Ca és Csont 2003;6(3):107-15.

SZAKMAI AJÁNLÁSOK

Ajánlás a gyermekkori metabolikus csontbetegségek diagnosztikájára és terápiájára

Hosszú Éva, Péter Ferenc, Balogh Zsolt, Bittera István, Fábián Katalin
és a MOOT vezetősége: Bálint Géza, Balogh Ádám, Bors Katalin, Forgács Sándor, Genti György, Holló István, Horváth Csaba, Kiss László, Lakatos Péter, Marton István, Poór Gyula, Somogyi Péter, Szekanecz Zoltán, Szekeres László, Szűcs János, Takács István, Tamási László

(Magyar Osteoporosis és Osteoarthrologiai Társaság)

 

Az egészségügyi ellátásban egyre inkább előtérbe kerül a megelőzés. Különösen érvényes ez a gyermekgyógyászatra, hiszen a prevenció hatásfoka annál jobb, minél korábbi életkorban kezdünk vele foglalkozni. A csontakkumuláció folyamatának, a csúcscsont-tömeg optimalizálásának témaköre – a felnőttkori metabolikus csontbetegségek nagy anyagi, társadalmi vonzata miatt – a gyermekgyógyászat tárgykörének fókuszába került. Dolgozatunkban csak azokat a jellegzetességeket, betegségeket emeljük ki, amelyek a gyermekkor sajátjai, és felismerésükben, kezelésükben a felnőttekétől eltérő eljárások alkalmazandók.

 

1. A GYERMEKKORI CSONTFEJLŐDÉS

A csont fejlődését – amely végső, legnagyobb értékét, a csúcscsonttömeget (peak bone mass) a serdülés végén éri el – mintegy háromnegyedrészben genetikai tényezők határozzák meg, negyedrészben azonban különféle környezeti faktorok befolyásolják. Ez utóbbiak között a táplálkozás és a fizikai mozgás a gyermekkor egész idejében alakítja a csonttömeget, a hormonális hatások ellenben a pubertás idején a legnagyobbak.

 

1.1. A táplálkozási tényezők szerepe a gyermekkori csontfejlődésben

A gyermekkorban a táplálkozás mind mennyiségi, mind minőségi szempontból igen fontos. Különösen igaz ez a gyors növekedés fázisaiban (úgynevezett növekedési spurt a csecsemő- és kisdedkorban, valamint a serdülőkor idején). A fehérjék, zsírok és ásványi anyagok elégtelen bevitele egyaránt károsítja a testi és a pszichés fejlődést.

Obesitasban a menarche ideje korábbra, anorexiában későbbre tolódik; a kóros soványság a már normális ciklust is leállítja. Az előbbi kórkép segíti, míg az utóbbiak csökkentik a csontképzést.

A fehérjehiány alacsony növést eredményezhet, a csont formációja csökken. A proteinmalnutritio károsítja a GH→IGF-I tengely működését. A csontakkumuláció zavarát is elsősorban ennek tudják be. Fiatalkorban a fokozott fehérjebevitel – a felnőttekkel ellentétben – nem okoz hypercalciuriát.

Az ásványi anyagok közül a túlzott foszforbevitel – a modern üdítőitalok nagy mennyiségű fogyasztásával – tömeges jelenség a gyermekek körében; hatására hyper-phosphataemia, emiatt csökkenő tendenciájú szérumkalciumszint és szekunder hyperparathyreosis keletkezik, s ez végül csontvesztéshez vezet.

A kalciumbevitelnek alkalmazkodnia kell a gyermekek növekedési fázisaihoz. A táplálék és a vizelet kalciumtartalma között gyermekkorban jóval kevésbé szoros az öszszefüggés, mint felnőttkorban. Gyermekkorban a calciuria és a natriuria közti egyenes kapcsolat jelentősebb.

 

1.2. A fizikai mozgás szerepe a csontakkumulációban

A fizikai terhelés hatása a csontépülésre és a -mineralizációra a csúcscsonttömeget meghatározó egyik fontos tényező. Az utóbbi években nemcsak a növekvő szervezetben, de a felnőttkori csontszövetben is jelentősnek tartják a csontra nehezedő fizikai erőterhelés szerepét, amelynek hatására a már konszolidálódott csontszövetben is „átválthat” a remodelling modellinggé. Frost úgynevezett mechanosztátelmélete szerint a csontrendszer nem magában, hanem az izomrendszerrel együttesen vizsgálható csupán, minthogy a kettő funkcionális egységet alkot. Nem mindegy ugyanakkor, milyen hatás éri a csontot. Az izomerő hatása a csontra ugyan jelentősebbnek tűnik, mint magának a gravitációs erőnek az effektusa, a lehetséges mozgásformák közül mégis azok növelik leginkább a csonttömeget, amelyek egyúttal a gravitációs erő legyőzését is szolgálják. Az sem mindegy, hogy milyen életkorban éri a csontot a rendszeres fizikai terhelés: a gyermekkori effektus a leghatékonyabb, de a serdülőkorban is jelentős még. Másfelől viszont a túlságosan intenzív fizikai mozgás – például egyes versenysportok esetében – több kárt tehet, mint hasznot, mert késleltetik a pubertás megindulását vagy leállíthatják a már folyó serdülést. Ez a veszély különösen akkor fenyeget, ha egyidejűleg testtömeget korlátozó diétát vezetnek be.

 

1.3. A hormonok hatása a csontfejlődésre

A csont mineralizációjára szinte mindegyik hormon hat; azonban az ásványi csonttömeg alakulása inkább a szexuális érés fokával, semmint a kronológiai korral mutat öszszefüggést. A pubertás előtt átlagosan 4%-kal nő az ásványi csonttömeg évente, az adolescens életszakaszban pedig további mintegy 40%-kal. Az ásványianyag-akkumuláció párhuzamos a hossznövekedés sebességével; ez utóbbit főként a növekedési hormon (GH), az inzulinszerű növekedési faktor-I (IGF-I), a nemi hormonok és ezek receptorai határozzák meg. A pubertás kezdetén a növekedő nemihormon-szint fokozza a növekedési hormon termelését, s ezzel az IGF-I mennyiségét. A növekedés leggyorsabb időszakában a nemi hormonok vérszintje a felnőttkori érték egyötöde. A serdülőkor későbbi fázisában viszont már olyan mennyiségben vannak jelen a szexhormonok, ami gátolja a csontok hossznövekedését, mert lezárja az epiphysisfugákat. A csontnövekedés szakában a csontanyagcsere az úgynevezett felépítés állapotában (bone modelling) van, ez a serdülés végén megszűnik. A kialakult csontszövet konszolidálódik, a modelling helyét a felnőttkorban jellemző, állandó csontátépülés (bone remodelling) veszi át. Amíg a gyors csontnövekedés idején a tömeg/térfogat arány még kicsi, addig a csonttörések is gyakoribbak, majd a képződött csont konszolidációjával a törékenység normalizálódik.

A csont konszolidációjában az adolescentia végén elsősorban a nemi hormonok szerepe jelentős, mivel hatásukra az endostealis felszínen gátlódik a csontreszorpció, mérséklődik a parathormon hatása, nő viszont a kalcitonin termelődése és hatásossága is. A konszolidáció ideje egybeesik a szexuális hormonok termelésének platójával, lányoknál a menarchéval. A konszolidáció a menarchétól a menopauzáig tart. A nemi hormon hatása tehát különbözik a fejlődő, az érő és a felnőtt csontszövetben.

 

2. A GYERMEKKORI CSONTFEJLŐDÉS DIAGNOSZTIKÁJA

2.1. Fizikális vizsgálat

A fizikális vizsgálat során a testméreteket, arányokat a gyermekkori percentilis értékhez hasonlítva, standard deviációban (SD) számolva kell megadni. A serdülés stádiumát a Tanner-féle beosztással szokás jellemezni (1. táblázat).

1. táblázat. A serdülés fokának mérése a Tanner-stádiumok alapján

  1. A pubesszőrzet (P) alapján, mindkét nemben:
    1. stádium – praepubertas.
    2. stádium – a penis bázisán enyhén pigmentált finom, pár szál szőrzet. Lányokban ugyanez, elsősorban a labia mentén.
    3. stádium – a mons pubis felé terjedő erősebb, göndörebb szőrzet.
    4. stádium – felnőtt típusú szőrzet, ez azonban még nem terjed fiúknál a has és a comb irányába, lányoknál a comb irányába.
    5. stádium – felnőttkori állapot.
  2. A genitaliák (G) alapján, fiúknál:
    1. stádium – praepubertas.
    2. stádium – a scrotum és a testis megnövekedett, a scrotum pigmentált, a penis nagysága változatlan. [A testis térfogata (T) a Prader-féle orchidometerrel mérhető, ml-ben kifejezve; praepubertasban 4 ml alatt van. A hímvessző méretére vonatkozó összehasonlító adatokat a gyermekgyógyászati szakkönyvek percentilistáblázatai tartalmazzák.]
    3. stádium – a penis kezdetben hosszban, majd vastagságban is nő.
    4. stádium – a penis növekedése mellett kifejezett a glans vastagodása.
    5. stádium – felnőttkori állapot.
  3. Az emlő (B) alapján, lányoknál:
    1. stádium – praepubertas.
    2. stádium – megnagyobbodik az areola átmérője, mögötte felszaporodó mirigyes állomány észlelhető.
    3. stádium – a zsírszövet állománya nő, a mirigyszövet tovább fejlődik.
    4. stádium – az areola és a papilla kiemelkedik az emlő kontúrjából.
    5. stádium – csak a papilla emelkedik ki az emlő kontúrjából.

 

2.2. A csontkor meghatározása

A csontkor a biológiai érettséget adja meg. Mivel a gyermekek másodlagos nemi jellege tág határok között alakul ki – lányoknál 7–15 éves, fiúknál 8–16 éves kor között – ugyanabban a kronológiai korban más-más lehet a biológiai érettség.

A meghatározást a kéz és a csukló összesen 20 csontjának röntgenfelvételéből antropológiai úton végzik. A radius, az ulna, a metacarpus I, III, V, a proximalis phalanx I, III, V, a középső phalanx III, V, a distalis phalanx I, III, V, valamint a kéztőcsontok capitatum, hamatum, triquetrum, lunatum, scaphoideum, trapezium, trapezoideum csontmagjai különböző életkorban jelennek meg, fejlődési stádiumuk is meghatározó. A kézfelvétel egyes csontjait a csontfejlődést bemutató atlasz képeihez hasonlítva, az azokhoz rendelt viszonyszámokat összeadva, majd a kapott értéket a percentilistáblázatban visszakeresve kapjuk meg a csontkor értékét. A RUS-score 13 csont összességéből számolható ki, a Carpalis-score a hét kéztőcsontból. A RUS- és a Carpal-érték különböző betegségekben, valamint a serdülés táján lényegesen eltérhet egymástól. A sceletal maturity score (SMS) mind a 20 csonttal számol.

 

2.3. Denzitometria

Az elhanyagolhatóan kis sugárterheléssel járó denzito-metria a gyermekkorban is alapeszköz a metabolikus csontbetegségek vizsgálatában, a felnőttekhez képest azonban számos fontos különbséggel. Az első és legfontosabb eltérés az, hogy a gyermekek denzitometriája nem tartalmaz olyan éles határértékeket, amelyek meghaladásakor a calcipeniás osteopathia feltétlenül kimondható. Lényeges szempont az is, hogy a gyermekkorban csökkent denzitás nem áll olyan közvetlen kapcsolatban a törési rizikóval, mint a felnőttek esetében. A gyermekkori osteoporosis diagnózisának felállításában a denzitás mérése elengedhetetlen, de egymagában nem elégséges adat.

A lányok gerincében 11-12 éves korban gyorsul fel az ásványi anyag felhalmozódása és a legnagyobb sebességgel 12-14 éves kor között folyik, a serdülés Tanner szerinti P)3-4. stádiumában. A fiúkban mindez két évvel később kezdődik és játszódik le. Érdekes, hogy a femur ásványi gyarapodásában nem mutatkozik hasonló időbeli eltolódás. Lányokban 15 éves, fiúkban 16 éves kor után csökken az ásványi akkumuláció sebessége; a lányoknál 18, a fiúknál 20 éves kor körül fejeződik be.

Gyermekkorban az alkar, a gerinc és a teljes test denzitometriája végezhető. Az alkaron korábban SPA módszerrel gyűlt össze jelentős tapasztalat; ez a módszer azonban túlságosan érzékeny a növekvő csontméretekből adódó különbségekre, ezért gyermekkorban ma már nem ideális eljárás. Az alkar distalis végén pQCT eljárással végzett mérések előnye a volumetriás denzitásmérés, továbbá a corticalis és trabecularis csont fejlődésének elkülönült vizsgálati képessége; hátránya viszont a distalis csontvégek változékony összetétele és biológiai viselkedése. Mindezen problémák közti előnyös kompromisszumként egyre terjed a lumbalis gerinc denzitometriája, ezt a kétfotonos (DEXA) módszer valóban csekély sugárdózisa tette lehetővé. A legújabb DEXA készülékek előnyös vizsgálati opcióként a teljes test ásványianyag-tartalmának pontos meghatározását kínálják, különösen kis sugárintenzitással és speciális gyermekszoftver alkalmazásával. E metódus előnye a testméretektől való függetlenedés, miközben egyszerre ad információt az axialis és a perifériás csontokról.

A gyermekek denzitásértékei ugyancsak a normális értékhez hasonlítandók, ami alapesetben a kronológiai kor szerinti referenciaérték. Nincs egyetértés abban, hogy a fejlődés zavarai kapcsán a csontméretekhez, a pubertás stádiumaihoz, illetve a csontfejlődés stádiumához is történjék-e illesztés, vagy csupán az életkori normálértékhez. Az értékelés kizárólag Z-score formájában történhet, a T-score ebben az életkorban nem értelmezhető. Kórosnak tekintendő a Z-score +2 feletti vagy –2 alatti értéke. Minden esetben meg kell jelölni, hogy az értékelést a kronológiai korhoz vagy egyéb fejlődési paraméterhez hasonlítva végezték-e (például „csökkent denzitás a kronológiai korhoz képest”). A gyermekek denzitometriás vizsgálatát csak olyan készüléken szabad végezni, amelyre vonatkozóan a gyermekkori normálértékek rendelkezésre állnak.

 

2.4. Laboratóriumi vizsgálatok

A csontturnover-vizsgálatok közül az alkalikus foszfatáz (ALP), az oszteokalcin (OC), a carboxy-terminal of type I procollagen (PICP), a vizelethidroxiprolin és -piridium CrossLinks-értéke korfüggő, tükrözi a különböző növekedési sebességet.

A hormonmérések indikációja megegyezik a felnőttekével, de a gyermek életkorának megfelelő normálértékhez viszonyítottan kell értékelni!

 

3. METABOLIKUS OSTEOPATHIÁK A GYERMEKKORBAN

A csontmineralizáció folyamatának zavarához vezető gyermekkori betegségek a metabolikus osteopathiák. A gyermek csontjának növekedése és anyagcseréje fokozottabb, és ezért a metabolikus csontbetegségek kifejezettebb tünetekkel járnak, mint a felnőttekben.

 

3.1. Primer osteoporosisok

A csont növekedésében és metabolizmusában a következő változások állnak be: a formáció helyett a reszorpció válik dominánssá, ennek helye a későbbiekben gyenge pontként funkcionál és itt fiziológiás hatásra mikrotörések jönnek létre. A primer trabeculák száma/vastagsága csökken. Circulus vitiosus alakul ki, a kevesebb csontképzés miatt a hossznövekedés mérséklődik, a csont vastagsága csökken, makrotörések lépnek fel. A primer osteoporosisok elkülönítő diagnosztikáját a 2. táblázat tartalmazza.

2. táblázat. A primer ostoporosisok elkülönítése

 Osteogenesis imperfectaIdiopathiás juvenilis osteoporosis


Családi anamnézispozitívnegatív
A betegség kezdeteveleszületett, kisdedkorpubertas előtt
A betegség tartamaélethosszan tartó1–4 év
Tünetretardált növekedésfelső-alsó testfél arány 1
 kék sclerafehér sclera
 dentinogenesis imperfectanormális fogazat
 herniatiók, laza ízületeknormális ízületek, izomzat
 járásgyengeségjárásgyengeség
 deformációk kialakulásadeformáció ritka/nincs
 cataractanormális szemészeti status
Röntgenképvékony csontokvékony cortex
 diaphysistörésekmetaphysistörések
 Wormian-koponyacsontokosteoporosis az újcsontokban
Csontturnoverfokozottcsökkent
I. típusú kollagénkórosnormális
Mikroszkópos képhypercellularitassejtes aktivitás hiánya

 

3.1.1. Juvenilis osteoporosis

A csont tömegének, a mikroarchitektúra integritásának csökkenése következtében kialakuló igen ritka kórkép. Eredete ismeretlen, legtöbbször sporadikus. A praepubertasban jön létre, számos, minimális erőbehatásra létrejövő – elsősorban a hosszú csöves csontok metaphysisét, valamint a gerincet érintő – törések formájában. Az új osteoporosisos csontok callus nélkül formálódnak, a csontfájdalom miatt mozgáskorlátozottság jelentkezik. A pubertas lezajlása után drámai javulás következik be.

 

3.1.2. Osteogenesis imperfecta

Az I. típusú kollagén génjének defektusa – eddig több mint 200 ismert mutáció – következtében kialakuló, heterogén betegségcsoport. E kollagén a kötőszövet, ezen belül a csont felépítésének egyik legfontosabb eleme. Kvalitatív és kvantitatív hibája az élettel összeegyeztethetetlen (II. típus), progrediáló (III. típus), enyhe (I. típus), illetve tüneteket csak alig mutató, ezért ritkán diagnosztizált (IV. típus) formában jelenik meg. A betegek csontjainak mérete a normálishoz képest kisebb, vékonyabb, vékonyabb a cortex is és kevés a trabecularis állomány. A magas remodellingráta következtében gyakori törések és deformitások jellemzik.

 

3.2. Szekunder osteoporosisok

Számos betegség következtében jöhet létre másodlagosan osteoporosis, leggyakrabban a következők miatt: endokrin kórkép (hypercorticismus, hypogonad állapotok, hyper-thyreosis), gastroenterológiai betegség (malabsorptio, coeliakia, glikogéntárolási betegségek, krónikus, veleszületett májbetegségek), hematoonkológiai kórképek, krónikus vesebetegségek, cyanosissal járó vitiumok, hypercal-ciuriás állapotok. Patomechanizmusuk a felnőttekével megegyező.

A gyermekkorban gyakori kórképeket az alábbiakban részletezzük.

 

3.2.1. A D-vitamin képzésének elégtelensége és/vagy hatásainak zavara következtében kialakuló állapotok

3.2.1.1. A D-vitamin szekréciójának és hatásának növekedésével járó állapotok

Abszorptív/renalis hypercalciuria: a vizelet 24 órás kalci-umkiválasztása nagyobb mint 0,1 mmol (4 mg)/ttkg, vagy 0,6 mmol/mmol (0,22 mg/mg) kreatininre vonatkoztatva.

Granulomatosus betegségek és a lymphoma: az aktív D-vitamin szintjének magas volta mellett a PTH alacsony. A granulomás sejtek a 25-(OH)-D-vitamint 1,25-(OH)2D-vitaminná konvertálják, fokozva a bélből a kalciumfelszívódást és a csontreszorpciót, a szérumkalciumszint emelkedését eredményezve. A glükokortikoidterápia, illetve az elváltozás visszafejlődése hatására normalizálódnak a laboratóriumi eltérések. A hypercalcaemia eredhet a subcutan necrosisból is. Más esetekben a prosztaglan-dinok, illetve a PTHrP hatására csökkenhet a D-vitamin- és a kalciumszint.

D-hipervitaminózis: D-vitamin-kezelés során, annak túladagolásakor lép fel. Ellenőrizni kell a vizeletkalcium-ürítést; ennek értéke nem haladhatja meg a 4 mg/ttkg/24 órás vagy a random vizeletben vizsgált 0,2 mg/mg kal-cium/kreatinin értéket.

Idiopathiás infantilis hypercalcaemia: A D-vitamin-intoxikációhoz hasonló elváltozás. Enyhe formája a Lighwood-, súlyos a Fanconi-típusú forma. A hypercalcaemia 2–9 hónapos korban alakul ki, a súlyosabb forma már a neo-natalis életben megnyilvánul. Mentális retardáció, facialis, cardiovascularis eltérések találhatók (Williams-szind-róma).

Laboratóriumi vizsgálatok: magas szérumkalcium-szint, magas-normális szérumfoszforszint, alacsony-normális ALP-aktivitás és PTH-érték, hypercalciuria. Az anamnézisben nem szerepel a D-vitamin adása.

Röntgeneltérések: a metaphysis végének emelkedett denzitása, a koponya osteosclerosisa, nephrocalcinosis és a lágy szövetek calcinosisa észlelhető.

 

3.2.1.2. Csökkent D-vitamin-képzéssel és -hatással járó állapotok

D-vitamin-hiányos rachitis: A növekvő csont vagy osteoid elégtelen mineralizációja jellemzi.

Magyarországon kötelező a D-vitamin-profilaxis, így hiánybetegség csak ritka esetben fordul elő: elsősorban a profilaxisból kimaradó gyermekek esetében és a napfénykerülő szoptató anyák csecsemőinél. A betegség többségét azok a kórképek adják, amelyekben a D-vitamin anyagcseréje és aktivitása zavart, vagy a kalcium-foszfor egyensúly egyéb okból fennálló zavara detektálható. A rachitis különleges formái:

Az epiphysealis dysplasia kialakulásának kockázata nagy a növekedési spurt idején, így a koraszülöttek növekedésének belendülésekor, az első életévekben, illetve serdülőkorban. Veszélyeztetettek a felszívódási zavarban szenvedők, az epilepsziás betegek, az antikonvulzív és glükokortikoidterápiában részesülők.

Diagnosztika: A tünetek több hónapos fennállás után válnak láthatóvá. Osteomalaciás anya szoptatott csecsemőjénél már két hónapon belül kialakul a rachitis klinikai képe, egyéb esetekben körülbelül egyéves kor körül jelennek meg a jellegzetes klinikai tünetek (testsúlya nem gyarapszik, ingerlékeny, tarkótáji izzadás lép fel, következményesen az érintett területen kopaszodik, anaemiás, további jellemzők: tátongó kutacs, craniotabes, caput quadratum, rachitises olvasó, a csöves csontok csont-porc határán tapintható duzzanat, Harrison-barázda).

Röntgenjelek: Legalkalmasabb a csuklófelvétel, ez már a korai elváltozásokat mutatja: a hosszú csontok distalis vége kiszélesedik, az epiphysisvonal konkáv, kehelyszerű, egyúttal egyenetlen lefutású. A normális epihysishatár éles szélű és enyhén konvex. Az alkarcsontok és a kézközépcsontok közötti távolság megnő, mivel a metaphysis kiszélesedett, mészmentes része nem látszik. A csont-magvak elmosódott szélűek, a diaphysis mésztartalma csökkent, a trabeculák jobban kirajzolódnak. A sub-periostealis csontban is megkevesbedik az ásványi anyag; a mészszegény, puha osteoid szövet enged a megterhelésnek, deformálódik, esetleg törik.

Laboratóriumi paraméterek: az I. fázisban alacsony szérumkalciumszint, normális szérumfoszforszint, emelkedett csontturnoverértékek mérhetők. Ha a betegeknek egyúttal fehérje- vagy cinkhiánya is van, az ALP a rachitis ellenére is a normális felső határa alatt maradhat. A hypocalcaemia átmeneti, csak napokig tart, a szekunder hyperparathyreosis hatására normalizálóik. Kettő–kilenc hónapos kor között – ekkor a mellékpajzsmirigy működése a többi korosztályhoz képest gyakrabban nem kompenzál – a hypocalcaemia tartósabb maradhat, konvulziót, tetániát okozva.

A II. fázisban a szekunder hyperparathyreosisnak megfelelően a szérumkalciumszint normális, a -foszforszint alacsony. A fokozott kalcium-visszaszívás hypo-calciuriát eredményez. A normocalcaemia ellenére a folyamatos hyperparathyreosis normális 1,25-(OH)2-D-vita-min-koncentrációt eredményez, ami szuppresszálhatja a PTH működését, visszaállítva a kalciumhomeosztázist.

A III. fázisban abszolút és relatív D-vitamin-hiány van. A csont érintettsége súlyos, a szérumkalcium és -fosz-forszint alacsony, a PTH magas.

A malabszorpció a vékonybelek betegsége miatt kialakult hypoproteinaemia, steatorrhoea, csökkent kalciumfelszívódás következtében alakul ki. Hozzájárul ehhez a D-vitamin-metabolitok károsodott enterohepaticus körforgása is.

Májbetegségekben – bár a D-vitamin-kötő fehérje szintje csökken – a szabad D-vitamin koncentrációja az élettani határok között marad.

Az antikonvulzív szerek hatásában több mechanizmus játszik szerepet: a D-vitamin májban való metabolizmusának fokozódása mellett ezek a gyógyszerek közvetlen gátlással csökkentik a kalcium felszívódását a bélből. A vesében ugyanakkor elősegítik a foszfor konzerválását, ez kissé csökkenti negatív hatásukat.

 

3.2.2. A parathormon szekréciójának és hatásának zavara következtében kialakuló állapotok

3.2.2.1. Emelkedett parathormonszinttel járó állapotok

Primer hyperparathyreosis: Gyermekeknél igen ritka; 80%-ban sporadikus, 20%-ban familiáris eredetű. Az utóbbiak közé tartozik a multiplex endokrin neoplázia I. és II. típusa (MEA, multiple endocrin neoplasia type 1, type 2), a familiaris hypocalciuriás hypercalcaemia. A nem familiáris eredetű kórkép általában egy mirigyre lokalizálódó adenoma. A klinikai kép igen változatos, a tünetmentes formától – különösen az újszülöttkori súlyos esetekben – a halálos kimenetelig terjed. Az általános állapotra vonatkozó tünetek, valamint a vese- és csontmanifesztációk a felnőttekével megegyeznek.

Szekunder hyperparathyreosis: létrehozza minden hypocalcaemiás állapot.

 

3.2.2.2. Csökkent parathormonszinttel járó állapotok

PTH-hiány következtében kialakuló hypoparathyreosis: lehet familiáris és nem familiáris eredetű. Az utóbbi kezdődhet újszülöttkorban, átmeneti, illetve permanens formában (izoláltan, vagy például a DiGeorge-szindróma részeként). Kezdődhet az újszülöttkort követően is, lehet másodlagos – például hypomagnesaemiához csatlakozva – , vagy műtét következménye, de nagyrészt idiopathiás. A familiáris forma felléphet izoláltan, de legtöbb esetben szindróma részeként tartjuk nyilván. Együtt járhat Addison-betegséggel és moniliasissal, idegi eredetű süketséggel és vesefejlődési rendellenességekkel, növekedési zavarral, mentális retardációval, dysmorph arccal.

PTH-rezisztens hypoparathyreosis: pseudohypoparathyreosis, hypomagnesaemia, a D-vitamin-metabolizmus betegségei.

 

3.2.3. A vese foszfátkiválasztásának zavara

Emelkedett foszfátkiválasztás: lehet öröklődő betegség, például X-kromoszómához kötött forma, vagy hypophosphataemiás nem rachitises csontbetegség, vagy hypo-phosphataemiás rachitis hypercalciuriával, vagy tumor, Fanconi-szindróma, renalis tubularis acidosis, illetve csökkent foszfátfelvétel következménye.

Csökkent foszfátkiválasztás: a renalis osteodystrophia, a tumorcalcinosis kórképei tartoznak ide.

 

3.2.4. A vese kalciumkiválasztásának zavara

Fokozott kalciumkiválasztás: renalis hypercalciuria.

 

3.2.5. Kalcitoninszekréciós zavarok

Igen ritka, congenitalis athyreosis, illetve thyreoidectomia után fordul elő.

 

4. A KALCIUM- ÉS A CSONTANYAGCSERE ZAVARAI A PERINATALIS IDŐSZAKBAN

A gestatiós idő alatt a magzat 20-30 g kalciumot akkumulál, ennek 3/4 része az utolsó trimeszterre esik (140 mg/ttkg/nap). Az anya és a magzat közötti kalcium- és csontmetabolizmus szempontjából fontos három hormon közül az anyai PTH és kalcitonin nem megy át a placentalis keringésen. A köldökzsinór 20-30%-kal kevesebb D-vitamint tartalmaz az anyainál, a magzat ellátottsága nagyban függ az anyai koncentrációtól.

A terhes nő – például hyperparathyreosis miatti – hypercalcaemiás állapota, amennyiben abortusz nem következik be, a magzatban kis születési testsúlyt, supravalvularis aortastenosist és neonatalis tetániát okoz. In utero a magzat hypercalcaemiás, mellékpajzsmirigy-működése szupprimált. Születése után funkcionális hypocalcaemiás állapotba kerül, pár napos korban tetániás tünetek jelentkeznek.

 

4.1. Hypercalcaemiás állapotok

Neonatalis primer hyperparathyreosis: A betegség alapja a mellékpajzsmirigy kalciumérzékelő receptorának hibája. Homozigóta formája gyakran halálos, heterozigóta formában a terápia subtotalis parathyreoidectomia.

Familiaris hypocalciuriás hypercalcaemia (FHH, régi neve: familiaris benignus hypercalcaemia). A hypercalcaemiák 1%-ában fordulnak elő. Alapja a G protein-coupled extracellular calcium-sensing receptor (CaSR) mediálta PTH-szekréció szabályozásának hibája. A betegség már újszülöttkorban magas kalciumszintet eredményez. A későbbiekben aszimptómás, sokszor csak a fáradékonyság az egyetlen tünete. Ritka eltérés a chondrocalcinosis, az epekő vagy a pancreatitis. A szérumkalciumszint a normális határ feletti, gyermekekben magasabb, mint felnőttekben (általában 3,0–3,3 mmol/l közötti), a PTH-, D-vitamin-, szérumfoszforszint fiziológiás. A PTH befolyásolható kalcium-, illetve citrátteszttel, a D-vitamin-szint kalciumszegény diétával növelhető. A csontmarkerek vizsgálata fokozott turnovert igazol. ODM vizsgálattal nem található eltérés. A vizelet kalcium/kreatinin alacsony, kisebb 0,01-nál.

Terápiája totális pancreatectomia, mert részleges pancreaseltávolítás esetén pár nap múlva ismét emelkedik a kalciumszint.

A hyperparathyreosis súlyos neonatalis formája (NSHPT): Az élet első napjaiban változatos klinikai tünetekkel jár: hypotonia, respirációs distressz szindróma, súlymegállás, fogyás. Jellemző a mellkasi deformitás, a demineralizált csontok, a sorozattörések. A szérumkalciumszint magas, a szérum-PTH-szint 5-10-szeres; relatív hypocalciuria mutatható ki. A röntgenfelvételek a sorozatos törések mellett subperiostealis eróziót, demineralizációt igazolnak. A hisztológia típusos osteitis cystica fibrosa képét mutatja. A beteg műthető állapotba hozatala után az újszülöttet még az első élethónap folyamán subtotalis thyreoidectomiával kell gyógyítani.

 

4.2. Hypocalcaemiás állapotok

A szérumkalciumszint kisebb mint 2 mmol/l. Tünetei: neuromuscularis irritabilitás, ectopiás calcificatio (például a basalis ganglionokban) – ez extrapyramidalis tünetekkel járhat–, subcapsularis cataracta, papillaoedema, abnormális denticio.

Hypoparathyreosissal járó szindrómák:

Mitochondrialis betegségek: Kearns–Sayre-szindróma (KSS): Progresszív ophthalmoplegia, retinopathia, cardiomyopathia és ingerületvezetési zavar. MELAS: mitochondrialis encephalopatia, laktátacidózis, stroke-szerű epizódok. Mindkét kórképben diabetes mellitus és proximalis myopathia is előfordulhat. Alapja a mitochondrialis protein hibája.

Kenney–Caffey-szindróma: alacsony növés, osteosclerosis, a hosszú csöves csontok corticalis vastagodása, a kutacs késői záródása, basalis ganglion kalcifikációja, kis szemgolyó, hyperopia, a parathyreoida agenesiája.

Familiáris szindrómák: Barakat-szindróma: hypoparathyreosis, renalis insufficientia, idegvezetési süketség, congenitalis lymphoedema, növekedési zavar, dysmorph arc.

Blomstrand’s-betegség: chondrodysplasia; igen gyors csontéréssel és porcdifferentációval, korai halállal jár.

Pluriglandular autoimmun hypoparathyroidismus: Addison-betegség, diabetes mellitus, candidiasis.

A kalciumérzékelő receptor eltérései: FHH.

Pseudohypoparathyreosis.

 

5. A GYERMEKKORI KALCIUM- ÉS CSONTANYAGCSERE-ZAVAROK KEZELÉSE

5.1. Kalcium, D-vitamin

A biszfoszfonátok gyermekkorban nem alkalmazhatók, ebben a korcsoportban egyetlen betegségre sincsenek törzskönyvezve. Bevezetésük osteogenesis imperfecta esetén jelenleg még kezdeti fázisban van (II. fázis).

 

D-vitamin – prevencióra

A csecsemők étrendje általában kevés D-vitamint tartalmaz. (Az anyatej 1 literében 22 NE D-vitamin található. A tejalapú tápszerek viszont különböző mennyiségű D-vitamint tartalmaznak, így a prevenciónál, illetve a pótlásnál ezek figyelembe veendők.)

Prevencióra alkalmazott dózis: 400 NE/nap (=10 µg/nap). Kezdete háromhetes kortól, koraszülöttek esetén ötnapos kortól egyéves korig folyamatosan, majd hároméves korig ősztől tavaszig.

 

D-vitamin-kezelés – D-vitamin-hiányos állapotokban

A preventív napi átlagdózis tízszerese adandó egy hónapon át, majd a kezelést a profilaktikus adaggal kell folytatni. Csak szociális indokból fogadható el a lökéskezelés, de ekkor sem ajánlott egyszerre 50 000 E-nél nagyobb adag. Az aktív D-vitamin dózisa 25–50 ng/ttkg/nap. Gyermekkorban a cseppes kiszerelés preferálandó.

Kalciumszupplementáció általában nem szükséges; csak hypocalcaemia esetén 1-2 ml/kg 10% kalcium glukonicum, majd 5 ml/ttkg/24 óra per os adagban, két részre osztva, a normocalcaemia kialakulásáig.

Gyógyuló rachitis: A mészlerakódás abban a zónában zajlik, ahol normális körülmények között is folyt volna, amely a röntgenképen meszes csíkként válik láthatóvá. A helyreállításhoz néha évek kellenek, de maradandó deformitások is előfordulnak.

A rachitis különleges formái:

 

D-vitamin-kezelés krónikus betegségek esetén

Mivel számos szerv érintett a D-vitamin felszívódásában, aktivációjában, raktározásában, ezért a krónikus betegségek nagy részében – a gyomor-bél traktus, a máj, a vese, a bőr betegségei esetén – D-vitamin-hiány áll fenn; még azokban a krónikus betegségekben is, amelyekben a D-vitamin anyagcseréje közvetlenül nem involvált, funkcionális hiányállapot jöhet létre. Ebben a táplálkozási és napfényhiány okozta zsírszövetcsökkenés játszik szerepet. A D-vitamin-szupplementáció szükségessége vitatott, hiszen klinikai rachitis ritkán alakul ki. A betegségek és a körülményeik is egyediek. Azoknál a gyermekeknél, akiknek olyan megbetegedésük van, ahol a betegség vagy a kezelés interferál a D-vitamin-anyagcserével, a kezdő dózis 1200 IU/nap, a továbbiak pedig a szérumszint rendszeres kontrolljánál kapott értékektől függenek. Ellenőrizni kell a csontmarkerek alakulását, a csont ásványianyag-tartalmát.

 

D-vitamin-kezelés malabszorpció, májbetegségek esetén

A vékonybél betegségei, a pancreasinsufficientia, az epeelválasztás csökkenése, a hypoproteinaemia, a steatorr-hoea, az ásványi anyagok csökkent felszívódása, az enterohepaticus körforgás hibája következtében létrejövő D-vitamin-metabolit-vesztés és még számos faktor játszik szerepet a csontmetabolizmus károsodásában. Májbetegségekben csökken a D-vitamin-kötő fehérje (D-binding protein, DBP) képződése, így az össz-D-vitamin szintjének csökkenése mellett normális marad az aktív, szabad-D-vitamin-szint. Terápia: 5000–10 000 IU/nap D-vitamin vagy 25 µg/nap 25-(OH)-D3. Szóba jön a parenteralis adagolás.

 

D-vitamin-kezelés kortikoszteroidterápia esetén

A kortikoszteroidok a csontformációt azáltal gyengítik, hogy gátolják az osteoblast aktivitását, és indirekt módon azzal, hogy csökkentik a szexuálszteroidok szekrécióját, csökkentik a kalcium felszívódását, növelik a vizelettel való kiválasztását, a szekunder hyperparathyreosison keresztül pedig elősegítik a csont reszorpcióját. Elsődleges az osteoporosisprevenció akkor, ha a kezelés a kortikoszteroid elkezdésével egy időben indul, és másodlagos akkor, ha alacsony denzitásmérés esetén alkalmazzuk.

Konszenzus szerint a hosszú ideig tartó kortikoszteroidterápia a következőben foglalható össze: a legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni, ha lehet, inhalatív vagy helyi lokalizációban; a legkisebb csontkárosító hatású a deflazacort; figyelni kell a napi kalcium-, D-vitamin- és proteinbevitelre; bátorítani kell a beteget a napi fizikai aktivitásra. A csontkárosító hatás a terápia első hónapjaiban a legnagyobb. (Felnőtteknél súlyos osteoporosis létrejötte előtt megfontolandó a biszfoszfonátkezelés.)

 

D-vitamin-kezelés antikonvulzív terápia mellett

Az antikonvulzívumok alkalmazásakor a D-vitamin májbeli metabolizmusának fokozódása, kiválasztásának növekedése, a gastrointestinalis kalciumabszorpció és a kalcitoninszekréció direkt gátlása révén relatív vitamin-hiány alakul ki. A vesében való foszforkonzerválás némileg csökkentheti az előbb felsorolt negatív hatásokat. Azoknak a gyermekeknek, akiknek napi 25 µg kalcitriolt és 500 mg kalciumot együtt adtak, a gerincdenzitásuk szignifikánsan nagyobbnak bizonyult a kontrollcsoportnál. Javasolt a 25-(OH)-D-vitamin szintjének mérése a kezelés előtt, illetve rendszeresen a napi 400 IU szubsztitúció alatt; a bevitel dózisát a normális szérumszint szerint kell beállítani. Elengedhetetlen az adekvát kalciumbevitel.

 

D-vitamin-kezelés kemoterápia esetén

A gyermekkori malignus betegségek incidenciája egyre növekszik. Ma a Magyarországon gondozottak száma (ötéves utánkövetéssel) 2500 fő. Évente 300 új beteggel és 30 transzplantálttal számolunk.

E betegségeknek, valamint a felnőttekénél drasztikusabb kezelési sémák alkalmazásának a következménye – mivel ez egybeesik a csontfejlődés idejével – a végmagasság csökkenése és az osteoporosis. Az akut lymphoid leukaemiások 64%-ánál, egyéb malignitások esetén 5–20%-uknál mutatható ki osteopenia a kezelés végén, törés 39%-uknál fordul elő.

A különböző kemoterápiás szerek és a glükokortikoidok igen széles skálán mozgó, komplex, közvetlen és közvetett hatást gyakorolnak a csontok fejlődésére. A malignus betegségek kezelésének kezdetekor a csontépítés csökken, később javul [az oszteokalcin szérumszintje alacsony, a kezelés folyamán körülbelül hat hónap alatt ér a normális határok közé, az ICTP (carboxy-terminal telopeptid of type 1collagen) szintje a terápia kezdetén változatos (alacsony, normális és magas), de a kezelés alatt emelkedik]. A csontreszorpció a kezelés alatt végig fokozott marad. A GH-hiány-IGF-I és az IGF-BP3 korrelál a növekedéssel: kezdetben alacsony, fél év múlva javul és magas egy évvel a kezelés befejezése után, a catch up growth idején. A kalcitriolszint a kezelés előtt és alatt végig alacsony értéken marad. (Létrejöttében a kemoterápia okozta gyorsult sejtturnoverarány, a fokozott D-vitamin-felhasználás és a kortikoszteroidok okozta károsodott szintézis játszik szerepet.)

Normális szérum-oszteokalcinszint alacsony kalcitriol-szinttel jelzi a megfelelő csontképzést, az elégtelen mineralizációt, míg a csontreszorpció fokozódik.

A csont csökkent ásványianyag-tartalma nem minden esetben mutatható ki, és amikor alacsony, akkor sem jár mindig együtt alacsony kalcitriolszinttel. Ezért a D-vitamin-szupplementáció individuális.

Az ESPE (European Society of Pediatric Endocrinology Bone Club) kalcium-, foszfor- és D-vitamin-bevitelt tartalmazó ajánlását különböző állapotokban a 3. táblázat tartalmazza.

3. táblázat. A European Society of Pediatric Endocrinology Bone Club (ESPE) ajánlása 2002-ben

 Kalciumbevitel (mg)Foszforbevitel (mg)D-vitamin-pótlás (IU)


A terhesség 3. trimeszterében és a szoptatási időben15001500*400–1000**
Koraszülötteknek180/kg140/kg200–400**
Születéstől az első évben400300*200–800**
Gyermekkorban800800*0–400***
Pubertasban12001200*0–1000***
Krónikus betegségben800–1200800–1200*400***, ****
Gyógyszeres kezelés mellett800–1200800–1200*0–1000***


* A foszfor minden növényi és állati sejtben megtalálható. Normális táplálkozás esetén pótlás nem szükséges.
** A nagyobb dózis fekete bőrű egyénnél vagy akkor szükséges, ha a napsugárzás limitált.
*** Gyermekkorban a D-vitamin-pótlás függ a fizikai aktivitástól, a földrajzi és kulturális helyzet által megengedett napos expozíciós időtől és a bőr összetételétől.
**** Malabszorpcióban a terápia kezdeti dózisa 1200 IU, a továbbiak a monitorizálás során talált értéktől függenek.

 

5.2. Hormonszubsztitúció

Növekedésihormon-kezelés indikált: növekedésihormon-hiányban, Turner-szindrómában, veseelégtelenségben. A kezelés az epiphysisfugák záródása után csökkentett dózissal a felnőttkorban is folytatódik.

Pajzsmirigyhormon-pótlás: hypothyreoticus állapotokban, növekedésihormon-kezelés hatására csökkent pajzsmirigyhormon-termelés esetén.

Szexuálhormon-pótlás: panhypopituitarismus, hypogonad állapotok esetén javasolt.

Kiemelt figyelem fordítandó a pubertas praecox, a pubertas tarda, a szexualitást befolyásoló enzimdefektusok (adrenogenitalis szindróma) precíz kezelésére, hiszen a végső testmagasság mellett a korai vagy éppen későn kezdődő pubertás, menstruáció befolyásolja a csont mineralizációját, a csúcscsonttömeget is.