizált progeszteronnal kombinálták, s kilenc évig követték őket. A követési idő alatt nem észlelték az emlőrák kockázatának növekedését (23).

 

In vitro vizsgálatok

Az emlőrák kockázatával kapcsolatban rendelkezésünkre állnak az in vitro vizsgálatok – meglehetősen ellentmondásos – eredményei. Az emlőrákkockázat emelkedésének hátterében feltételezik, hogy azt részben az IGF-I-szekréció fokozódása váltja ki. Az IGF-I (insulin-like growth factor, inzulinszerű faktor) mitogén és antiapoptotikus hatású peptid, részt vesz az emlőmirigysejtek proliferációjának szabályozásában. A menopauzális ösztrogénterápiáról ismert, hogy – elsősorban az orális alkalmazás – 20–40%-kal csökkentheti a keringő IGF-I-szintet (24), a terápia progesztogénkomponense viszont rontja ezt a hatást. Míg azonban egyes tanulmányokban arra a következtetésre jutnak, hogy a mikronizált progeszteron az IGF-I-szekréciót kevésbé fokozza, mint az androgénebb jellegű progesztogének (25), más vizsgálók adatai szerint a ciproteron, a noretiszteron, a medroxiprogeszteron és a levonorgesztrel a természetes progeszteronnál kevésbé fokozzák az IGF-I és a növekedési hormon termelődését (26). Az IGF-I-szekréció szempontjából mindenesetre a didrogeszteron alkalmazása tűnik a legkedvezőbbnek (27).

Az elmúlt években divatossá vált teória, hogy az emlőrák kialakulásában kulcsfontosságú a szulfatáz enzimek működése. A posztmenopauzában ugyanis az ösztrogénkészlet jelentős része ösztron, ebből a 17-b-OH-szteroid-dehidrogenáz képez biológiailag aktív ösztradiolt. Az ösztron a szulfotranszferáz enzim aktivitása révén ösztron-szulfáttá alakul, így biológiai értelemben inaktívvá válik. Ebből a szteroidból a szulfatáz képezhet ismét ösztront. Bizonyos progesztogének – például: nomegesztrol, medrogeszton, promegeszton, didrogeszteron, tibo-lon – nagyon hatékonyan gátolják mind a szulfatáz, mind a 17-b-OH-szteroid-dehidrogenáz aktivitását; így lényegében két enzimatikus lépés befolyásolásával is csökkentik az emlőben az ösztrogénhatást (28).

Természetesen a progesztogéneknek az emlőrákos sejtvonalak proliferációjára kifejtett hatásait is vizsgálták. Míg a medroxiprogeszteron, a noretiszteron és a dienogeszt – önmagukban vagy ösztradiollal kombinálva – fokozzák az emlőráksejtek proliferációját, a progeszteron, a didrogeszteron és a tibolon az emlőráksejteken apoptózist okoznak (29).

Nagyon lényeges azonban annak leszögezése, hogy az eddigi ismereteink alapján a hormonterápia mellett növekszik ugyan az emlőrák előfordulása, de nem nő a mortalitása (30).

Összefoglalásként megállapítható, hogy úgy tűnik, a menopauzális hormonterápia emlőrákkockázatot fokozó hatásáért elsősorban a progesztogénkomponens tehető felelőssé. Nagy jelentősége lehet, ha sikerül kimutatni, hogy bizonyos progeszteronszármazékok ebben a vonatkozásban kevésbé káros vagy akár előnyös hatást fejthetnek ki. A menopauzális hormonterápia alkalmazása mellett a morbiditás emelkedése ellenére az emlőrák mortalitása nem változik kedvezőtlen irányban.

 

A progesztogének hatásai a csontállományra

A korábbi, számos, nem randomizált vizsgálat pozitív eredményei után a Women’s Health Initiative – a kedvezőtlen szív-érrendszeri adatok mellett – prospektív, randomizált, placebokontrollált körülmények között is igazolta, hogy a menopauzális hormonterápia a csonttörések előfordulását szignifikánsan csökkenti mind a csigolyákon, mind a csípőtájon. A relatív töréskockázat – a placebocsoporttal összehasonlítva – 0,76-nak adódott (19, 31). A WHI során azonban csak a kombinált, konjugált ösztrogén–medroxiprogeszteron-kezelést vizsgálták. További – ezek után is érdekes – kérdést jelent, hogy az ösztrogénterápia progesztogénnel való kiegészítése jár-e egyéb előnnyel az osteoporosis prevenciójában, és van-e különbség az egyes progesztinek ez irányú hatása között. A csontanyagcserére gyakorolt hatással kapcsolatban a vizsgálatok egyrészt a csont ásványianyag-tartalmát mérték, másrészt a csontképződés és a -reszorpció markereinek alakulását elemezték.

 

BMD

A kérdést vizsgáló első nagyobb tanulmány, a PEPI adatai alapján a konjugált ösztrogénnel végzett kezelés kiegészítése medroxiprogeszteron-acetáttal szignifikánsan kedvezőbb hatást váltott ki a csigolyák csontdenzitásának alakulására, mint az önmagában adott ösztrogénkezelés (32). Egy – 57 korábbi tanulmány eredményeinek matematikai elemzését elvégző – metaanalízis nem igazolt szignifikáns különbséget az opponálatlan ösztrogénterápia és a kombinált hormonterápia csontdenzitásra gyakorolt hatása között; mindkét terápiás eljárás szignifikánsan javította a csontsűrűséget (33). A prospektív, randomizált, kettős vak Women’s Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen trial (HOPE) során napi 2,5 mg medroxiprogeszteron hozzáadása az ösztrogénkezeléshez szignifikánsan tovább javította az ösztrogén csontdenzitásra gyakorolt kedvező hatását (34). A töréskockázat csökkentésével kapcsolatban már citált WHI tanulmány során ösztrogén-progesztin kombinált kezelés mellett a csontdenzitás szignifikánsan javult a placebót szedő csoporthoz képest (31). Kis dózisú hormonterápia alkalmazása esetén (napi 0,3 mg konjugált ösztrogén) nem észleltek különbséget a különböző csoportok között, ha a kezelést 2,5 mg medroxiprogeszteronnal, 5 mg didrogeszteronnal vagy 2,5 mg nomegesztrollal egészítették ki; mindhárom kezelési séma szignifikánsan javította a csontdenzitást a csak kalciumpótlásban részesülő betegcsoporttal szemben (35). Szintén kis dózisú hormonterápia mellett (napi 1 mg ösztradiol), ha azt didrogeszteronnal egészítették ki, a csontdenzitással kapcsolatban nem észlelték, hogy a didrogeszteron kedvezőtlenül befolyásolta volna az ösztrogén hatását; a kezelés szignifikánsan javuló csontsűrűséget eredményezett (36). Felmerült olyan elképzelés, hogy a noretiszteronnak kifejezettebb a hatása a csontra, mint a medroxiprogeszteron-acetátnak. A Continuous Hormones As Replacement Therapy (CHART) vizsgálat során a noretiszteron-acetát az etinil-ösztradiol monoterápiával szemben javította a csigolyák denzitását, de ez a hatás nem bizonyult szignifikánsnak (11). Érdekes új adat, hogy a monoterápiában adott transdermalis progeszteronkezelés megakadályozta a placebocsoportban észlelt denzitáscsökkenést (37).

 

Csontanyagcsere

A kombinált menopauzális hormonterápia során a medroxiprogeszteron alkalmazása a legelterjedtebb megoldás. Érdekes azonban, hogy – bár ilyen értelmű epidemiológiai adatok egyelőre nem állnak rendelkezésünkre – felvetődött, hogy a medroxiprogeszteron – glükokortikoid-aktivitásánál fogva – ronthatja az ösztrogénnek a csontra kifejtett hatását. E hatás hátterét az adja, hogy a medroxiprogeszteron a glükokortikoid-receptorokon hatva gátolja az osteoblastok differenciálódását (38). E feltételezéssel szemben a korábban már említett HOPE tanulmányban az N-telopeptid- és az oszteokalcinszintek alakulása nem különbözött a csak ösztrogént kapó, illetve a kombinált kezelésben részesülő csoport között (34), sőt, a PEPI vizsgálat felvetette, hogy a kezelés kiegészítése medroxiprogeszteronnal fokozhatja az ösztrogén antireszorptív hatását (9). A didrogeszteronnal kapcsolatban felmerült, hogy ronthatja az ösztrogén-monoterápia kedvező csonthatásait, mivel a szérumoszteokalcin/vizelet-deoxipiridinolin és a C-terminális prokollagénpeptid/deoxipiridinolin arány didrogeszteron alkalmazása mellett szignifikánsan alacsonyabb volt; ez a csontformáció és -reszorpció arányának utóbbi javára történő elmozdulását igazolja (39). Vizsgálták a noretiszteron-acetát csontanyagcserére kifejtett hatásait is. Az ösztrogén-monoterápia kiegészítése noretiszteronnal szignifikánsan csökkentette a csontspecifikus alkalikus foszfatáz szintjét, míg a prokollagénpeptidek és az oszteokalcin nem szignifikáns növekedést mutattak. A reszorpcióval kapcsolatban a kollagén N-telopeptid keresztkötései szignifikánsan csökkentek. E hatások eredőjeként úgy tűnik, hogy a hormonterápia során a noretiszteron nem eredményez szignifikáns változást a csontállomány alakulásában (40). Vizsgálták az egyik, viszonylag új norprogeszteronszármazék, a trimegeszton csonthatásait is; ez a vegyület önmagában adva nem befolyásolta a csontállomány minőségét. Ha az ösztrogénkezelést egészítették ki trimegesztonnal, akkor az nem gátolta az ösztrogén csonttömegre kifejtett kedvező hatását (13). Kis dózisú hormonterápia alkalmazása esetén (napi 0,3 mg konjugált ösztrogén), ha a kezelést 2,5 mg medroxiprogeszteronnal, 5 mg didrogeszteronnal vagy 2,5 mg nomegesztrollal egészítették ki, a csak kalciumpótlásban részesülő betegcsoporttal szemben mindhárom kezelési séma szignifikánsan csökkentette a szérum oszteokalcinszintjét, és a hidroxiprolin/kreatinin ürítést a vizeletben (35).

Összefoglalásként megállapítható, hogy az ösztrogénkezelés szignifikánsan csökkenti a posztmenopauzában lévő nők törési kockázatát, javítja a csontdenzitást. A kezelés kiegészítése progesztinnel ezt a kedvező hatást nem rontja, egyes eredmények még enyhe szinergista hatást is igazolnak. Önmagában azonban a csontállomány javítása nem indikálja az ösztrogénkezelés kiegészítését gesztagénnel (6).

 

Cardiovascularis hatások

Az ösztradiolkezelés cardioprotectiv hatását sokáig evidenciaként ismerték, és ezt a feltételezést számos nagy epidemiológiai vizsgálat eredménye támasztotta alá (példaként elég talán a Nurses’ Health Studyt említeni). Az elmúlt évek randomizált, kontrollált tanulmányai azonban a fentieknek ellentmondó eredményeket adtak, bár hozzá kell tennünk, hogy az utóbbi vizsgálatok mind csak konjugált ösztrogéneket és medroxiprogeszteront vizsgáltak (19). Ha az ösztrogén szív-érrendszeri védőhatását akár csak feltételesen is elfogadjuk, a progeszteronszármazékokkal kapcsolatban felmerült, hogy ronthatják ezt a védőhatást.

Az ösztradiol – mint korábban említettük – javítja a sejtszintű inzulinszenzitivitást, így gátolja a hyperglykaemia és hyperinsulinaemia, s ezek révén az arteriosclerosis kialakulását és progresszióját. Ha a kezelést kiegészítették progeszteronszármazékkal, romlott az inzulinszenzitivitás. Jelentős eltérések figyelhetők meg azonban az egyes progesztinek ilyetén hatásai között. Míg az androgén hatású gesztagének valóban rontják a szénhidrát-anyagcserét, a mikronizált progeszteron és a didrogeszteron biztonsággal alkalmazható még diabetes mellitus fennállása esetén is (41). Az ösztrogén-monoterápia kiegészítése progesztinnel csökkenti az előbbi által indukált HDL- (ezen belül a kifejezetten cardioprotectiv HDL-2-) szint emelkedését is. A különböző gesztagénszármazékok hatásaival kapcsolatban a helyzet nagyon hasonló a szénhidrát-anyagcseréhez, egyértelműen a kevésbé androgén jellegű progesztinek választása tűnik jó terápiás lehetőségnek (41).

Ismertek arra utaló adatok is, hogy a progeszteronszármazékok gátolhatják az ösztradiol arteriosclerosis elleni védőhatásait (42). A metabolikus hatásokon túl felmerült, hogy ha a terápiát progesztinnel egészítik ki, az ösztradiol in vitro kísérletek során – illetve a Doppler-áramlásvizsgálattal – észlelt kedvező közvetlen érfali hatásai is romlanak; az irodalmi adatok ezzel kapcsolatban meglehetősen ellentmondásosak. A fogamzásgátló tabletták komponenseként adott progeszteronszármazékokról leírták, hogy endothelsérülés esetén helyi vasospasmust okozhatnak. Arterioscleroticus coronariákon medroxiprogeszteron adása gátolta az ösztradiolkezelés értágító hatását. Egy, a szexuálszteroidok direkt érfali hatásait vizsgáló tanulmány adatai alapján a progeszteron gátolja az ösztrogén endothelfüggő vazorelaxáns hatását. Klinikai vizsgálatok alapján felmerült az a lehetőség is, hogy a progesztinek ronthatják az ösztrogén kedvező effektusát az artériák falának elaszticitására. Ezzel szemben ismerünk olyan adatokat is, amelyek a progeszteronszármazékok direkt vazorelaxáns hatását igazolják, mind endotheldependens, mind az endotheltől független módon. Az arterioscleroticus folyamat progressziójának gátlásában a progesztinek az ösztradiol hatását potencírozhatják, részben az artériák falában a simaizomsejt-proliferáció gátlása útján. Mind klinikai, mind kísérletes adatok utalnak arra, hogy a progeszteronszármazékok nem befolyásolják károsan az ösztradiol kedvező hemodinamikai hatásait. A vérnyomással kapcsolatban is ismertek olyan eredmények, amelyek a progeszteron kedvező befolyását igazolják. A progeszteronszármazékok a coronariák reaktivitását is kedvező irányba módosíthatják. Korábbi vizsgálataink során magunk is igazoltuk a progeszteron dózisfüggő vazorelaxáns hatását in vitro.

A szexuálszteroidok az érfal adrenerg regulációjára is hatnak. Elsősorban állatkísérletes eredmények utalnak arra, hogy az ösztradiol csökkenti a noradrenalinra adott presszorválaszt, azonban ugyanezt a hatást leírták perimenopauzában lévő nők esetén is. Ezzel szemben ismerünk olyan adatokat is, amelyek szerint az ösztradiol fokozza a noradrenalinra adott vasoconstrictiót, mind perifériás, mind splanchnicus érszakaszokon. Progeszteron adásakor a szimpatikus tónus csökkenését igazolták. A progeszteronszármazékok érhatásairól jóval kevesebb adat ismert az irodalomban, mint az ösztrogénkezelés esetében. Ez igaz mind a metabolikus hatásokkal, mind a direkt érfali hatásokkal kapcsolatban. A progeszteronszármazékok közül a világon legelterjedtebben használt medroxiprogeszteron-acetát (MPA) esetleges kedvezőtlen cardiovascularis hatását klinikai vizsgálatok alapján vetették fel.

 

A progesztogének lipidhatásai

Klinikai vizsgálatok eredményei alapján úgy tűnik, hogy progesztogén-monoterápia alkalmazása esetén nem jön létre szignifikáns változás sem az LDL-, sem a HDL-, sem a triglicerid- vagy lipoproteinszintekben. A ciproteron-acetát nem rontja az ösztrogén előnyös hatását sem a HDL-lel, sem az LDL-lel kapcsolatban. Ösztrogén-noretiszteron kombináció használata során a HDL-szint csökken, bár az atherogen LDL és a trigliceridek plazmaszintje is csökkenő tendenciát mutat. A noretiszteron lipoproteinekre gyakorolt hatásairól rendkívül ellentmondóak az adatok. A medroxiprogeszteront tartalmazó kombinációk alkalmazásakor általában nem alakult ki szignifikáns változás az LDL- vagy a HDL-szintekben, a trigliceridszintek csökkentek; a medroxiprogeszteron a lipoproteinekre is kedvező hatást gyakorolt, például a remnant lipoproteinek szintjét is csökkenti. A különböző progesztogének eltérő lipidhatásaira vonatkozóan elsősorban orális antikoncipiensek alkalmazása során nyert tapasztalatok ismertek. A ma alkalmazott antikoncipiensek döntő többsége progesztogénként levonorgesztrelt, norgesztimátot, dezogesztrelt vagy gesztodént tartalmaz. Levonorgesztreltartalmú készítmények szedése után az LDL-szint nem mutatott változást, a HDL-szint viszont csökkent. A levonorgesztrel a lipoproteinekre is kedvezőtlen hatást gyakorolt. Norgesztimát használata során a HDL-szint szignifikánsan nőtt, az LDL-re vonatkozó adatokból nem vonható le egyértelmű konzekvencia. A trigliceridszintek alakulása szempontjából a norgesztimát tűnik a legkedvezőbbnek. Norgesztimát szedése során a cardioprotectiv és az atherogen lipoproteinek szintje egyaránt emelkedik. Az LDL-szint alakulása szempontjából a dezogesztrelt és a gesztodént tartalmazó készítmények egymáshoz hasonló hatást váltanak ki, az LDL-szint nem változik vagy enyhén csökken e két progesztogén valamelyikét tartalmazó fogamzásgátló szedése során. A HDL-szintek is hasonlóan alakulnak (emelkednek) gesztodén- vagy dezogesztreltartalmú antikoncipiensek alkalmazása esetén; különbség mutatkozik azonban a cardioprotectiv HDL2-szubfrakció szintjében: ez dezogesztreltartalmú készítmények szedésekor jobban emelkedik, mint gesztodén esetén. A trigliceridszint dezogesztrel szedése mellett kevésbé emelkedik, mint gesztodéntartalmú fogamzásgátlók alkalmazásakor, bár, mint említettük, a trigliceridszintre a legkedvezőbb befolyást a norgesztimát gyakorolja. A lipoproteinszintek dezogesztreltartalmú antikoncipiensek szedése után alakultak a legkedvezőbben: az ApoA-szint szignifikánsan növekedett, az ApoB-szint változatlan maradt.

A hemosztázissal kapcsolatban az ösztrogén-progesztin kombinációknak ismert a kockázatfokozó hatása, azonban az általunk elvégzett metaanalízis során az egyes progesztinek között nem tudtunk szignifikáns különbségeket kimutatni (43).

 

TERÁPIÁS VONATKOZÁSOK

Többször említettük korábban, hogy az endometrium védelme miatt kötelező a menopauzális ösztrogénterápia kiegészítése progesztinnel. A progesztint megfelelő ideig, megfelelő dózisban kell alkalmazni. Ha korábban bármely ok miatt eltávolították a beteg méhét, akkor az ösztrogén-monoterápia a választandó kezelési mód. Ez az álláspont módosulhat a kis dózisú hormonterápia várható elterjedésével. Az elmúlt években kikristályosodott álláspont szerint a korábban standard dózisként adott terápiás sémák lényegében megfeleződtek, vagyis az ajánlott ösztradioladag orálisan napi 1 mg, transdermalisan 25 µg. Ebben az adagolásban adva az ösztradiol a szubjektív panaszok döntő többségét megoldja, illetve kellő csontvédelmet biztosít; ugyanakkor feltételezhető, hogy a mellékhatások és szövődmények kialakulásának esélye szignifikánsan kisebb. Jelenleg még nem állnak rendelkezésünkre hosszú távú követéses vizsgálatok a kis dózisú hormonterápiával kapcsolatban, azonban lehetségesnek tűnik, hogy ilyen adagolás mellett az ösztrogén-monoterápia nem vált ki endometriumhyperplasiát, így nem is kell mellé progesztogént adni (6). Korábban láttuk, hogy a különböző progesztinek klinikai hatás-mellékhatás profilja jelentősen eltérő lehet; ezért itt is hangsúlyoznunk kell a menopauzális hormonterápia esetén is egyre inkább kiemelt elvet, a kezelés egyénre szabását, azaz az adott személy tünetei, illetve panaszai alapján választott progesztin alkalmazását a kezelésben. Jelentős változás állt be az elmúlt években a hormonterápia cardiovascularis protektivitásának megítélésében. Jelenlegi ismereteink szerint cardiovascularis prevenció céljából nem szabad hormonterápiát kezdeni. Az is ismertté vált mindazonáltal, hogy a gesztagének az ösztrogén esetleges kedvező érhatásait nem rontják.

Az individualizált hormonterápia hangsúlyozása mellett is látszanak olyan tendenciák, amelyek az elmúlt években megismert eredmények birtokában valószínűleg nagyobb teret fognak nyerni a hormonterápián belül. Egyrészt biztosnak vehető, hogy a jelenlegi „kis dózisú” kezelés válik a jövőben a standard kezelési adagolássá, ezáltal várhatóan csökkenni fog a mellékhatások száma. Éppen a progeszteronszármazékok szisztémás mellékhatásait elkerülendő, optimális megoldásnak tűnik az ösztrogénkezelés mellé adott lokális, intrauterin progesztagénadagolás, amely az endometriumhyperplasiát kivédi, ugyanakkor nincs szisztémás hatása. Az eddigi klinikai és in vitro vizsgálatok alapján úgy tűnik, hogy a tibolon alkalmazása kifejezetten hatékony, a menopauzális hormonterápia biztonságos megoldását jelentheti. Az ösztrogénterápiát kiegészítő progesztogénszármazékok közül a kevésbé androgén hatású mikronizált progeszteron és a didrogeszteron – kedvező mellékhatásprofiljuk következtében – vélhetően a jelenleginél nagyobb szerephez fog jutni.

 

ÖSSZEFOGLALÁS

A menopauzális hormonterápia hatásainak vizsgálata során korábban kevesebb teret kapott a kezelés progesztinkomponense. Mára azonban – elsősorban az emlőrák incidenciáját vizsgáló tanulmányok alapján – világossá vált, hogy különböző progesztagének eltérő hatásprofiljainak értékelése rendkívül izgalmas, annak klinikai következményei lehetnek, és ezen túl szerteágazó, messzire mutató kutatási lehetőségeket nyújt. Magyar nyelven tudomásunk szerint eddig még nem jelent meg a különböző gesztagénszármazékok hatásait részletesen tárgyaló közlemény. Jelen tanulmány reményeink szerint gondolatébresztő lehet, és az aktuális irodalom összefoglalása révén a kérdés iránt behatóbban érdeklődők számára esetleg terápiás és kutatási támpontokat nyújthat.

 

Irodalom

  1. Lobo RA. The role of progestins in hormone replacement therapy. Am J Obstet Gynecol 1992;166:1997-2004.
  2. Bergkvist L, Adami HO, Persson I, Hoover R, Schairer C. The risk of breast cancer after estrogen and estrogen-progestin replacement. N Engl J Med 1989;321:293-7.
  3. The Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52.705 women with breast cancer and 108.411 women without breast cancer. Lancet 1997;350:1047-59.
  4. Schairer C, Lubin J, Troisi R, Sturgeon S, Brinton L, Hoover R. Menopausal estrogen and estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk. JAMA 2000;283:485-91.
  5. The Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362:419-27.
  6. The NAMS Board of Trustees. Role of progestogen in hormone therapy for postmenopausal women: position paper of the North American Menopause Society. Menopause 2003;2:113-32.
  7. Graham JD, Clarke CL. Physiological action of progesterone in target tissues. Endocr Rev 1997;18:502-19.
  8. Lethaby A, Farquhar C, Sarkis A, Roberts H, Jepson R, Barlow D. Hormone replacement therapy in postmenopausal women: endometrial hyperplasia and irregular bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD000402.
  9. The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/ Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA 1996;275:370-5.
  10. Pike MC, Rossa RK. Progestins and menopause: epidemiological studies of risks of endometrial and breast cancer. Steroids 2000;65:659-64.
  11. Speroff L, Rowan J, Symons J, Genant H, Wilborn W, for the CHART Study Group. The comparative effect on bone density, endometrium, and lipids of continuous hormones as replacement therapy (CHART Study): a randomised, controlled trial. JAMA 1996;276:1397-403.
  12. Paoletti AM, Pilloni M, Orru M, et al. Efficacy and safety of oral and transdermal hormonal replacement treatment containing levonorgestrel. Maturitas 2002;42:137-47.
  13. Lepescheux L, Secchi J, Gaillard-Kelly M, Miller P. Effects of 17 beta-estradiol and trimegestone alone, and in combination, on the bone and uterus of ovariectomised rats. Gynecol Endocrinol 2001;15:312-20.
  14. Corson SL, Richart RM, Caubel P, Lim P. Effect of a unique constant-estrogen, pulsed-progestin hormone replacement therapy containing 17beta-estradiol and norgestimate on endometrial histology. Int J Fertil Womens Med 1999;44:279-85.
  15. Foster RH, Balfour JA. Estradiol and dydrogesterone. A review of their combined use as hormone replacement therapy in postmenopausal women. Drugs Aging 1997;11:309-32.
  16. Volker W, Coelingh Bennink HJ, Helmond FA. Effects of tibolone on the endometrium. Climacteric 2001;4:203-8.
  17. Sillero-Arenas M, Delgado-Rodriguez M, Rodigues-Canteras R, Bueno-Cavanillas A, Galvez-Vargas R. Menopausal hormone replacement therapy and breast cancer: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1992;79:286-94.
  18. Colditz GA, Egan KM, Stampfer MJ. Hormone replacement therapy and risk of breast cancer: results from epidemiologic studies. Am J Obstet Gynecol 1993;168:1473-80.
  19. The Writing Group for the Women’s Health Initiative. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the women’s health initiative: randomised controlled trial. JAMA 2002;288:321-33.
  20. Pike MC, Spicer DV, Dahmoush L, Press MF. Estrogens, progestogens, normal breast cell proliferation, and breast cancer risk. Epidemiol Rev 1993;15:17-35.
  21. Longacre TA, Bartow SA. A correlative morphologic study of human breast and endometrium in the menstrual cycle. Am J Surg Pathol 1986;10:382-93.
  22. Greendale GA, Reboussin BA, Slone S, Wasilauskas C, Pike MC, Ursin G. Postmenopausal hormone therapy and change in mammographic density. J Natl Cancer Inst 2003;95:30-7.
  23. de Lignieres B, de Vathaire F, Fournier S, et al. Combined hormone replacement therapy and risk of breast cancer in a French cohort study of 3175 women. Climacteric 2002;5:332-40.
  24. Goodman-Gruen D, Barrett-Connor E. Effect of replacement estrogen on insulin-like growth factor-I in postmenopausal women: the Rancho Bernardo Study. J Clin Endocrinol Metabol 1996;81:4268-71.
  25. McCarty MF. Androgenic progestins amplify the breast cancer risk associated with hormone replacement therapy by boosting IGF-I activity. Med Hypotheses 2001;56:213-6.
  26. Milewicz T, Kolodziejczyk J, Krzysiek J, et al. Cyproterone, norethindrone, medroxyprogesterone and levonorgestrel are less potent local human growth hormone and insulin-like growth factor I secretion stimulators than progesterone in human breast cancer explants expressing the estrogen receptor. Gynecol Endocrinol 2002;16:319-29.
  27. Campagnoli C, Abba C, Ambroggio S, Peris C. Differential effects of progestins on the circulating IGF-I system. Maturitas 2003;46:S39-44.
  28. Pasqualini JR, Ebert C, Chetrite GS. Biological effects of progestins in breast cancer. Gynecol Endocrinol 2001;15:44-52.
  29. Franke HR, Vermes I. Differential effects of progestogens on breast cancer cell lines. Maturitas 2003;46:S55-8.
  30. Nelson HD, Humphrey LL, Nygren P, Teutsch SM, Allan JD. Postmenopausal hormone replacement therapy. JAMA 2002;288:872-81.
  31. Cauley JA, Robbins J, Chen Z, et al. Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density. The Women’s Health Initiative Randomised Trial. JAMA 2003;290:1729-38.
  32. The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of hormone therapy on bone mineral density: results from the postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. JAMA 1996;276:1389-96.
  33. Wells G, Tugwell P, Shea B, et al. Meta-analysis of the efficacy of hormone replacement therapy in treating and preventing osteoporosis in postmenopausal women. Endocrine Reviews 2002;23:529-39.
  34. Lindsay R, Gallagher C, Kleerekoper M, Pickar JH. Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA 2002;287:2668-76.
  35. Gambacciani M, Ciaponi M, Cappagli B, et al. Postmenopausal femur bone loss: effects of a low dose hormone replacement therapy. Maturitas 2003;45:175-83.
  36. Stevenson JC, Teter P, Lees B. 17beta-estradiol (1 mg/day) continuously combined with dydrogesterone (5, 10 or 20 mg/day) increases bone mineral density in postmenopausal women. Maturitas 2001;38:197-203.
  37. Lydeking-Olsen E, Beck-Jensen JE, Setchell KDR, Holm-Jensen T. Soymilk or progesterone for prevention of bone loss. Eur J Nutr 2004;1-12.
  38. Ishida Y, Ishida Y, Heersche JN. Pharmacologic doses of medroxyprogesterone may cause bone loss through glucocorticoid activity: an hypothesis. Osteoporos Int 2002;13: 601-5.
  39. Tobias JH, Clarke S, Mitchell K, Robins S, Amer H, Fraser WD. Analysis of the contribution of dydrogesterone to bone turnover changes in postmenopausal women commencing hormone replacement therapy. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(3):1194-8.
  40. Onobrakpeya OA, Fall PM, Willard A, Chakravarthi P, Hansen A, Raisz LG. Effect of norethindrone acetate on hormone levels and markers of bone turnover in estrogen-treated postmenopausal women. Endocr Res 2001;27:473-80.
  41. Manassiev NA, Godsland IF, Crook D, Proudler AJ, Whitehead MI, Stevenson JC. Effect of postmenopausal oestradiol and dydrogesterone therapy on lipoproteins and insulin sensitivity, secretion and elimination in hysterectomised women. Maturitas 2002;42:233-42.
  42. Adams MR, Register TC, Golden DL, Wagner JD, Williams JK. Medroxyprogesterone acetate antagonises inhibitory effects of conjugated equine estrogens on coronary artery atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17(1):217-21.
  43. Acs N, Vajo Z, Miklos Z, et al. The effects of postmenopausal hormone replacement therapy on hemostatic variables: a meta-analysis of 46 studies. Gynecol Endocrinol 2002;16:335-46.
  44. Stanczyk FZ. Structure-function relationships, potency and pharmacokinetics of progestogens. 69-89. In: Lobo RA, ed. Treatment of the postmenopausal woman: basic and clinical aspects. New York: Raven Press; 1994.


THE ROLE AND EFFECTS OF PROGESTOGENS IN MENOPAUSAL HORMONE THERAPY

The adequate therapy of postmenopausal hormone deficiency is estrogen replacement. However, the risk of endometrium hyperplasia and carcinoma is significantly increased among users of estrogen as monotherapy. To minimize the risk of endometrial cancer, a progestogen must be added to estrogen therapy. While progestogens may inhibit the cardiovascular effects of estrogens, they do not significantly influence the effects of estrogen on bone. The increased risk of breast cancer among menopausal hormone therapy users seems to be the consequence of progestin administration. There are notable differences among progestins in their effects and side effects, thus, in the future, therapeutic protocols should be tailored individually. The differential effects of various progestogens is an exciting area to study, partly because it may have clinical consequences, partly, because it provides opportunities for far-reaching research.

menopause, hormone therapy, progestogens