Ca és Csont 2003;6(4):134-46.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK

A pajzsmirigyhormonok csonthatásai

Bajnok Éva, Lakatos Péter (levelező szerző)
Semmelweis Egyetem, I. Sz. Belgyógyászati Klinika
1083 Budapest, Korányi S. u. 2/A.
Telefon: 210-0278, fax: 210-4874, e-mail: lakpet@bel1.sote.hu


ÖSSZEFOGLALÁS

A pajzsmirigyhormonok csontszövetre gyakorolt hatása alapvető jelentőségű. A vázrendszer kialakulásán túl szükségesek a csontanyagcsere további, normális működéséhez. Hatásuk kettős, dózisdependens és függ a célszövet differenciáltságától. Gyermekkorban a pajzsmirigy alulműködése a növekedés elmaradásában, túlműködése a csontérés felgyorsulásában nyilvánulhat meg. A mai napig nem teljesen tisztázott a későbbi életévekben kialakuló csonthatás és a törésgyakoriságra mint legfontosabb szövődményre kifejtett hatás klinikai jelentősége. Felnőttkorban hypothyreosis esetén a csontdenzitás nem változik vagy inkább nagyobb a normálisnál, a törési rizikó azonban fokozott. Hyperthyreosisban a csontturnover gyorsult, ez a BMD csökkenését, a törési kockázat növekedését idézheti elő. Endogén szubklinikus hyperthyreosis során a BMD csökkenhet, gyakrabban fordulhatnak elő csonttörések, az eredmények azonban nem egyértelműek. A hypothyreosis kezelése átmeneti törésfokozódást eredményezhet, ez azonban, úgy tűnik, csak átmeneti folyamat. L-T4 szubsztitúciós kezelésnél tanácsos a TSH-értékek normális tartományban tartása, szupprimálás esetén szintjének a normális alsó határára beállítása. Hyperthyreosis kezelésekor a BMD átmenetileg nő, a törési kockázat csökken. A csontritkulás és csonttörés megelőzésének leghatásosabb módja valamennyi esetben a pajzsmirigybetegségek időben történő felismerése és hatásos kezelése. Mindig érdemes tekintetbe venni az egyéb csontritkulásra hajlamosító tényezők jelenlétét. Az esetleges csontvesztés megállítására szükség esetén adjuváns kezelést kell elkezdeni.

hyperthyreosis, csont, genetika

Érkezett: 2003. december 17. Elfogadva: 2004. március 9.


 

RÖVIDÍTÉSEK

bALP: csontspecifikus alkalikus foszfatáz.
BMD: csontásványianyag-tartalom.
CAMP: ciklikus adenozin-monofoszfát.
DNS: dezoxiribonukleinsav.
DXA: kettős energiájú röntgenfoton-abszorpciometria.
GH: növekedési hormon.
IGFBPs: IGF-kötő fehérjék.
IGF-I: inzulinszerű növekedési faktor-1.
Ihh: indian hedgehog.
IL-1: interleukin-1.
IL-1Ra: IL-1-receptor-antagonista protein.
IL-6: interleukin-6.
IL-8: interleukin-8.
PKA: proteinkináz A.
PTH: mellékpajzsmirigy-hormon.
PTHrP: mellékpajzsmirigyhormon-függő fehérje.
QUS: ultrahangos oszteodenzitometria.
RANKL: receptoraktivátor NF-kB ligand.
RAR: retinsavreceptor.
RXR: retinoid X-receptor.
T3: trijód-tironin.
T4: tetrajód-tironin.
TGF-b: transzformáló növekedési faktor b.
TGF-a: transzformáló növekedési faktor a.
TR: pajzsmirigyhormon-receptor.
TRAP: pajzsmirigyhormonreceptor-aktiváló fehérje.
TRE: pajzsmirigyhormon-kötő elem.
TRH: pajzsmirigyhormon-rezisztencia.
TSH: tireotropin.
VDR: D-vitamin-receptor.

 

A pajzsmirigyhormonok csontrendszerre gyakorolt hatása már egy évszázada ismert. Napjainkra evidens, hogy nélkülözhetetlenek a vázrendszer kialakulásához, a normális növekedéshez és a már létrejött vázrendszer további egészséges működéséhez. A hormonszintek bármely irányú eltolódása a fiziológiás tartománytól klinikailag is manifesztálódó elváltozást okozhat a vázrendszeren; azonban korántsem ismert a hormonok hatásmechanizmusának pontos útja és hatásaik egyes klinikai vonatkozású következményének gyakorlati jelentősége.

Jelen közleményben az eddig rendelkezésre álló irodalmi adatok alapján röviden összefoglaljuk a pajzsmirigyhormonok csontanyagcserében betöltött szerepét.

 

A PAJZSMIRIGYHORMONOK HATÁSMECHANIZMUSA A CSONTSZÖVETBEN

Pajzsmirigy-magreceptorok

A hormonhatások többsége magreceptorokon keresztül érvényesül; bizonyos esetekben membránreceptorokat is aktiválhatnak a csontban. A pajzsmirigyhormon-receptorok (TR) a szteroid-receptorcsalád tagjai; szerkezetükre jellemző a központi elhelyezkedésű, két cinkujjat tartalmazó DNS-kötő domén és a karboxiterminális-végen található, a receptor dimeralizációjában részt vevő és szabályozó kofaktorokat kötő terület. Hatásukat döntően a célszövet DNS-szintézisének befolyásolásán keresztül fejtik ki (1–3). A pajzsmirigyhormon-receptorok – hetero- vagy homodimert képezve elsősorban a retinoid X-, illetve a retinsavreceptorral – specifikus kötőhelyeket, úgynevezett TRE-ket ismernek fel a célgén promoter régiójában, ahhoz kapcsolódva aktiválják vagy gátolják a transzkripciós folyamatokat (4, 5). Attól függően, hogy a pajzsmirigyhormon-kötő elem (TRE) alapállapotú vagy már ligandjával összekapcsolódott pajzsmirigyhormon-receptorral alakít ki kapcsolatot, a végeredmény represszív vagy aktiváló jellegű lehet. Feltételezhető, hogy a receptor és az ahhoz kapcsolódó represszorkomplex a pajzsmirigyhormon kötődése során koaktivátor proteinek jelenlétében konformációváltozáson megy keresztül; ez fellazítja a TRE promoterének kromoszómarégióját, utat engedve ezzel a transzkripciós fázis megindulásának. Ezt a lépést további, úgynevezett másodlagos ligandfüggő faktorok befolyásolják és irányítják (3, 6–9). Ezt az elméletet részben alátámasztja az a kísérletes knock-out egérmodell, amelyben az állat TRAP220, pajzsmirigyhormon-receptorhoz kapcsolódó szekunder aktivátorfaktorának hibás génjét heterozigóta formában átörökítve, annak utódaiban a növekedés késését tapasztalták (10).

A pajzsmirigyhormon-receptoroknak eddig alapvetően két fő típusuk ismert; a pajzsmirigyhormon-receptor-a-t (TR-a) a 17-es kromoszóma THRA, b-típusát (TR-b) a 3-as kromoszóma THRB génje kódolja (11). A gének átíródásakor történő eltérő processzálás során (különböző promoterekből kiindulva, illetve alternatív splicing alkalmával) képződött izotípusok eltérő szövetspecificitással és ligandkötő képességgel rendelkeznek (3). Az eddigi in vitro vizsgálatok eredményei szerint a receptor-izotípusok közül úgy tűnik a TR-a1, TR-b1, TR-b2 funkcionális agonista receptorok, míg a TR-a2, TR-Da1, TR-Da2, TR-Db3 antagonista hatásúak (6). Jelenlétüket – különböző eloszlásban és funkcióval – az osteoblastokban, osteo-clastokban és chondrocytákon is kimutatták (12, 13). Hatásukat igazolandó, knock-out egér modelleket tesztelve nagy általánosságban elmondható, hogy míg a TR-a az egerekben alapvető jelentőségű a skeletalis fejlődés létrejöttében, addig a TR-b elsősorban a pajzsmirigyhor-monszintekre gyakorol hatást (14). Az egyes receptor-izotípusok hiányával járó fenotípusok megjelenését az 1. táblázat foglalja össze. A TR-a1-TR-a2 receptoregyüttes kiiktatása esetén az állatok súlyos hypothyreosisban és növekedési retardációban szenvedtek, s röviddel elválasztásuk után elpusztultak (17). Azokban az egerekben, amelyekben csak a TR-a1-receptor hiányzott, mérsékelt hypothyreosis mellett nem alakult ki igazolható csontelváltozás (15). Érdekes módon a teljes THRA gén eltávolítása – euthyreosis mellett – nem járt kifejezetten súlyos skeletalis érintettséggel; mérsékelten retardált növekedést, hiányzó hypertrophiás chondrocytadifferenciációt, összerendezetlen növekedési porcszerkezetet láttak (15, 18, 22). Ez a tény más, még fel nem fedezett receptor-izoformák szerepére irányítja a figyelmet. Feltételezhető, hogy a TR-a kompenzálni tudja a porc- és csontszövetben a TR-b működésének kiesését; ezt támasztja alá az az eredmény is, miszerint a THRB gén egyedüli hiánya a humán eredményekhez hasonlóan pajzsmirigyhormon-rezisztenciával jár, ennek ellenére a növekedés normális (19, 20), illetve a TR-a- és -b-receptor-hiányos állatok esetében nincs kompenzációs lehetőség, s ez a növekedés súlyos érintettségét eredményezi (18, 22). A TR-a1- és -b-receptor knock-out állatok esetében is jelentős elmaradást láttak a növekedésben (21), ez részben a GH/IGF-I érintettségével magyarázható (23). Mivel a TR-a1-receptor hiányát nem kíséri jellegzetes csontelváltozás, feltételezhető a TR-a2 alapvető szerepe a csont- és porcszöveten, azonban – tekintettel arra, hogy a TR-a1 expressziója igen jelentős a TR-a2 -/- egerekben – pontos következtetést nehéz levonni (16).

1. táblázat. A pajzsmirigyhormon-receptor knock-out egerek genotípusának és fenotípusának jellemzői

GenotípusHiányzó TR-mRNSExpresszálódó TR-mRNSPajzsmirigy-státusGH-státusSkeletalis státusIrodalom


TR-a-mutánsok
a1 –/–a1 és Da1a2, Da2, valamennyi b-mRNSenyhe hypothyreosisnormálisnormális növekedésWikstrom. 1998 (15)
a2 –/–a2, Da2 a1, Da1, valamennyi b-mRNSenyhe hypothyreosisGH normális, IGF-I-hiány+/– késői megjelenésSalto, 2001 (16)
a –/–a1, a2 Da1, Da2, valamennyi b-mRNSjelentős hypothyreosisnormálisjelentősen retardált növekedés, összerendezetlen növekedési porcszerkezet, megkésett csontérés és mineralizációFraichard, 1997 (17)
a 0/0minden a-mRNSvalamennyi b-mRNSeuthyreoidnormálismérsékelten retardált növekedés, hiányzó hypertrophiás condrocytadifferenciáció, összerendezetlen növekedési porcszerkezetGauthier, 2001 (18)
TR-b-mutánsok
b2 –/–b2 b1, b3, Db3, valamennyi a-mRNSpajzsmirigy-hormonrezisztenciakismértékű hiánynormálisAbel, 1999 (19)
b –/–minden b-mRNSvalamennyi a-mRNS kismértékű hiánynormálisForrest, 1996 (20)
TR-a és -b dupla mutánsok
a1 –/– b –/–a1, Da1 valamennyi b-mRNSa2, Da2súlyos pajzsmirigyhormon-rezisztenciaGH- és IGF-I-hiánysúlyos növekedési retardációGothe, 1999 (21)
a –/– b –/–a1, a2 valamennyi b-mRNSDa1, Da2 súlyos pajzsmirigyhormon-rezisztencianem meghatározottsúlyos növekedési retardációGauthier, 1999 (22)
a 0/0 b –/–valamennyi a és b-mRNSsúlyos pajzsmirigyhormon-rezisztenciaGH-hiánysúlyos növekedési retardációGauthier, 2001 (18)


GH: növekedési hormon, TR: pajzsmirigyhormon-receptor

A TR-b1-receptor mutációját pajzsmirigyhormon-re-zisztens egyénekben is sikerült igazolni (24), s bár a csontszöveten megjelenő kép heterogén, úgy tűnik, egyes egyéneknél a hypothyreosisban látott képhez hasonlóan növekedési elmaradás, retardált csontkor, az epiphysis érintettsége látható; másoknál az érettség gyorsabban alakul ki, s a gyors epiphysiszáródás vezet alacsony növéshez (25). Az első, 1967-ben született közlemény óta már több mint 400 egyén esetén igazolták valamilyen mutáció jelenlétét, valamennyi esetben a TR-b gént találták érintettnek (26). Ezekben az esetekben a receptor mutációjának eredményeképpen hibás protein keletkezik, ez a fehérje vagy kevésbé köti a T3-at (27), vagy a hormonhatást szabályozó faktorokra reagál abnormális módon (28, 29), és interferál az ép allél által meghatározott géntermékkel. (Tekintetbe véve, hogy a TR-b a pajzsmirigyhormonok feed-back mechanizmusát befolyásolja, érthetőbbé válik az egyes mutációk eltérő következménye a fenotípusra.) Feltételezhető, hogy az a-típus mutációja eleve letális, ezért nem mutatható ki, illetve az, hogy a hypophysisperiféria rezisztenciájától függ a fenotípus kialakulása (25, 30).

 

A hatásmechanizmusban részt vevő szabályozófaktorok

Amellett, hogy a pajzsmirigyhormonok a csontsejtekre közvetlen módon hatnak, a hatás közvetítésében több faktor szerepe valószínűsíthető.

Anabolikus hatásuk feltehetően részben az IGF-I/ IGFBP rendszerén keresztül valósulhat meg. Az inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-I) fokozza a csontépítő sejtek proliferációját, a csontmátrixfehérjék termelődését (31–33). Az IGF-I biológiai hatását – eddig nem teljesen tisztázott módon – az IGF-kötő fehérjék (IGFBP) befolyásolják (34). In vitro és in vivo vizsgálatokban igazolták, hogy a pajzsmirigyhormonok szabályozzák az IGF-I termelődését (35, 36), feltételezhetően az IGF-I-kötő fehérjék révén képesek azt módosítani (37). Kimutatták a hormonok IGF-I és IGFBP képződésére gyakorolt hatásának lokalizációs különbségét is (38, 39). Az osteoblastok IGF-I-termelése pajzsmirigyhormon-koncentrációtól függően bifázisos, hyperthyreosisban és fejlődésben lévő gyermekeknél szérumszintjük magasabb, hypothyreosisban alacsonyabb (40). Humán vizsgálatok szerint hyperthyreo-sisban szenvedő egyéneknél a szérum IGFBP-3- és IGFBP-4-szintje emelkedett, az IGFBP-5-é változatlan (36), ugyanakkor hypothyreosisban az IGFBP-3 szintjét alacsonyabbnak találták (41). Az IGFBP-3 serkentheti és gátolhatja (42), az IGFBP-4 gátolja (43), míg az IGFBP-5 potencírozza az IGF-I biológiai hatását a csontban (44). A betegség kezelését követően, az euthyreoid állapot elérésével a megváltozott IGFBP-szintek normalizálódását is igazolták (36, 45). Érdekes adat, hogy bizonyos IGFBP-k az IGF-proteinektől függetlenül is kifejthetik hatásukat a csontszöveten (34). Humán osteoblast-sejttenyészeten végzett kísérletek szerint a pajzsmirigyhormonok az IGF-I receptorának mRNS-szintézisén keresztül serkentik az IGF-I csonthatását (46). További vizsgálatokban megerősítették e rendszer feltételezett összefüggését, ugyanis amennyiben specifikusan gátolták az IGF-I csonthatását, ezzel párhuzamosan a pajzsmirigyhormonok anabolikus hatása is elmaradt (47). Ezenfelül hyperthyreosisban kimutatták az IGF-I/IGFBP-3 korrelációját a radiuson mért BMD ér-tékével (36).

Végeredményben tehát úgy tűnik, a pajzsmirigyhormonok csontanyagcserére gyakorolt hatása részben az IGF/IGFBP rendszeren keresztül, az anabolikus hatású IGF-I és az annak biológiai effektivitását módosító IGFBP-k arányának megváltoztatásával valósulhat meg.

A pajzsmirigyhormonok csontremodellingben betöltött szerepét további faktorok befolyásolják. Az IL-1 és IL-6 alapvető csontreszorpciós hatású citokinek; a klinikai eredmények szerint szerepet játszanak a posztmenopau-zában létrejövő osteoporosisban (48–52). In vitro és in vivo vizsgálatokban kimutatták, hogy a pajzsmirigyhormonok fokozzák az IL-6 képződését (53, 54), szérumszintjét magasabbnak találták a hyperthyreosisos, illetve az alacsonyabb BMD-jű egyének esetén (55). Csontreszorpciós hatást közvetítő szerepük abban az esetben sem vethető el, ha aktuális szintjük nem korrelál a csontspecifikus markerekkel (54, 55); ennek egyik okaként feltételezhető, hogy az IL-6 akár a csont, a pajzsmirigy vagy a vér mononukleális sejtjeiből is származhat (56). A pajzsmirigyhormonok fokozzák az IL-1 csontkatabolikus hatását; jelenlétükben sokszorosára nő az IL-1 IL-6-termelődést elősegítő funkciója is (57, 58). Az IL-1 hatását antagonizáló proteinnel (IL-1Ra) egyelőre nem sikerült kivédeni a pajzsmirigyhormonok által közvetített csonthatást (59). A T3 hatására a csontvelő fokozott IL-8-kiválasztással reagál, utóbbi citokin szintén szerepet játszik az osteolyticus folyamatok szabályozásában (53, 60, 61). A pajzsmirigyhormonok serkentik a csontvelő TNF-a-termelődését; ezzel kapcsolatban eddig nem sikerült egyértelmű csontre-szorpciós hatásközvetítést kimutatni (56, 62). Igazolt, hogy a TGF-b elleni antitest gátolja a T3 hormonok csontszöveti hatását, ezzel megerősítve annak szerepét (63). In vitro vizsgálatok során a pajzsmirigyhormonok osteo- blasttenyészetben D-vitamin jelenlétében fokozták az osteoclastformációt elősegítő RANKL termelődését (64), felvetve annak közvetítő szerepét. A prosztaglandinok jelentőségével kapcsolatban ellentmondó eredmények születtek (65, 66).

 

Szekunder jelátviteli mechanizmusok

Számos kísérleti eredmény igazolja, hogy a pajzsmirigyhormonok kölcsönhatásban állnak a sejtmembránhoz kötődő szekunder jelátviteli rendszerekkel. Emelik a citoszolikus kalciumszintet, feltehetően a foszfoinozitol- és prosz-taglandinrendszeren keresztül (67), ennek csontszöveti jelentősége még további tisztázást igényel. Úgy tűnik, az IL-6 fokozott kiválasztásában az adenilát-cikláz, pro-teinkináz A, valamint a proteinkináz C is szerepet játszhat (68). Igazolt, hogy T3 hormon hatására a PTH receptorának expressziója – valószínűleg a cAMP/kalcium rendszerén keresztül – dózisdependens módon nő csontsejttenyészeten, s ez funkcionális konzekvenciákkal is jár (69).

Mivel specifikus jelátviteli mechanizmus szerepét eddig nem sikerült egyértelműen igazolni, feltételezhető, hogy ezek a folyamatok elsősorban modulálják a pajzsmirigyhormonok transzportját és genomikus hatását, ezenfelül megmagyarázhatják az azonos jelátviteli úton ható faktorokkal létrejövő interakciójának létrejöttét (30). Az eddig felsorolt mechanizmusokat tovább bonyolítja, hogy kereszthatás léphet fel az azonos másodlagos hírvivő rendszereken keresztül ható hormonokkal (cAMP, PKA, RXR). Ez a skeletalis szöveteken akár szinergista, akár antago-nista hatást eredményezhet (70–72).

 

Összegzés

A pajzsmirigyhormonok csontszöveti hatása kettős, építő vagy éppen romboló jellegük függ a csontszövet érettségének stádiumától, differenciáltságától és ennek megfelelően a sejteken túlnyomó többségben reprezentált pajzsmirigyhormon-receptorok típusától. Úgy tűnik, hogy a különböző receptor-izotípusok lokális és szisztémás faktorokon keresztül együttesen teremtik meg azt a miliőt, ami lehetővé teszi ugyanannak az anyagnak ugyanarra a szövetre kifejtett akár merőben eltérő hatását.

 

A PAJZSMIRIGYHORMONOK HATÁSAI

A csontsejtekre gyakorolt hatások

A pajzsmirigyhormonok fokozzák az osteoblastok proli-ferációját, differenciációját (73), aktiválódását (74). Jól tükrözi ezt az osteoblastok terméke, lévén azok markereként ismert bALP (75), oszteokalcin (76), oszteopontin (74) termelésének serkentése. A T3 hormon számos faktor termelődését fokozza a csontsejttenyészetekben (például c-fos, c-jun, osteocalcin releated protein, pancadherin/beta-catenin F-actin stb.), hatásukra megváltozik a sejtek morfológiája (77), más sejtekhez történő kapcsolódása (78) vagy akár apoptózisának mértéke (79), ezúton is szabályozva a csontsejtek differenciálódását és hatásukat a csontszövetre. A pajzsmirigyhormonok közvetlen hatása mellett, úgy tűnik, az osteoclastokra elsősorban indirekt, az osteoblastok irányításával, lokális és szisztémás faktorokon keresztül fejtik ki hatásukat (80, 81). A T3 fontos szerepet tölt be a porcszövet érésén túl annak strukturális elrendeződésének kialakításában, így a megfelelő epiphy-sisvég létrejöttében is (82).

 

A csontfejlődésre gyakorolt hatások

A csöves csontok kialakulása pajzsmirigyhormon-függő folyamat. Az endochondralis csontosodás területén a chondrocyták proliferációs zónájában kimutatták a pajzsmirigyhormonok TR-a1, TR-a2 és TR-b receptorait, ezzel ellentétben a hypertrophiás sejteken már nem sikerült igazolni jelenlétüket (83, 84). A pajzsmirigyhormonok gátolják a hypertrophiás chondrocyták proliferációját, ugyanakkor elősegítik azok differenciálódását, oszlopszerű elrendeződését, fontos szabályozói a hossznövekedésben részt vevő chondrocyták terminális átalakulásának (85). A pajzsmirigyhormonok csontfejlődést szabályozó funkciójának egyik feltételezett hatásmechanizmusa az Ihh/ PTHrP negatív visszacsatolási körének regulációja, ezzel a rendszer aktivitásának befolyásolása (83). A PTHrP a PTHrP-receptoron keresztül gátolja a hypertrophiás porcsejtek differenciációját, ez gátolja az Ihh szabályozása alatt álló endochondralis csontformációs folyamatokat (86). A PTHrP és a PTHrP-receptor mRNS-expressziója pajzsmirigyfüggő folyamat. Hypothyreosisban a növekedési porc összerendezetlen; késik a hypertrophiás chondrocyták differenciációja, hiányzik a kollagéntermelés és nagyobb fokú a PTHrP mRNS-expressziója. Ezzel szemben hyper-thyreosisban a szöveti kép normális, de a PTHrP-mRNS nem kimutatható. Gyermekkori pajzsmirigybetegségekben sérülhet e szabályozómechanizmus összehangolt működése, ami növekedési zavarban nyilvánulhat meg (83). A csontsejtek differenciálódásának elősegítésében egy másik lehetséges beavatkozási pont az úgynevezett korai gének (c-fos, c-jun) termelődésének befolyásolása (87), valamint a csontszövet kialakulásánál lényeges apoptózis mértékének szabályozása (88).

Ismert, hogy a pajzsmirigyhormonok fokozzák az IGF-I-receptor szintézisét a porcban (89), ezzel közvetve befolyásolhatják a növekedési hormon csontfejlődésre gyakorolt hatását is (90). Felmerül az IGFBP-k hatásközvetítő és -módosító szerepe is (91, 92).

 

A HYPOTHYREOSIS HATÁSA A CSONTRENDSZERRE

Kísérleti eredmények

A pajzsmirigyhormon-receptorok működéskieséséből adódó skeletalis elváltozásokat már részletesen tárgyaltuk. Kísérleti állatokban a gesztációs időszak kezdetén – a tireoglobulin génjének módosításával – csökkentve a T3- és T4-szinteket, a fiatal állatok növekedésének elmaradását tapasztalták. A hatás jóval jelentősebbnek bizonyult, mint a TSH-receptor-inaktiváló mutációt szenvedő állatokban észlelhető, ahol a T4-szint még így is a normális 10-20%-át teheti ki (93, 94). Állatkísérletek hypothyreoticus modelljében a trabecularis csontállomány markáns növekedését, az IGF-I-szint csökkenését tapasztalták, ez T4 hormon adásával visszaállítható folyamatnak bizonyult (90).

 

A congenitalis hypothyreosis hatása gyermekkorban

Az újszülöttkori szűrővizsgálatok eredményei alapján a hypothyreosis gyakorisága 1:3000-5000-re tehető. A pajzsmirigyműködés elégtelensége 95%-ban primer (tehát magának a mirigynek a működése károsodott), 5%-ban szekunder, a hypophysis vagy a hypothalamus anatómiai, illetve funkcionális károsodása áll a háttérben. A hormonszintézis vagy annak transzportja leggyakrabban dysge-nesis, ritkábban öröklődő enzimopathiák miatt károsodik. Számos, jelentős skeletalis elváltozással – alacsony termet, késői csontérés, pontozott epiphysis – kísért a tireoid-hormon-rezisztencia szindróma (24). Kóroki tényező lehet még a jódhiány, illetve a terhesség alatt szedett bizonyos gyógyszerek is. Születéskor a betegség tünetei hiányozhatnak, ugyanakkor néhány hónapos korban már a klaszszikus klinikai tünetegyüttest figyelhetjük meg: a kritikus fokú szellemi elmaradás mellett lassú a statikai fejlődés, erősen késik a fogzás és súlyossá válik a növekedés elmaradása. Diagnózisunkat az alacsonyabb pajzsmirigyhormon- és – primer esetben – az emelkedett szérum-TSH-szint igazolja. Korán, már az élet első heteiben-hónapjaiban kimutatható a csontérés retardációja; erre elsősorban a femur distalis, a tibia proximalis epiphysisének, valamint a talus és calcaneus méretének vizsgálata használható. Minthogy a prognózis szempontjából döntő fontosságú a kezelésbevétel, és mivel a tünetek kezdetben nem specifikusak, az 5. életnapon Magyarországon is kötelező az újszülöttek szűrése.

Döntő a kezelés mielőbbi elkezdése, ez pajzsmirigyhormon-pótlást jelent, az életévek figyelembevételével változó dózisban. Az időben és megfelelően végzett szubsztitúciós terápiának köszönhetően a gyermek növekedni kezd, csontérése gyorsul. Ez jól nyomon követhető a korábban említett területek csontérésének követésével. Fontos azonban leszögezni azt a tényt is, hogy a szubsztitúció megindításával gyors növekedés, úgynevezett catch up növekedés indulhat meg, ez azonban inkomplett, mivel a csontérés gyorsabb a hosszirányú növekedésnél. A növekedés elmaradása függ a hypothyreosis fennállásától és a kezelés megkezdésének időpontjától (95, 96).

 

Szerzett hypothyreosis és hatása a növekedésre

Ha a pajzsmirigyhormon termelése a későbbi évtizedekben, de még a csontfejlődés időszakában érinti a szervezetet, a növekedés elégtelensége figyelhető meg (késik a csontfejlődés, nem fejlődik ki normálisan az epiphysis, az érintett gyermekek alacsony termetűek); ez megfelelő módon végzett pajzsmirigyhormon-pótlással megelőzhető, illetve gyógyítható (97). Kiemelendő a jódhiányos struma klinikai jelentősége, ugyanis az ismerten jódhiányos területeken a betegség megfelelő jódpótlással megelőzhető. Nem jódhiányos területeken a szerzett hypothyreosis leggyakoribb forrása a krónikus lymphocytás thyreoiditis. Oki tényezőként szó- ba jöhet még a hyperthyreosis, a pajzsmirigytumor vagy -cysta miatti műtét, s annak következtében kialakuló elégtelen hormontermelés. Meglepően gyakran találkozhatunk ezzel a problémával a korábban tumoros és a fej-nyaki régió besugárzásával gyógykezelt gyermeknél, náluk primer és szekunder hypothyreosis alakulhat ki, bármelyik önállóan vagy akár együttesen (95, 98).

 

Összegzés

Elmondható, hogy alapvető jelentőségű a gyermekkorban kialakuló hypothyreosis mielőbbi felismerése, és nem megfelelő hormonellátottság esetén szubsztitúciós hormonkezelés elkezdése a gyermek időszakos ellenőrzése mellett.

A prevenció szempontjából fontos az ismerten jódhiányos területen végzett jódpótlás.

 

A FELNŐTTKORI HYPOTHYREOSIS

A csontrendszerre gyakorolt hatás

Hypothyreosisban a trabecularis és corticalis területeken is lassul a csont turnovere; a ciklus a normálishoz képest elhúzódóbb, 200 helyett 700 napra nő, a corticalis csontozat megvastagodását eredményezve (99, 100). A lassult csontturnovert a vizelettel ürített keresztkötés mennyiségének csökkenése is jelzi, a szubsztitúciós kezelés hatására ez normalizálódik (101). A szérum-IGF-I-szint alacsonyabb (36). A BMD normális vagy a normálishoz képest mérsékelten nagyobb, a törési rizikó azonban növekszik (102, 103). A legújabb, nagy esetszámú vizsgálat szerint a törési kockázat a diagnózis felállítása, így a terápia megkezdése előtt is magasabb a kontrollegyénekhez képest, ez valószínűleg a hypothyreosis során a csont megújulási képességének csökkenésével, a betegséggel együtt járó neuromuscularis funkciók beszűkülése miatti gyakoribb esésekkel is magyarázható (104, 105).

 

A levotiroxinszubsztitúciós kezelés szerepe az osteoporosis létrejöttében

Szubsztitúciós kezelés elsősorban hyperthyreosis kezelését – továbbá thyreoditist vagy a pajzsmirigyműtétet – követően kialakuló, elégtelen hormontermeléssel járó állapotok esetén szükséges, valamint pajzsmirigydaganat vagy toxikus adenoma utáni állapotokban, az euthyreosis biztosítása miatt jön szóba. Az elmúlt évtizedekben készült tanulmányok szerint a pajzsmirigyhormonokkal végzett kezelés magában hordozhatja az osteoporosis és ezzel együtt a patológiás fracturák létrejöttének veszélyét, ennek jelentősége azonban nem egyértelmű.

A kezelés megkezdésével fokozódik a csontturnover; ez a BMD csökkenésével járhat – elsősorban a corticalis csontállomány területén (102, 103, 106–108) –, az értékek azonban általában inkább a normálisnak megfelelő tartományba esnek (109, 110). Korábbi eredmények szerint a kezdetben csökkenő BMD-értékek két éven belül visszatérnek a normális tartományba (111). A csontvesztés mértéke függ a diagnózis felállításáig eltelt intervallumtól, a szubsztitúció idejétől, a személy életkorától, a menopau-zális státustól és a kiindulási denzitásértékektől. Lényeges prognosztikai és rizikófaktornak tűnik a TSH-szint, ezért normáltartományba való beállítása és rendszeres ellenőrzése kiemelkedő jelentőségű lehet a csontritkulás megelőzésében, különösen az egyéb rizikófaktorok fennállása esetén (104, 106, 108, 112, 113). Úgy tűnik, a szubklinikus hypothyreosisban szenvedő egyének terápiája során a rövid távú hormonpótló kezelés szintén nem jár jelentős csonthatással (114).

A pajzsmirigyhormon-pótlás megkezdésével nő a csonttörésre gyakorolt hatás jelentősége is (103). Igen lényeges adat, hogy a törési rizikó növekedése csak átmeneti jelenségnek tűnik (103, 111). Amennyiben a szubsztitúciót hosszabban fennálló hypothyreosis előzi meg, a kezeléssel a csontturnover átmenetileg fokozódik, de a normálishoz képest nem csökken feltétlenül a denzitás. Ugyanakkor átmenetileg nő az átépülési egységek száma, ez a reszorpciós felület növekedésével jár együtt. A coupling eléréséig ebben az időszakban sebezhetőbbé válik a csont, ez alatt tapasztalhatjuk a nagyobb törési kockázat megjelenését. Az átépülési folyamat még éveket vehet igénybe (102, 104, 106, 115). Egyes adatok szerint az idősebb korosztályban, amennyiben az L-T4-kezelés mellett a TSH szupresszált, a normális TSH-szintű kezeltekkel szemben magasabb a combnyaktörés előfordulási gyakorisága (116). A csonttörés kialakulásának nagyobb előfordulási gyakoriságát találták alacsonyabb BMD esetén, az idősebb korosztályban, posztmenopauzában és egyéb hajlamosító tényezők meglétekor is (103), azok jelentőségét kiemelve ezzel a törésprevenciós gyakorlatban.

 

Összegzés

A hypothyreosis, illetve a betegség pajzsmirigyhormonnal végzett kezelése magában hordozhatja az osteopo-rosis, illetve a patológiás törések kialakulásának nagyobb valószínűségét. Ezek megelőzése szempontjából leglényegesebb a betegség korai felismerése és kezelése, a TSH-szint normáltartományban tartása. Az eddigi adatok alapján az egyéb, osteoporosisra hajlamosító és törési rizikófaktorok figyelembevételével a pajzsmirigyhormon-pótlás biztonságos kezelésnek tekinthető (117). A kezelés első néhány évében érdemes megfontolni egyéb prevenciós eszköz használatát (csípővédő párna, jó szemüveg stb.), további lehetséges segítségként a probléma kiküszöbölésében.

 

A HYPERTHYREOSIS HATÁSA A CSONTRENDSZERRE

Kísérleti eredmények

Állatkísérletekben hyperthyreosist indukálva a csontanyagcsere-folyamatok felgyorsulása tapasztalható, a corticalis csontozat jelentősebb érintettségével (118). Érdekes adat, hogy ösztrogénhiányos állatokban a T3 stimulálta csontvesztés ösztrogénnel kivédhető (119), illetve alacsony dózisban adott T3 kivédi az ovariectomia kapcsán ösztrogénhiányból adódó csontvesztést (118), megerősítve a két szteroidhormon egymásra gyakorolt kölcsönhatását.

 

Csontanyagcsere-változásokkal járó gyermekkori hyperthyreosis

Gyermekeknél magasabb pajzsmirigyhormonszintek esetén fokozódik a csontanyagcsere, gyorsul a növekedés és a vázrendszer fejlődése. Ritka kivételtől eltekintve ez elsősorban a Graves–Basedow-kór következménye. Az így kialakult csont denzitása azonban kisebb. A betegség hosszabb fennállása esetén a növekedés és a csontkor is akcelerált craniosynostosishoz, a növekedési porc korai záródásához, következményként alacsony növéshez vezet. [Egyes spekulációk szerint ez azzal a ténnyel magyarázható, hogy gyermekekben magasabb a szérum IGF-I-szintje, és ez kompenzálni tudja a destruktív hatást, sőt, képes azt anabolikus irányba eltolni (95, 96, 120).]

 

A felnőttkori hyperthyreosis hatása a csontrendszerre

Tartósan fennálló hyperthyreosis

Az első, pajzsmirigy-túlműködés következtében kialakuló, klinikailag jelentős csontelváltozásról 1891-ben Reck-linghausen számolt be: hyperthyreosisban elhunyt fiatal nőbeteg boncolásakor a hosszú csöves csontok „féreg rágta” megjelenését írta le (121). Hyperthyreosisban az általános anyagcsere-folyamatok akcelerációjának következményeként gyorsul a csontturnover, a felépítés-lebontás egyensúlya a reszorpció irányába tolódik el (100); ennek eredményeként csökken a csont ásványianyag-tartalma, osteopathiához, osteoporosishoz és a törési rizikó növekedéséhez vezetve (122). Normális esetben a felépítés és lebontás folyamata szinkrón módon zajlik. Ezzel szemben hyperthyreosisban ez az átlagosan 200 nap körülbelül megfeleződik. Minden egyes ciklusrövidülés – minthogy így még kevesebb idő marad a reszorpciós űrök kitöltésére és a mineralizációra – alkalmanként mintegy 9,6%-os csontvesztéssel jár (100). A fokozott reszorpció hatására a csontból kalcium szabadul fel, ennek kompenzálására szekunder hypoparathyreosis alakul ki, hypercalciu-riához és a 25-OH-D-vitamin csökkent 1-a-hidroxi-lációjához vezetve (123). Ráadásul a hyperthyreosis közvetett hatásának eredményeképpen fokozódik az aktív D-vitamin lebontása (124), ezzel csökken – a fokozott bélmotilitás által amúgy is romló – kalciumfelszívódás a bélből, további kalciumvesztést eredményezve. Mindezek hatására negatív kalciumegyensúly jön létre (102). Hypercalcaemia csak ritkán, legfeljebb az esetek 8%-ában figyelhető meg, s ennek sincs klinikailag manifesztálódó tünete (102). Jól tükrözik ezt a változást a csontanyagcsere biokémiai markerei. A csontképzést reprezentáló markerek (ALP, oszteokalcin) szintje emelkedik, a lebontást jellemző paraméterek – a kollagén lebontásából származó keresztkötések – értéke szintén magasabb, a reszorpciós termékek túlsúlyával (125). Hisztomorfo-metriás vizsgálatok szerint a reszorpciós felszín nő, a csontgerendák – kifejezetten a corticalis csontozat érintettségével – vékonyodnak (126, 127). Hyperthyreosisban a betegek körülbelül 54–57%-ánál jön létre osteopathia (127), az átlagos csontvesztés 10-20%-ra tehető (128). Azonban pajzsmirigybetegség során nem mindenkinél alakul ki osteopathia. Ismert, hogy a primer osteoporosis létrejöttében jelentős szerepet játszanak a genetikai tényezők (129); ez a szekunder osteopathiákban, így a hyperthyreosis kapcsán létrejövő csontvesztésben egyelőre csak feltételezhető. Korábbi vizsgálat szerint a csontműködés és az immunpatológiai folyamatok szabályozásában részt vevő D-vitamin hatását közvetítő D-vitamin-receptor- (VDR-) gén Bsm1 polimorfizmusának lehetséges szerepét írták le a hyperthyreosis okozta csontvesztés esetleges rizikófaktoraként (130).

A hyperthyreosis – gyógyszeres, sebészeti vagy ra-diojód-izotóp – terápiáját követően javul a csontdenzitás értéke; nem egyértelmű azonban az, hogy az euthyreoid állapot kialakulását követően mennyi idővel érik el a betegek eredeti csonttömegüket, illetve, hogy valóban van-e komplett rekonstrukció (127, 131–134). Egyes korábbi vizsgálatok a csontállomány teljes visszaépüléséről számolnak be (109, 135). Ugyanakkor a regeneráció folyamata éveket vehet igénybe (102). A legújabb, metaanalízisen alapuló vizsgálat eredménye szerint a BMD-Z-score a hyperthyreosis terápiájának kezdetétől számított 1–4 éven belül pozitívvá válik, az ötödik évtől pedig nem tér el lényegesen a kezdeti értéktől (136). Számos korábbi vizsgálatban számoltak be a csípőtáji, alkartörések, csigolya-kompressziók és a hyperthyreosis közötti összefüggésről, ami a törés prevalenciáját a betegség kezelése ellenére is hosszú távon befolyásolhatja (137–140). Egy nagy esetszámú vizsgálat szerint a hyperthyreosis terápiájának megkezdését követően a törési rizikó nem tér el az egészséges egyének értékeitől. Ezt azonban számos körülmény befolyásolja, így az, hogy milyen hosszan állt fenn a betegség a diagnózist megelőzően, függ a beteg életkorától és menopauzastátusától, valamint egyéb, az osteoporosist elősegítő tényezők jelenlététől (104, 122, 140, 141). Egyes eredmények arra utalnak, hogy a BMD-csökkenés mértéke, ezzel a törési rizikó csökkenése összefügg a kezelés módjával. Ezek szerint a műtéti, illetve a methima-zolkezelés kedvezőbb, a radiojód pedig kevésbé előnyös a törés szempontjából. Sokkal inkább úgy tűnik azonban, hogy ez legfeljebb az euthyreoticus állapot dinamikáját befolyásolja, és az eredmény inkább a kezelés megkezdése előtti pajzsmirigy- és csontstátust, az illető korát tükrözi, mintsem ténylegesen a terápia különbözőségének hatásait (104, 122, 140, 142).

 

Az endogén szubklinikus hyperthyreosis jelentősége

Az endogén szubklinikus hyperthyreosist a periférián mérhető normális szabadhormon-szint és a TSH szubnor-mális tartományban való detektálhatósága jellemzi. Ebben az állapotban is felmerül a csontritkulás kialakulásának veszélye. Az eddigi vizsgálati eredmények alapján a posztmenopauzában lévő nők csoportja veszélyeztetett, különösen a corticalis csontállomány érintett. Valószínűleg egyéb faktorok potenciálhatják a pajzsmirigyhormonok csontdestrukciós hatását. A törésgyakoriság jelentősége nem bizonyított egyértelműen. Megfontolandó lehet ennek az állapotnak a kezelése; ha a betegséget osteo-porosis kíséri, szóba jöhet a hyperthyreosis esetén alkalmazandó terápia (127, 143, 144).

A tény, hogy a korábban fennálló pajzsmirigybetegség a TSH-értékektől, életkortól és BMD-től függetlenül is magasabb törési rátát eredményezhet (116, 140, 145), felveti a minőségi tényezők jelentőségét. A csont-QUS – amely sokkal inkább reprezentálja a csont szerkezetére vonatkozó információkat, mint a DXA – talán előrelépést jelenthet a kérdésben. Egy ezzel kapcsolatos vizsgálat megerősíti ezt az elgondolást (146). További, nagy esetszámú vizsgálatok elvégzése igazolhatja egyértelműen az ultrahangos csontvizsgálat – mint könnyen elérhető, nem invazív és kockázatmentes diagnosztikai lehetőség – gyakorlati jelentőségét.

 

A szuppressziós dózisú levotiroxinkezelés hatása

Differenciált pajzsmirigyrákban a műtétet követően a betegek olyan nagy adagú pajzsmirigyhormon-kezelésben részesülnek, amely szupprimálja a TSH-elválasztást. A különböző vizsgálatok metaanalízise 1%-os plusz csontvesztést igazolt, egy vizsgálatban pedig fokozott csonttörékenységről számoltak be.

 

Összegzés

A pajzsmirigyhormonok okozta csontvesztés kivédésére általánosan ajánlható:

Minden hyperthyreosisban szenvedő beteg esetében tanácsos a diagnózis felállítását követően – az alapbetegség lehetőleg azonnali kezelésével – a csontvesztés és törési rizikó csökkentése.

Ajánlott a kiegészítő kalciumkezelés biztosítása.

Szubklinikus hyperthyreosisban egyéb, csontritkulásra hajlamosító rizikótényező fennállása esetén a csont-denzitás kontrollálása válhat szükségessé.

Levotiroxin szubsztitúciós kezelés esetén a minimálisan hatékony dózist ajánlott adni.

Levotiroxin szuppressziós kezeléskor a csontvesztés szorosan monitorozandó, és szükség esetén antireszorptív terápia javasolt.

Endogén szubklinikus hyperthyreosisban – különösen egyéb rizikófaktorok jelenléte esetén – mérlegelendő az antiosteoporoticus és/vagy thyreostaticus kezelés.

 

ADJUVÁNS KEZELÉS A CSONTRITKULÁS KIVÉDÉSÉRE

Egyelőre limitált számban, állat- és humán vizsgálatokban is igazolták néhány korábbról már ismert csontvédő anyag terápiás jelentőségét a pajzsmirigybetegségekkel járó csontelváltozások kezelésében.

Az ösztrogén hatásos a pajzsmirigyhormon-pótló kezelés csonthatásainak kivédésében (112). Ez valószínűleg a hormonok magreceptorainak kölcsönhatása révén lehetséges, és terápiás jelentősége lehet a korai posztmenopauzás, szubklinikus hyperthyreosisban szenvedő nők esetén, természetesen a női hormonpótlás szabályainak figyelembevételével.

Ugyancsak preventív hatásúnak bizonyult a kalcium adása (147). A kalcitonin használhatósága limitált, hatása nem bizonyult effektívebbnek a kalciuménál (147). A biszfoszfonátok kivédték a terápia potenciálta csontmarker-növekedést (148, 149). Alaposan meg kell fontolni azonban az antiporoticus, különösen az antireszorpciós szerek hatásosságát a hypothyreosis szubsztitúciós terápiájában. Ezzel megakadályozhatjuk a csont átépülési folyamatainak rendeződését, éppen annak megújulási képességét gátolva. Nem szabad azonban megfeledkezni a mineralizációs folyamatokban alapvető jelentőségű kalcium és D-vitamin pótlásáról (122).

 

Irodalom

  1. Evans RM. The steroid and thyroid hormone receptor superfamily. Science 1988;240:889-95.
  2. Evans RM, Hollenberg SM. Zinc fingers: gilt by association. Cell 1988;52: 1-3.
  3. Lazar MA. Thyroid hormone receptors: multiple forms, multiple possibilities. Endocr Rev 1993;14:184-93.
  4. Yu VC, Delsert C, Andersen B, Holloway JM, Devary OV, Naar AM, et al. RXR beta: a coregulator that enhances binding of retinoic acid, thyroid hormone, and vitamin D receptors to their cognate response elements. Cell 1991;67:1251-66.
  5. Casanova J, Copp RP, Janocko L, Samuels HH. 5’-Flanking DNA of the rat growth hormone gene mediates regulated expression by thyroid hormone. J Biol Chem 1985;260:11744-8.
  6. Harvey CB, Williams GR. Mechanism of thyroid hormone action. Thyroid 2002;12:441-6.
  7. Graupner G, Wills KN, Tzukerman M, Zhang XK, Pfahl M. Dual regulatory role for thyroid-hormone receptors allows control of retinoic-acid receptor activity. Nature 1989;340:653-6.
  8. Fondell JD, Ge H, Roeder RG. Ligand induction of a transcriptionally active thyroid hormone receptor coactivator complex. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:8329-33.
  9. Koenig RJ. Thyroid hormone receptor coactivators and corepressors. Thyroid 1998;8:703-13.
  10. Ito M, Yuan CX, Okano HJ, Darnell RB, Roeder RG. Involvement of the TRAP220 component of the TRAP/SMCC coactivator complex in embryonic development and thyroid hormone action. Mol Cell 2000;5:683-93.
  11. Thompson CC, Weinberger C, Lebo R, Evans RM. Identification of a novel thyroid hormone receptor expressed in the mammalian central nervous system. Science 1987;237:1610-4.
  12. Abu EO, Horner A, Teti A, Chatterjee VK, Compston JE. The localization of thyroid hormone receptor mRNAs in human bone. Thyroid 2000;10:287-93.
  13. Siddiqi A, Parsons MP, Lewis JL, Monson JP, Williams GR, Burrin JM. TR expression and function in human bone marrow stromal and osteoblast-like cells. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:906-14.
  14. Flamant F, Samarut J. Thyroid hormone receptors: lessons from knockout and knock-in mutant mice. Trends Endocrinol Metab 2003;14:85-90.
  15. Wikstrom L, Johansson C, Salto C, Barlow C, Campos Barros A, Baas F, et al. Abnormal heart rate and body temperature in mice lacking thyroid hormone receptor alpha 1. EMBO J 1998;17:455-61.
  16. Salto C, Kindblom JM, Johansson C, Wang Z, Gullberg H, Nordstrom K, et al. Ablation of TRalpha2 and a concomitant overexpression of alpha1 yields a mixed hypo- and hyperthyroid phenotype in mice. Mol Endocrinol 2001;15:2115-28.
  17. Fraichard A, Chassande O, Plateroti M, Roux JP, Trouillas J, Dehay C, et al. The T3R alpha gene encoding a thyroid hormone receptor is essential for post-natal development and thyroid hormone production. Embo J 1997;16:4412-20.
  18. Gauthier K, Plateroti M, Harvey CB, Williams GR, Weiss RE, Refetoff S, et al. Genetic analysis reveals different functions for the products of the TR locus. Mol Cell Biol 2001;21:4748-60.
  19. Abel ED, Boers ME, Pazos-Moura C, Moura E, Kaulbach H, Zakaria M, et al. Divergent roles for thyroid hormone receptor beta isoforms in the endocrine axis and auditory system. J Clin Invest 1999;104:291-300.
  20. Forrest D, Hanebuth E, Smeyne RJ, Everds N, Stewart CL, Wehner JM, et al. Recessive resistance to thyroid hormone in mice lacking thyroid hormone receptor beta: evidence for tissue-specific modulation of receptor function. EMBO J 1996;15:3006-15.
  21. Gothe S, Wang Z, Ng L, Kindblom JM, Barros AC, Ohlsson C, et al. Mice devoid of all known thyroid hormone receptors are viable but exhibit disorders of the pituitary-thyroid axis, growth, and bone maturation. Genes Dev 1999;13:1329-41.
  22. Gauthier K, Chassande O, Plateroti M, Roux JP, Legrand C, Pain B, et al. Different functions for the thyroid hormone receptors TR-alpha and TR-beta in the control of thyroid hormone production and post-natal development. EMBO J 1999;18:623-31.
  23. Kindblom JM, Gothe S, Forrest D, Tornell J, Tornell J, Vennstrom B, et al. GH substitution reverses the growth phenotype but not the defective ossification in thyroid hormone receptor alpha 1-/-beta-/- mice. J Endocrinol 2001;171:15-22.
  24. Refetoff S, Weiss RE, Usala SJ. The syndromes of resistance to thyroid hormone. Endocr Rev 1993;14:348-99.
  25. Behr M, Ramsden DB, Loos U. Deoxyribonucleic acid binding and transcriptional silencing by a truncated c-erbA beta 1 thyroid hormone receptor identified in a severely retarded patient with resistance to thyroid hormone. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1081-7.
  26. Ishay A, Dumitrescu A, Luboshitzky R, Rakover Y, Refetoff S. A new case of resistance to thyroid hormone caused by a de novo P453T mutation in the thyroid hormone receptor gene in an israeli child. Thyroid 2003;13:409-12.
  27. Hayashi Y, Weiss RE, Sarne DH, Yen PM, Sunthornthepvarakul T, Marcocci C, et al. Do clinical manifestations of resistance to thyroid hormone correlate with the functional alteration of the corresponding mutant thyroid hormone-beta receptors? J Clin Endocrinol Metab 1995;80: 3246-56.
  28. Yoh SM, Chatterjee VKK, Privalsky ML. Thyroid hormone resistance syndrome manifest as an aberrant interaction between mutant T3 receptor and transcriptional corepressor. Mol Endocrinol 1997;11:470-80.
  29. Liu Y, Takeshita A, Misiti S, Chin WW, Yen PM. 1998 Lack of coactivator interaction can be a mechanism for dominant negative activity by mutant thyroid hormone receptors. Endocrinology 1998;139:4197-204.
  30. Stern PH. Thyroid hormone and bone. Principiles of Bone Biology. Second Edition. 2002. p. 707-21.
  31. Schmid C. IGFs: Function and clinical importance. 2: The regulation of osteoblast function by hormones and cytokines with special references to insulin-like growth factors and their binding proteins. J Int Med 1993;234:535-42.
  32. Wergedal JE, Mohan S, Lundy M, Baylink DJ. Skeletal growth factor and other growth factors known to be present in bone matrix stimulate proliferation and protein synthesis in human bone cells. J Bone Miner Res 1990;5:179-86.
  33. Eriksen EF, Kassem M, Langdahl B. Growth hormone, insulin-like growth factors and bone remodelling. Eur J Clin Invest 1996;26:525-34.
  34. Mohan S, Baylink JD. IGF-binding proteins are multifunctional and act via IGF-dependent and -independent mechanisms. J Endocrinol 2002;175: 19-31.
  35. Lakatos P, Caplice MD, Khanna V, Stern PH. Thyroid hormones increase insulin-like growth factor-I content in the medium of rat bone tissue. J Bone Miner Res 1993;8:1475-81.
  36. Lakatos P, Foldes J, Nagy Z, Takacs I, Speer G, Horvath C, et al. Serum insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor binding proteins, and bone mineral content in hyperthyroidism. Thyroid 2000;10:417-23.
  37. Torre G, Barreca A, Borgonovo G, Minuto M, Ansaldo GL, Varaldo E, et al. Goiter recurrence in patients submitted to thyroid-stimulating hormone suppression: possible role of insulin-like growth factors and insulin-like growth factor-binding proteins. Surgery 2000;127:99-103.
  38. Milne M, Kang MI, Quail JM, Baran DT. Thyroid hormone excess increases insulin-like growth factor I transcripts in bone marrow cell cultures: divergent effects on vertebral and femoral cell cultures. Endocrinology 1998;139:2527-34.
  39. Milne M, Quail JM, Rosen CJ, Baran DT. Insulin-like growth factor binding proteins in femoral and vertebral bone marrow stromal cells: expression and regulation by thyroid hormone and dexamethasone. J Cell Biochem 2001;81:229-40.
  40. Miell J, Taylor AM, Zini M, Maheshwari HG, Ross RJ, Valcavi R. Effects of hypothyroidism and hyperthyroidism on insulin-like growth factors (IGFs) and growth hormone- and IGF-binding proteins. J Clin Endocrinol Metab 1993;76:950-5.
  41. Inukai T, Takanashi K, Takebayashi K, Fujiwara Y, Tayama K, Takemura Y. Thyroid hormone modulates insulin-like growth factor-I (IGF-I) and IGF-binding protein-3, without mediation by growth hormone, in patients with autoimmune thyroid diseases. Horm Metab Res 1999;31:576-9.
  42. Mohan S. Insulin-like growth factor binding proteins in bone cell regulation. Growth Regul 1993;3:67-70.
  43. LaTour D, Mohan S, Linkhart TA, Baylink DJ, Strong DD. Inhibitory insulin-like growth factor-binding protein: cloning, complete sequence, and physiological regulation. Mol Endocrinol 1990;4:1806-14.
  44. Bautista CM, Baylink DJ, Mohan S. Isolation of a novel insulin-like growth factor (IGF) binding protein from human bone: a potential candidate for fixing IGF-II in human bone. Biochem Biophys Res Commun 1991;176: 756-63.
  45. Valcavi R, Dieguez C, Preece M, Taylor A, Portioli I, Scanlon MF. Effect of thyroxine replacement therapy on plasma insulin-like growth factor 1 levels and growth hormone responses to growth hormone releasing factor in hypothyroid patients. Clin Endocrinol (Oxf) 1987;27:85-90.
  46. Pepene CE, Kasperk CH, Pfeilschifter J, Borcsok I, Gozariu L, Ziegler R, et al. Effects of triiodothyronine on the insulin-like growth factor system in primary human osteoblastic cells in vitro. Bone 2001;29:540-6.
  47. Huang BK, Golden LA, Tarjan G, Madison LD, Stern PH. Insulin-like growth factor I production is essential for anabolic effects of thyroid hormone in osteoblasts. J Bone Miner Res 2000;15:188-97.
  48. Sabatini M, Boyce B, Aufdemorte T, Bonewald L, Mundy GR. Infusions of recombinant human interleukins-1 alpha and 1 beta cause hypercalcemia in normal mice. Proc Natl Acad Sci USA 1998;85:5235-9.
  49. Ralston SH. Analysis of gene expression in human bone biopsies by polymerase chain reaction: evidence for enhanced cytokine expression in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 1994;9:883-90.
  50. Rogers A, Eastell R. Effects of estrogen therapy of postmenopausal women on cytokines measured in peripheral blood. J Bone Miner Res 1998;13:1577-86.
  51. Ishimi Y, Miyaura C, Jin CH, Akatsu T, Abe E, Nakamura Y, et al. IL-6 is produced by osteoblasts and induces bone resorption. J Immunol 1990;145:3297-303.
  52. Papadopoulos NG, Georganas K, Skoutellas V, Konstantellos E, Lyritis GP. Correlation of interleukin-6 serum levels with bone density in postmenopausal women. Clin Rheumatol 1997;16:162-5.
  53. Siddiqi A, Burrin JM, Wood DF, Monson JP. Tri-iodothyronine regulates the production of interleukin-6 and interleukin-8 in human bone marrow stromal and osteoblast-like cells. J Endocrinol 1998;157:453-61.
  54. Siddiqi A, Monson JP, Wood DF, Besser GM, Burrin JM. Serum cytokines in thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:435-9.
  55. Akalin A, Colak O, Alatas O, Efe B. Bone remodelling markers and serum cytokines in patients with hyperthyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 2002;57:125-9.
  56. Lakatos P, Foldes J, Horvath C, Kiss L, Tatrai A, Takacs I, et al. Serum interleukin-6 and bone metabolism in patients with thyroid function disorders. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:78-81.
  57. Tarjan G, Stern P. Triiodothyronine potentiates the stimulatory effects of interleukin-1b on bone and medium interleukin-6 content in fetal rat limb bone cultures. J Bone Miner Res 1995;10:1321-6.
  58. Kim CH, Kim HK, Shong YK, Lee KU, Kim GS. Thyroid hormone stimulates basal and interleukin (IL)-1-induced IL-6 production in human bone marrow stromal cells: a possible mediator of thyroid hormone-induced bone loss. J Endocrinol 1999;160:97-102.
  59. Kawaguchi H, Pilbeam CC, Woodiel FN, Raisz LG. Comparison of the effects of 3,5,3’-triiodothyroacetic acid and triiodothyronine on bone resorption in cultured fetal rat long bones and neonatal mouse calvariae. J Bone Miner Res 1994;9:247-53.
  60. Collin-Osdoby P, Kirch D, Anderson F, Joost O, Dean A, Osdoby P. The chemokine IL-8 as an autocrine inhibitor of osteoclast bone resorptive activity via IL-8 receptors expressed by avian osteoclasts and human osteoclast-like cells. J Bone Miner Res [Suppl] 1996;11:S357 (Abstract).
  61. Fuller K, Owens JM, Chambers TJ. Macrophage inflammatory protein 1-a and IL-8 stimulate the motility but suppress the resorption of isolated rat osteoclasts. J Immunol 1995;154:6065- 72.
  62. Wang HC, Dragoo J, Zhou Q, Klein JR. An intrinsic thyrotropin-mediated pathway of TNF-alpha production by bone marrow cells. Blood 2003;101:119-23.
  63. Klaushofer K, Varga F, Glantschnig H, Fratzl-Zelman N, Czerwenka E, Leis HJ, et al. The regulatory role of thyroid hormones in bone cell growth and differentiation. J Nutr 1995;125:1996S-2003S.
  64. Miura M, Tanaka K, Komatsu Y, Suda M, Yasoda A, Sakuma Y, et al. A novel interaction between thyroid hormones and 1,25(OH)(2)D(3) in osteoclast formation. Biochem Biophys Res Commun 2002;291:987-94.
  65. Klaushofer K, Hoffmann O, Gleispach H, Leis HJ, Czerwenka E, Koller K, et al. Bone-resorbing activity of thyroid hormones is related to prostaglandin production in cultured neonatal mouse calvaria. J Bone Miner Res 1989;4:305-12.
  66. Conaway HH, Ransjo M, Lerner UH. Prostaglandin-independent stimulation of bone resorption in mouse calvariae and in isolated rat osteoclasts by thyroid hormones (T4, and T3). Proc Soc Exp Biol Med 1998;217:153-61.
  67. Lakatos P, Stern PH. Evidence for direct non-genomic effects of triiodothyronine on bone rudiments in rats: stimulation of the inositol phosphate second messenger system. Acta Endocrinol (Copenh) 1991;125:603-8.
  68. Tokuda H, Kozawa O, Harada A, Isobe KI, Uematsu T. Triiodothyronine modulates interleukin-6 synthesis in osteoblasts: inhibitions in protein kinase A and C pathways. Endocrinolog 1998;139:1300-5.
  69. Gu WX, Stern PH, Madison LD, Du GG. Mutual up-regulation of thyroid hormone and parathyroid hormone receptors in rat osteoblastic osteosarcoma 17/2.8 cells. Endocrinology 2001;142:157-64.
  70. Raval-Pandya M, Freedman LP, Li H, Christakos S. Thyroid hormone receptor does not heterodimerize with the vitamin D receptor but represses vitamin D receptor-mediated transactivation. Mol Endocrinol 1998;12:1367-79.
  71. Pepene CE, Seck T, Pfeilschifter J, Gozariu L, Ziegler R, Kasperk CH. The effects of triiodothyronine on human osteoblast-like cells metabolism and interactions with growth hormone. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2003;111:66-72.
  72. Zhu Y, Yen PM, Chin WW, Pfaff DW. Estrogen and thyroid hormone interaction on regulation of gene expression. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:12587-92.
  73. Kassem M, Mosekilde L, Eriksen EF. Effects of triiodothyronine on DNA synthesis and differentiation markers of normal human osteoblast-like cells in vitro. Biochem Mol Biol Int 1993;30:779-88.
  74. Ohishi K, Ishida H, Nagata T, Yamauchi N, Tsurumi C, Nishikawa S, et al. Thyroid hormone suppresses the differentiation of osteoprogenitor cells to osteoblasts, but enhances functional activities of mature osteoblasts in cultured rat calvaria cells. J Cell Physiol 1994;161:544-52.
  75. Sato K, Han DC, Fujii Y, Tsushima T, Shizume K. Thyroid hormone stimulates alkaline phosphatase activity in cultured rat osteoblastic cells (ROS 17/2.8) through 3,5,3’-triiodo-L-thyronine nuclear receptors. Endocrinology 1987;120:1873-81.
  76. Gouveia CH, Schultz JJ, Bianco AC, Brent GA. Thyroid hormone stimulation of osteocalcin gene expression in ROS 17/2.8 cells is mediated by transcriptional and post-transcriptional mechanisms. J Endocrinol 2001;170:667-75.
  77. Luegmayr E, Varga F, Frank T, Roschger P, Klaushofer K. Effects of triiodothyronine on morphology, growth behavior, and the actin cytoskeleton in mouse osteoblastic cells (MC3T3-E1). Bone 1996;18:591-9.
  78. Luegmayr E, Glantschnig H, Varga F, Klaushofer K. The organization of adherens junctions in mouse osteoblast-like cells (MC3T3-E1) and their modulation by triiodothyronine and 1,25-dihydroxyvitamin D3. Histochem Cell Biol 2000;113:467-78.
  79. Fratzl-Zelman N, Horandner H, Luegmayr E, Varga F, Ellinger A, Erlee MP, et al. Effects of triiodothyronine on the morphology of cells and matrix, the localization of alkaline phosphatase, and the frequency of apoptosis in long-term cultures of MC3T3-E1 cells. Bone 1997;20:225-36.
  80. Allain TJ, Chambers TJ, Flanagan AM, McGregor AM. Tri-iodothyronine stimulates rat osteoclastic bone resorption by an indirect effect. J Endocrinol 1992;133:327-31.
  81. Britto JM, Fenton AJ, Holloway WR, Nicholson GC. Osteoblasts mediate thyroid hormone stimulation of osteoclastic bone resorption. Endocrinology 1994;134:169-76.
  82. Chung UI, Lanske B, Lee K, Li E, Kronenberg H. The parathyroid hormone/parathyroid hormone-related peptide receptor coordinates endochondral bone development by directly controlling chondrocyte differentiation. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:13030-5.
  83. Stevens DA, Hasserjian RP, Robson H, Siebler T, Shalet SM, Williams GR. Thyroid hormones regulate hypertrophic chondrocyte differentiation and expression of parathyroid hormone-related peptide and its receptor during endochondral bone formation. J Bone Miner Res 2000;15:2431-42.
  84. Robson H, Siebler T, Stevens DA, Shalet SM, Williams GR. Thyroid hormone acts directly on growth plate chondrocytes to promote hypertrophic differentiation and inhibit clonal expansion and cell proliferation. Endocrinology 2000;141:3887-97.
  85. Ishikawa Y, Genge BR, Wuthier RE, Wu LN. Thyroid hormone inhibits growth and stimulates terminal differentiation of epiphyseal growth plate chondrocytes. J Bone Miner Res 1998;13:1398-411.
  86. Vortkamp A, Lee K, Lanske B, Segre GV, Kronenberg HM, Tabin CJ. Regulation of rate of cartilage differentiation by Indian hedgehog and PTH-related protein. Science 1996;273:613-22.
  87. Varga F, Rumpler M, Luegmayr E, Fratzl-Zelman N, Glantschnig H, Klaushofer K. Triiodothyronine, a regulator of osteoblastic differentiation: depression of histone H4, attenuation of c-fos/c-jun, and induction of osteocalcin expression. Calcif Tissue Int 1997;61:404-11.
  88. Varga F, Luegmayr E, Fratzl-Zelman N, Glantschnig H, Ellinger A, Prinz D, et al. Tri-iodothyronine inhibits multilayer formation of the osteoblastic cell line, MC3T3-E1, by promoting apoptosis. J Endocrinol 1999;160: 57-65.
  89. Ohlsson C, Nilsson A, Isaksson O, Bentham J, Lindahl A. Effects of tri-iodothyronine and insulin-like growth factor-I (IGF-I) on alkaline phosphatase activity, thymidine incorporation and IGF-I receptor mRNA in cultured rat epiphyseal chondrocytes. J Endocrinol 1992;135:115-23.
  90. Lewinson D, Bialik GM, Hochberg Z. Differential effects of hypothyroidism on the cartilage and the osteogenic process in the mandibular condyle: recovery by growth hormone and thyroxine. Endocrinolog 1994;135:1504-10.
  91. Schmid C, Schlapfer I, Futo E, Waldvogel M, Schwander J, Zapf J, et al. Triiodothyronine (T3) stimulates insulin-like growth factor (IGF)-1 and IGF binding protein (IGFBP)-2 production by rat osteoblasts in vitro. Acta Endocrinol (Copenh) 1992;126:467-73.
  92. Eckstein F, Pavicic T, Nedbal S, Schmidt C, Wehr U, Rambeck W, et al. Insulin-like growth factor-binding protein-2 (IGFBP-2) overexpression negatively regulates bone size and mass, but not density, in the absence and presence of growth hormone/IGF-I excess in transgenic mice. Anat Embryol (Berl) 2002;206:139-48.
  93. Wallace H, Pate A, Bishop JO. Effects of perinatal thyroid hormone deprivation on the growth and behaviour of newborn mice. J Endocrino 1995;145:251-62.
  94. Adams PM, Stein SA, Palnitkar M, Anthony A, Gerrity L, Shanklin DR. Evaluation and characterization of the hypothyroid hyt/hyt mouse. I: Somatic and behavioral studies. Neuroendocrinology 1989;49:138-43.
  95. Maródi L. Gyermekgyógyászat. Budapest: Medicina; 1988. p. 495-99.
  96. Rivkees SA, Bode HH, Crawford JD. Long-term growth in juvenile acquired hypothyroidism: the failure to achieve normal adult stature. N Engl J Med 1988;318:599-602.
  97. Heyerdahl S, Kase BF, Stake G. Skeletal maturation during thyroxine treatment in children with congenital hypothyroidism. Acta Paediatr 1994;83:618-22.
  98. Rose SR, Lustig RH, Pitukcheewanont P, Broome DC, Burghen GA, Li H, et al. Diagnosis of hidden central hypothyroidism in survivors of childhood cancer. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:4472-9.
  99. Mosekilde L, Melsen F. Morphometric and dynamic studies of bone changes in hypothyroidism. Acta Pathol Microbiol Scand [A] 1978;86:56-62.
  100. Eriksen EF. Normal and pathological remodeling of human trabecular bone: three dimensional reconstruction of the remodeling sequence in normals and in metabolic bone disease. Endocr Rev 1986;7:379-408.
  101. Nakamura H, Mori T, Genma R, Suzuki Y, Natsume H, Andoh S, et al. Urinary excretion of pyridinoline and deoxypyridinoline measured by immunoassay in hypothyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 1996;44:447-51.
  102. Mosekilde L, Eriksen EF, Charles P. Effects of thyroid hormones on bone and mineral metabolism. Endocrinol Metab Clin North Am 1990;19: 35-63.
  103. Vestergaard P, Weeke J, Hoeck HC, Nielsen HK, Rungby J, Rejnmark L, et al. Fractures in patients with primary idiopathic hypothyroidism. Thyroi 2000;10:335-40.
  104. Vestergaard P, Mosekilde L. Fractures in patients with hyperthyroidism and hypothyroidism: a nationwide follow-up study in 16,249 patients. Thyroid 2002;12:411-9.
  105. Cakir M, Samanci N, Balci N, Balci MK. Musculoskeletal manifestations in patients with thyroid disease. Clin Endocrinol (Oxf) 2003;59:162-7.
  106. Coindre JM, David JP, Riviere L, Goussot JF, Roger P, de Mascarel A, et al. Bone loss in hypothyroidism with hormone replacement. A histomorphometric study. Arch Intern Med 1986;146:48-53.
  107. Ribot C, Tremollieres F, Pouilles JM, Louvet JP. Bone mineral density and thyroid hormone therapy. Clin Endocrinol (Oxf) 1990;33:143-53.
  108. Uzzan B, Campos J, Cucherat M, Nony P, Boissel JP, Perret GY. Effects on bone mass of long term treatment with thyroid hormones: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:4278-89.
  109. Langdahl BL, Loft AG, Eriksen EF, Mosekilde L, Charles P. Bone mass, bone turnover and body composition in former hypothyroid patients receiving replacement therapy. Eur J Endocrinol 1996;134:702-9.
  110. Toh SH, Brown PH. Bone mineral content in hypothyroid male patients with hormone replacement: a 3-year study. J Bone Miner Res 1990;5:463-7.
  111. Tremollieres F, Pouilles JM, Louvet JP, Ribot C. [Transitory bone loss during substitution treatment for hypothyroidism. Results of a two year prospective study]. Rev Rhum Mal Osteoartic 1991;58:869-75.
  112. Schneider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ. Thyroid hormone use and bone mineral density in elderly women. Effects of estrogen. JAMA 1994;271:1245-9.
  113. Ongphiphadhanakul B, Puavilai G, Rajatanavin R. Effect of TSH-suppressive doses of levothyroxine on bone mineral density in Thai women. J Med Assoc Thai 1996;79:563-7.
  114. Ross DS. Bone density is not reduced during the short-term administration of levothyroxine to postmenopausal women with subclinical hypothyroidism: a randomized, prospective study. Am J Med 1993;95:385-8.
  115. Langdahl BL, Loft AG, Eriksen EF, Mosekilde L, Charles P. Bone mass, bone turnover and body composition in former hypothyroid patients receiving replacement therapy. Eur J Endocrinol 1996;134:702-9.
  116. Bauer DC, Ettinger B, Nevitt MC, Stone KL, Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Risk for fracture in women with low serum levels of thyroid-stimulating hormone. Ann Intern Med 2001;134:561-8.
  117. Van Den Eeden SK, Barzilay JI, Ettinger B, Minkoff J. Thyroid hormone use and the risk of hip fracture in women > or = 65 years: a case-control study. J Womens Health (Larchmt) 2003;12:27-31.
  118. Gouveia CH, Jorgetti V, Bianco AC. Effects of thyroid hormone administration and estrogen deficiency on bone mass of female rats. J Bone Miner Res 1997;12:2098-107.
  119. DiPippo VA, Lindsay R, Powers CA. Estradiol and tamoxifen interactions with thyroid hormone in the ovariectomized-thyroidectomized rat. Endocrinology 1995;136:1020-33.
  120. Segni M, Leonardi E, Mazzoncini B, Pucarelli I, Pasquino AM. Special features of Graves’ disease in early childhood. Thyroid 1999;9: 871-7.
  121. Von Recklinghausen F. Die Fibrose oder deformierende Ostitis, die Osteomalazie und die osteoplastische Karcinose in ihren gegenseitigen Bezeihungen. Festschrift Rudolf Virchov. ed G Reimer Berlin: 1891. p. 1-89.
  122. Ross DS. Worm-eaten bones. Thyroid 2000;10:331-3.
  123. Jastrup B, Mosekilde L, Melsen F, Lund B, Lund B, Sorensen OH. Serum levels of vitamin D metabolites and bone remodelling in hyperthyroidism. Metabolism 1982;31:126-32.
  124. Karsenty G, Bouchard P, Ulmann A, Schaison G. Elevated metabolic clearance rate of 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 in hyperthyroidism. Acta Endocrinol (Copenh) 1985;110:70-4.
  125. Garnero P, Vassy V, Bertholin A, Riou JP, Delmas PD. Markers of bone turnover in hyperthyroidism and the effect of treatment. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1994;78:955-9.
  126. Mosekilde L, Melsen F. A tetracycline-based histomorphometric evaluation of bone resorption and bone turnover in hyperthyroidism and hyperparathyroidism. Acta Med Scand 1978;204:97-102.
  127. Foldes J, Tarjan G, Szathmari M, Varga F, Krasznai I, Horvath C. Bone mineral density in patients with endogenous subclinical hyperthyroidism: is this thyroid status a risk factor for osteoporosis? Clin Endocrinol (Oxf) 1993;39:521-7.
  128. Linde J, Friis T. Osteoporosis in hyperthyroidism estimated by photon absorptiometry. Acta Endocrinol (Copenh) 1979;91:437-48.
  129. Ralston SH. Genetic control of susceptibility to osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2460-6.
  130. Obermayer-Pietsch BM, Fruhauf GE, Chararas K, Mikhail-Reinisch S, Renner W, Berghold A, et al. Association of the vitamin D receptor genotype BB with low bone density in hyperthyroidism. J Bone Miner Res 2000;15:1950-5.
  131. Tsai KS, Lai SM, Huang KM, Chieng PU, Su CT, Chen FW. Decreased bone mineral density in patients with prolonged thyrotoxicosis before and after treatment. J Formos Med Assoc 1991;90:250-5.
  132. Diamond T, Vine J, Smart R, Butler P. Thyrotoxic bone disease in women: a potentially reversible disorder. Ann Intern Med 1994;120:8-11.
  133. Toh SH, Claunch BC, Brown PH. Effect of hyperthyroidism and its treatment on bone mineral content. Arch Intern Med 1985;145:883-6.
  134. Grant DJ, McMurdo ME, Mole PA, Peterson CR. Is previous hyperthyroidism still a risk factor for osteoporosis in post-menopausal women? Clin Endocrinol (Oxf) 1995;43:339-45.
  135. Langdahl BL, Loft AG, Eriksen EF, Mosekilde L, Charles P. Bone mass, bone turnover, calcium homeostasis, and body composition in surgically and radioiodine-treated former hyperthyroid patients. Thyroid 1996;6: 169-75.
  136. Vestergaard P, Mosekilde L. Hyperthyroidism, bone mineral, and fracture risk – a meta-analysis. Thyroid 2003;13:585-93.
  137. Cooper C, Shah S, Hand DJ, Adams J, Compston J, Davie M, et al. Screening for vertebral osteoporosis using individual risk factors. The Multicentre Vertebral Fracture Study Group. Osteoporos Int 1991;2:48-53.
  138. Cummings SR, Nevitt MC, Browner WS, Stone K, Fox KM, Ensrud KE, et al. Risk factors for hip fracture in white women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. N Engl J Med 1995;332:767-73.
  139. Wejda B, Hintze G, Katschinski B, Olbricht T, Benker G. Hip fractures and the thyroid: a case-control study. J Intern Med 1995;237:241-7.
  140. Vestergaard P, Rejnmark L, Weeke J, Mosekilde L. Fracture risk in patients treated for hyperthyroidism. Thyroid 2000;10:341-8.
  141. Vestergaard P, Mosekilde L. Fractures in patients with hyperthyroidism and hypothyroidism: a nationwide follow-up study in 16,249 patients. Thyroid 2002;12:411-9.
  142. Fraser SA, Anderson JB, Smith DA, Wilson GM. Osteoporosis and fractures following thyrotoxicosis. Lancet 1971;1:981-3.
  143. Mudde AH, Houben AJ, Nieuwenhuijzen, Kruseman AC. Bone metabolism during anti-thyroid drug treatment of endogenous subclinical hyperthyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 1994;41:421-4.
  144. Faber J, Galloe AM. Changes in bone mass during prolonged subclinical hyperthyroidism due to L-thyroxine treatment: a meta-analysis. Eur J Endocrinol 1994;130:350-6.
  145. Solomon BL, Wartofsky L, Burman KD. Prevalence of fractures in postmenopausal women with thyroid disease. Thyroid 1993;3:17-23.
  146. Acotto CG, Schott AM, Hans D, Niepomniszcze H, Mautalen CA, Meunier PJ. Hyperthyroidism influences ultrasound bone measurement on the Os calcis. Osteoporos Int 1998;8:455-9.
  147. Kung AW, Yeung SS. Prevention of bone loss induced by thyroxine suppressive therapy in postmenopausal women: the effect of calcium and calcitonin. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:1232-6.
  148. Rosen HN, Moses AC, Gundberg C, Kung VT, Seyedin SM, Chen T, et al. Therapy with parenteral pamidronate prevents thyroid hormone-induced bone turnover in humans. J Clin Endocrinol Metab 1993;77: 664-9.
  149. Rosen HN, Moses AC, Garber J, Ross DS, Lee SL, Ferguson L, et al. Randomized trial of pamidronate in patients with thyroid cancer: bone density is not reduced by suppressive doses of thyroxine, but is increased by cyclic intravenous pamidronate. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2324-30.


THE EFFECTS OF THYROID HORMONES ON BONE

The effects of thyroid hormones on bone tissue are of fundamental importance. They are required for skeletal development and later for normal bone metabolism. Their action is dose-dependent and also depends on the degree of differentiation of the target tissue. In childhood, thyroid hypofunction manifests itself in growth retardation, whereas hyperfunction will accelerate bone maturation. The exact mechanism of action of thyroid hormones on bone in later years is poorly understood, and their clinical relevance on the risk of bone fracture, the most important complication, is also unclear. In adults with hypothyroidism, bone mineral density (BMD) remains unchanged or even becomes increased, but the risk of fractures is elevated. In hyperthyroidism the bone turnover is increased, which may lead to a decrease in BMD and a higher risk of fracture. However, the results are inconsistent for endogenous subclinical hyperthyroidism, where BMD may also decrease and fractures may occur more frequently. Treatment of hypothyroidism may temporarily result in increased fragility but this phenomenon seems to be only transient. During L-T4 replacement therapy the TSH level should be kept in the normal range, while with suppression, it should be set to the lower end of the normal range. During treatment of hyperthyroidism BMD temporarily increases and the risk of fractures decreases. The most effective way of preventing osteoporosis and bone fractures in all cases is the early recognition and treatment of thyroid diseases. The presence of other osteoporosis risk factors should always be considered. In some cases adjuvant therapy may be necessary to stop bone loss.

hyperthyroidism, bone, genetics