KONSZENZUSDOKUMENTUM
  
A csontgyógyulás biofizikai serkentése ortopédiai és traumatológiai betegeknél
  
2002. június
A konszenzusdokumentumot az Endogén Csontgyógyulás Biofizikai Serkentésének Európai Szakértői Csoportja állította össze
  
Elnök: G. C. Traina, Department of Orthopaedics and Traumatology, University of Ferrera, Olaszország
R. K. Aaron, Brown University School of Medicine, Egyesült Államok
L. P. A. Bom, Bosch Medical Center, Hollandia
R. Cadossi, Laboratory of Clinical Biophysics, Igea, Capri, Olaszország
V. Hernández, Hospital San Augustin, Facultade de Medicina, Universidad de Oviedo, Spanyolország
M. Kricsfalusy, országos traumatológiai intézet, Budapest
L. López-DurŔn Stern, Hospital Clínico San Carlos, Facultad de Medicina, Universidad Complutense, Madrid, Spanyolország
V. Sivagnanavel, Homerton Hospital, London
V. Solazzo, Department of Orthopaedics and Traumatology, University of Ferrera, Olaszország 
  
Fordította: dr. Mészáros Szilvia, Semmelweis Egyetem, ÁOK, I. Sz. Belgyógyászati Klinika, 1083 Budapest, Korányi S. u. 2/A.
 
 
 


Ca és Csont 2003;6 (2): 57-66.

A csontképződés elektromos, mágneses és ultrahangos serkentésének tudományos alapjait Fukada és Yasuda (1), később Bassett és Becker (2) - mára klaszszikusnak tartott tanulmányaikban - fogalmazták meg.

A csontképződés elektromos, mágneses és ultrahangos serkentése a biotechnológiai és biofizikai kutatás területéhez tartozik. Számos országban alkalmazzák ortopédiai betegeknél a csontszövet képződésének elősegítése és reaktiválása céljából. A módszer klinikai alkalmazását az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerfelügyelete (US Food and Drug Administration) jóváhagyta.

Az 1950-es és az 1960-as években végzett fenti vizsgálatok (1, 2) kimutatták a csontszövet mechanikus deformációja és az elektromos potenciálok közötti kapcsolatot.

A csont kétféle elektromos jelet generál: az egyiket a mechanikus deformációra adott válaszként (I), a másikat deformáció hiányában (II).

I. Egy terhelés következtében kialakult szerkezeti deformáció által indukált jel a csontban kimutatható, nem szükségszerűen vitális és kettős eredetű: a) direkt piezoelektromos hatás, és b) az áramlási potenciál elektrokinetikai jelensége.

a) Egy terhelés által deformált csontfelszínen mért jel csak akkor lehet a kollagénmátrix piezoelektromos tulajdonságának következménye, ha a csont dehidrált állapotú (3). A jelet a molekuláris töltések - mechanikus deformáció okozta - aszimmetrikus átrendeződése generálja (3, 4).

b) Élettani körülmények között a mechanikus deformáció által indukált elektromos jel elektrokinetikai jelenségnek tulajdonítható; ez a porózus anyagszerkezetű csontban akkor lép fel, ha a csontot átitató folyadék a mechanikus deformáció következtében áramlik. Kialakulásának mechanizmusa függ az ionok szelektív adszorpciójától a molekuláris felszínen, valamint az ellentétes töltetű ionoknak a molekuláris felszín külső részén való kialakulásától. Az endostealis ionáramlás két térben léphet fel: a Havers-térben és az endocanalicularis térben (4-7).

A mechanikus deformáció által indukált elektromos jel - függetlenül kialakulásának mechanizmusától (piezoelektromos vagy elektrokinetikus) - olyan információkat hordoz a helyszínről, az irányról és az amplitúdóról, amelyek a csontremodeling szabályozásához szükségesek. A sejt által adott válasz folyamatában ezt egy fizikai erőt átalakító transzduktornak tekintik. A sejtek ezeket a jeleket ténylegesen képesek értelmezni, ezt jól bizonyítják az endogén elektromos jelekhez hasonló exogén jelek által kiváltott sejtszintű válaszok (8). A fent említett elektromos jelet tekintik tehát azon mechanizmus alapjának, amely meghatározza a csont mechanikus kompetenciáját, folyamatos adaptációját a terhelés változásaihoz, a jól ismert Wolf-törvénnyel összhangban.

Ugyanakkor azt is figyelembe kell venni, hogy az endocanalicularis térben a mechanikus deformáció okozta ionáramlás önmagában is lehet a mechanikus jel transzduktora, mivel az áramlás irányára tangens csontsejtek deformációját okozhatja (9). Bárhogyan is működjön, ez a rendszer nem zárja ki az endogén elektromos jel szerepét, hanem azzal együttesen helyileg szabályozhatja a terhelés remodelingjét.

II. Mechanikus stressz hiányában az élő csont in vivo felszíni álló (stacionárius) bioelektromos potenciálként detektálható, míg ex vivo álló (stacionárius) elektromos (ionos) áramként mérhető elektromos jeleket generál.

a) Az ép csont felszínén in vivo mérhető stacionárius bioelektromos potenciál jellegzetes megoszlást mutat a metaphysis területén és az epiphysealis növekedési porcban lévő negatív elektromos területtel (10-13). Változik a bioelektromos potenciál megoszlása, ha a velőüregbe katódot helyeznek, és az ennek következtében fellépő változásokat kapcsolatba hozzák az endostealis felszínen képződő új csontszövettel, bár az azt létrehozó sejt típusa még nem ismert. A csonttörés azonnal megváltoztatja a bioelektromos potenciálok típusos megoszlását, mivel egy elektromosan negatív terület kialakulását indukálja a sérülés helyén (10, 14). A feltételezések szerint a sérülés azáltal generál elektromos jelet, hogy megváltoztatja az endocanalicularis folyadék és a szisztémás extracelluláris folyadék közötti ionmegoszlást. A sérülés helyszínén kialakuló elektromos jelet az endostealis sejtrétegnek tulajdonítják (14), valószínűleg ez felelős az endostealis folyadék kompartmentalizációjáért (5). Nem hagyható azonban figyelmen kívül a csonttörésből vagy a csontfelszín szükséges feltárásából adódó egyidejű izom- és bőrsérülések okozta elektromos aktivitás sem (14, 15).

b) Az elektromos (ionos) áram ex vivo detektálható az izomtapadásoktól megszabadított, a plazma ionösszetételének megfelelő fiziológiás oldatba mártott csontokon. Az ionáramot egy transcorticalis sérülés indukálja, és a sérülés helyén hatol be. Az áramot egy metabolikus energiát felhasználó iontranszport-sejtrendszer generálja és tartja fenn (16, 17). A feltételezések szerint a törés következtében az endocanalicularis ionos folyadék érintkezik a külső plazmakörnyezettel, így aktiválódik a csont-plazma iongradiens fenntartásáért felelős sejtrendszer, a rendszer működését különben csökkentő sérülés ellenére (16, 18). A jelet generáló sejtrendszer anatómiai meghatározása, valamint az elektromos jel eredetét képező iontranszportrendszer biomolekuláris leírása még várat magára.

A detektálás eltérő kísérleti körülményei ellenére mind a mechanikus deformáció által indukált, mind az élő csont által sérülés hiányában generált elektromos jeleket a csont remodeling/modeling folyamatában, valamint a reparatív osteogenesis folyamatában szerepet játszó lokális szabályozótényezőknek tekintik. Ezeknek a jeleknek az első észlelése óta feltételezik, hogy külső generátorokkal való létrehozásuknak van klinikai jelentősége, elsősorban olyan helyzetekben, ahol nem tökéletes a gyógyulás folyamata (8, 10, 16, 19-22).

A csontszövet hisztofiziológiájával foglalkozó kutatásban a csontszövet és az elektromos potenciálok közötti összefüggésekre vonatkozó fenti megfigyelések nagy érdeklődést keltettek, mivel felvetették az aktív beavatkozás lehetőségét a csont, elsősorban az osteoblastok celluláris-metabolikus aktivitásának fizikai ingerlése
- exogén elektromos, mágneses és ultrahangos ingerlés - révén.

Különböző állatmodellekben kimutatták, hogy milyen módon és milyen mértékben serkenthető az endogén csontregeneráció az osteogenesis elősegítésének céljával, fizikai ingerek alkalmazásával. Embereknél az elektromos, mágneses és mechanikus ingerlés hatását vizsgálták a csontszövet spontán regenerációs képességének serkentésére, annak reaktiválására patológiás körülmények között (például megkésett egyesítés és álízületek kialakulása esetén).

Az eddig elvégzett kísérletek az alábbiak értékelését tették lehetővé:

a) az elektromos, mágneses és ultrahangos jelek csontszöveten való alkalmazásából álló módszerek eltérő hatékonysága;
b) az osteogenesis pozitív befolyásolásához szükséges modalitások, időtartamok és adagok (23-27).

A biológiai szövetekhez hasonló vezetőközegekben minden elektromos mezőhöz tartozik egy áramsűrűség, és fordítva. Ezenkívül egy időben változó mágneses mező elektromos mezőt indukál. Végül, minden ionra, amelyet elektromos vagy mágneses tér hatásának tesznek ki, Lorentz-erő hat. Ennek az erőnek az elektromos komponensét az elektromos töltés és az elektromos mező szorzata adja, míg a mágneses komponens arányos az ionos töltés és az ion sebességének szorzatával, valamint a mágneses mező intenzitásával. E premisszák alapján a csontképződés biofizikai serkentésének négy módszerét fejlesztették ki:

a) Közvetlenül a csontszöveten alkalmaznak egyenáramot, implantált elektródákkal (farádos rendszerek).
b) Impulzusos elektromágneses mezőkkel (pulsed electromagnetic fields, PEMF) külsőleg indukált elektromos váltakozó áramot alkalmaznak a csontszöveten (induktív rendszerek).
c) Tiszta elektromos mezők által külsőleg indukált váltakozó áramot alkalmaznak (kapacitív rendszerek).
d) Elektromos mezőhöz társuló, ultrahanggal létrehozott mechanikus vibrációt alkalmaznak (ultrahangos rendszerek).

Míg a farádos rendszerekhez - igaz, minimális szintű - sebészi beavatkozás szükséges, az áramot a törés helyszínére juttató elektródák pozicionálásához, az induktív, kapacitív és ultrahangos rendszerek alkalmazása egyáltalán nem invazívak. Az induktív rendszerek ráadásul nem is teszik szükségessé az eszköz és a szövet közötti fizikai kontaktust.
 

A módszerek elemzése

A fent leírt négy módszer több hatásmechanizmus útján serkenti a csontképződést a biofizikai ingerlés során.

Közvetlen módon alkalmazott egyenáram: farádos rendszerek

Az egyenáram közvetlen hatása egyrészt tisztán elektromos jelenség, a törés helyszínén hat az ionok dinamikájára; másrészt kémiai típusú jelenség, a lokális oxigéntenzió csökkenését és a pH enyhe emelkedését eredményezve. Ráadásul a kis sebészi beavatkozás során implantált elektróda olyan mechanikus ingert jelenthet, amely befolyásolhatja az osteogenesis folyamatát. A farádos rendszerekben a csontszöveten alkalmazott elektromos feszültség különböző mértékű lehet, de minden esetben nagyobb az induktív vagy kapacitív rendszerekben alkalmazottaknál (3, 26).

Az egyenáram terápiás hatása annak intenzitásától függ. Az osteogenesis serkentésére optimális áramerősségnek a 2-20 mikroA/cm2-t tartják. Az áramot 24 órán keresztül alkalmazzák; a negatív pólust nagyon pontosan a törés helyszínére kell helyezni, ahol az osteogeneticus választ el kívánják érni. A pozitív pólust ettől a helytől távol, puha szövetre kell lerakni.

A 2 mikroA/cm2-nél kisebb áramerősség hatástalan, míg az 50 mikroA/cm2-t meghaladó értékek szöveti nekrózist okozhatnak. Emiatt a klinikai gyakorlatban használt készülékek feszültsége korlátozott (jellemzően <2,3 V).

Elektromágneses mezők által indukált váltakozó áram

Induktív rendszerek

A PEMF rendszerek (induktív rendszerek) alkalmazásakor a biológiai hatást az időben változó mágneses komponens vagy az elektromos komponens, vagyis az indukált elektromos mező is kiválthatja. Ezek bonyolult hullámformájú jelek, domináns hullámhosszuk néhány tized és néhány tízezred hertz közötti (20). Az induktív rendszerek biológiai hatásainak magyarázatára számos matematikai modellt dolgoztak ki: ciklotronikus rezonancia, ligand-receptor interakció és sztochasztikus rezonancia. Egyértelműen az első kettő váltott ki jelentős érdeklődést, ezek állnak összhangban a kísérleti bizonyítékokkal (28, 29). Mára széles körű konszenzus alakult ki azzal kapcsolatban, hogy a PEMF rendszerek hatásának elsődleges helyszíne a sejtmembrán szintjén található, és azon belül a leginkább előnyben részesített jelöltek a membránreceptorok és a Ca++-csatornák (30-32). Az elektromágneses mező (PEMF) hatásának és a kevert elektromágneses hatásnak kitett csontsejteken kimutatták a sejtmembrán jelátvivő útvonalait (Ca++-transzport); ezek a hatások fokozott sejtproliferációt okoznak. In vitro kísérletek azt mutatták, hogy a PEMF rendszerek hatása elősegíti az immunrendszer elemeinek szaporodását és endothelsejt-tenyészetekben serkentheti a neoangiogenesist. Nem egyesített helyről nyert emberi csontszövet elektromágneses ingerlésével növelték a TGF-béta-1 expresszióját és felszabadulását (32-39). In vivo fokozott csontszövetképződést (40) és a kísérleti törések és/vagy csontlaesiók rövidebb gyógyulási idejét (41-43) figyelték meg. Az újonnan képződött csontokon tetraciklinjelöléssel végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy in vivo PEMF hatására megkétszereződik az osteoblastok csontképző aktivitása, tehát a trabeculák képzésének képessége (44).

Az induktív rendszerekre vonatkozóan leírták a mágneses mező intenzitásának határértékeit, a mező frekvenciáját és hullámformáját. Leírtak továbbá a hatás időtartamától függő dózis-válasz görbéket is.

Egyes jelek hatástalannak bizonyultak a csontképződés elősegítése terén, és leírtak osteogenesist gátló hatásokat is (27, 41, 45).

Minden szerző megállapította, hogy az elektromágneses jel és a csontszövetre gyakorolt hatás között közvetlen, specifikus kapcsolat áll fenn.

Mind klinikai, mind kísérleti alkalmazásra 2-100 Hz közötti jeleket használnak, spektrális tartalmuk 100 KHz-ig terjed 0,1-30 gauss mágneses indukcióval (10 G = 1 mT) és 0,01-10 mV/cm közötti indukált elektromos mezővel. Nagyobb (200 G-ig terjedő) és sokkal kisebb (mG-es nagyságrendű) intenzitású mágneses mezőkről kevés kísérleti eredmény áll rendelkezésre.

Az alkalmazott jel alakja leggyakrabban impulzusos. A kezelést eredetileg napi 12-14 óra időtartamban javasolták; az újabb eredmények arra utalnak, hogy hatórás ingerlés - 80%-ot meghaladó sikeraránnyal - jó eredményeket adhat.

A kevert elektromágneses mezőn alapuló rendszerek egy szinuszos mágneses mezőt (76,6 Hz, 400 mG) és egy statikus mágneses mezőt (200 mG) alkalmaznak, a napi kezelési idő legfeljebb 30 perc (46).

Az induktív rendszerek kapcsán felmerült a nagy frekvenciák alkalmazása is, de erre nézve kevés adat található a szakirodalomban. Mivel nem végeztek ellenőrzött vizsgálatokat, a módszer teljes körű értékeléséhez további, részletesebb vizsgálatok szükségesek (47, 48).

Kapacitív rendszerek

Ezzel a nem invazív módszerrel a biológiai hatás kizárólag az időben változó elektromos mező jelenlétéhez kapcsolódik. Ezeknek a rendszereknek a szakirodalma jelenleg kisebb (49), mint az induktív rendszereké. Az elektromos mező hatásának helyszíne a sejtmembrán; megfigyelték a Ca++ fokozott transzportját a feszültségfüggő csatornákon keresztül, ezt fokozott sejtburjánzás követi. Ráadásul, az osteoblastszerű elsődleges sejtek elektromos mező hatására fokozzák a csontmátrix szintézisét, nagyobb mérvű a sejtek proliferációja és differenciációja (32, 50). Nyulak szárkapocscsontjának kísérletes törését követően in vivo a gyógyulási idő rövidülését figyelték meg (24).

A jel intenzitása, frekvenciája és időtartama határozza meg a csontszövet szintjén jelentkező válaszhoz szükséges adagot. Az alkalmazott elektromos feszültség 1-10 V közötti, 20-200 kHz frekvencián. Az elektromos mező a szövetben 1-100 mV/cm közötti. Az optimális értéktartomány ugyanakkor 50-100 kHz között mozog. A szövetben létrejövő elektromos áram sűrűsége 0,5-50 mikroA/cm2 (24).

Ultrahanggal létrehozott mechanikus vibráció: ultrahangos rendszerek

Az ultrahang 20 kHz-nél nagyobb frekvenciájú mechanikus vibráció. A vezetőközegekben a részecskék kölcsönös egymásra hatása révén terjed. A módszer azon a feltételezésen alapszik, hogy a csont ásványianyag-tartalma a mechanikus rezgést az osteogenesist elősegítő elektromos jellé alakítja.

Az alkalmazott energia mennyisége néhány mW/cm2-től több száz W/cm2-ig terjed. Felmerült, hogy a nagy energiamennyiségek összetörik a csontszövetet, vérzést okoznak, ezáltal indítván be a gyógyulás folyamatát (51). Ezeknek a nagy energiájú ultrahangoknak a tényleges hatásmechanizmusát nem vizsgálták átfogóan, de leírtak sejtkárosodást, necrosist és chondroid metaplasiát (52, 53).

A kis energiájú ultrahangkezelés esetén a csonttörés gyógyulásához - a hőhatás hiányából adódóan - az optimális adag 30 mWatt/cm2 (54-57). Az ultrahangot 1 MHz feletti frekvencián használják és 1 KHz-en 200 mikrosecundumos impulzuscsomagként alkalmazzák. A kezelés időtartama nem haladja meg a napi 30 percet. Az ultrahang energiája a sejtmembránnal interakcióba lépve befolyásolja a Ca++-transzportot és az inozitol-foszfát-kaszkádot, így segítve a sejtburjánzást. In vivo, ultrahangos serkentéssel csökkentették az osteotomia gyógyulásának idejét nyulakban és patkányokban, és elősegítették a kísérleti, nem egyesített törések gyógyulását patkányokban (58).

Az elektromos, mágneses és mechanikus ingerlés különböző formáit gyakran gyógyszeres ingerléssel kombinálva alkalmazzák. A különböző kísérleti modellekben dózis-hatás görbéket írtak le, így találtak kapcsolatot az alkalmazott módszer és az alkalmazás időtartama, valamint a hatékonyság között.

Az elektromos, mágneses és mechanikus ingerlést az állapot konszolidációjáig folytatják. A tapasztalat azonban azt mutatja, hogy amennyiben a kezelés megkezdése után 90 nappal a röntgenfelvételek nem mutatnak a törés gyógyulására utaló jeleket, ajánlatos megszakítani a kezelést és megfontolni alternatív gyógymódok alkalmazását.

Jelenleg évente több tízezer beteg kap világszerte különböző típusú ingerléssel kezelést (59). Fontos azonban hangsúlyozni, hogy az ortopéd sebészeknek csak a szakirodalomban kellőképpen dokumentált, hatékony módszereket szabad alkalmazniuk.
 

A hatékonyság kimutatása

Az osteogenesis elektromos és mágneses serkentésének klinikai alkalmazása 20 éves múltra tekint vissza, ennek során számos klinikai vizsgálatot végeztek. A megfelelő kettős vak vagy kontrollcsoportos protokollok révén a vizsgálatokban kimutatták, hogy a fent ismertetett ingerlési módszerek képesek elősegíteni az osteogeneticus aktivitást embernél, így javítva megerősödését. E kutatási protokollok szükségesek az elektromos és mágneses ingerlés, valamint az egyéb ortopédiai manőverek hatásainak elkülönítéséhez, továbbá a humán kezelések hatékonyságának mennyiségi meghatározásához (60, 61) (1. táblázat).
 

1. táblázat. Az elektromos, mágneses és mechanikus ingerlés osteogeneticus hatásait bizonyító klinikai vizsgálatok 
 

A biofizikai ingerlés alkalmazásának elméleti alapja

Az ortopédiai-traumatológiai gyakorlatban a csonttörések gyógyulását biztosító osteogen aktivitást folyamatosan nehezítik mechanikus és biológiai problémák (21).

A csontszövetben a gyógyulás jó kimenetelét különösen összetetté teszik a szövet szerkezeti tulajdonságai, az adott terhelések és erőviszonyok, valamint a gyógyuláshoz szükséges idő.

A csontszövet szintjén a gyógyulás szempontjából elsődleges kockázati tényezőnek tartják a mechanikus aspektusokat, amelyekkel több mint 50 éve sikeresen foglalkozik az ortopédiai kutatás. A közelmúltban megfigyelték, hogy a sikertelen gyógyulás oka nem a nem megfelelő immobilizáció, hanem a törés helyszínén elégtelen osteogeneticus válasz.

A csontgyógyulást akadályozó mechanikus és biológiai tényezők értékelése az ortopéd sebész egyéni felelőssége, mivel a szakismeretek és a tapasztalatok alapján ő dönthet a beteg gyógyulását legjobban biztosító gyógymód alkalmazásáról. Olyan törést, amelynél nyilvánvalóak a gondok a mobilitással vagy a törésvégek közötti diastasissal, éppen úgy ellenjavallt ingerléssel kezelni, mint ahogy nem válik a beteg hasznára a műtét egy kielégítő mechanikus stabilitású törés esetén, ahol a nehézséget a károsodott ostoegeneticus válasz okozza (75, 81-83).

A csontgyógyulás elmaradását okozhatja technikai hiba (az ortopédiai beavatkozás miatt károsodott a normális gyógykészség), vagy a csont inadekvát spontán biológiai aktivitása (így a károsodott endogén biológiai válasz a megfelelő ortopédiai ellátás esetén is megakadályozza a gyógyulást); esetenként mindkét tényező egyszerre fennáll. Frost becslése szerint a csontgyógyulás elmaradása a betegek 40-50%-ánál tisztán mechanikus típusú problémából adódik (21). A nem kielégítő csontgyógyulás egyéb eseteiben felmerül a biológiai válaszra összpontosító gyógymódok alkalmazása. Az ortopéd sebésznek számos lehetőség áll rendelkezésére a gyógyulás folyamatának reaktiválásához: a törésvégeken végzett beavatkozások, a csontátültetések (84) és a biofizikai ingerlés.

Ezek a megfigyelések teszik megalapozottá a csonttörések gyógyítását biofizikai ingerléssel, figyelembe véve azt, hogy a sikeres kezelések - tehát a gyógyulás - aránya biofizikai ingerlés esetén több mint 90%-os.
 

Indikációk
 

2. táblázat. A különböző módszerek indikációi és hatékonyságuk 
 

A 2. táblázat az egyes módszerek indikációit és hatékonyságát tartalmazza különböző ortopédiai-traumatológiai kórképek esetén, a szakirodalom adatai alapján.

Elektromos és mágneses ingerlés congenitalis pseudoarthrosisban: A congenitalis pseudoarthrosis különösen bonyolult kórkép; kezelése nem csupán a csont gyógyulását célozza, hanem a gyógyult helyszín újabb törésének megakadályozását is. Fontos, hogy az egyesítő eszköz biztosítsa a csontok megfelelő pozicionálását. A congenitalis pseudoarthrosis kezelésére alkalmaztak induktív és farádos rendszereket. Induktív rendszerekkel a gyógyulás aránya eléri a 80%-ot. Congenitalis tibialis pseudoarthrosisban szenvedő betegekkel végzett kontrollcsoportos vizsgálat során kimutatták, hogy a velőűri szintézist támogató ingerlés korlátozza a végtagok dysmetriáját, és védelmet nyújt az újbóli törés ellen (85-90).

Elektromos, mágneses és mechanikus ingerlés szerzett pseudoarthrosisban és késői egyesítések esetén: Mind a négy módszerről kimutatták, hogy nem megfelelő csontegyesítés esetén a betegek nagy százalékánál gyógyulást eredményez.

A farádos rendszert alkalmazták késői egyesítés esetén és pseudoarthrosis kezelésére. A legfontosabb vizsgálatba 467 beteget vontak be, és az összesített gyógyulási arányt 66%-nak találták. Más, kisebb méretű mintán végzett vizsgálatok 70-90% közötti gyógyulási arányról számoltak be (66, 91-94).

Az elektromos és mágneses ingerlés leggyakrabban alkalmazott módszerével, az induktív rendszerekkel végzett legnagyobb vizsgálatba 1000 beteget vontak be és 77%-os gyógyulási arányt írtak le. Más, szintén nagy mintán végzett vizsgálatok 90%-ot meghaladó gyógyulási arányokról számoltak be (23, 63, 67, 69, 81-83, 95-112).

Kapacitív rendszerekkel is jó eredményeket, a betegek majdnem 70%-ánál gyógyulást értek el (49, 74, 75).

Az induktív és kapacitív rendszerekkel végzett elektromos és mágneses ingerlés különösen javallt fertőzött sérülések esetén. A csontszövet vagy a környező lágy részek fertőzése nem befolyásolja a kezelés kimenetét (45, 75, 83, 113). Az elektromos és mágneses ingerlés rövid időn belül képes elősegíteni a gyógyulást nagyon súlyos traumákhoz társuló kiterjedt lágyrész-sérülések esetén (63, 114, 115). Ha a csontösszeforrás elmaradása fertőzéssel társult, a kezelés kapcsán Bom 37%-os gyógyulási arányról számolt be; eredményeit azzal magyarázta, hogy az elfertőződött esetekben az összeforrás atrophiás elmaradása nagyszámban fordult elő. Egy, a közelmúltban megjelent retrospektív tanulmány a PEMF rendszereknek csontösszeforrás elmaradása esetén való alkalmazását vizsgálva 74%-os gyógyulási arányt talált. Az eredményeket befolyásoló tényezők közé tartozott a beteg életkora (p=0,048), a törés helye (p<0,001), az összeforrás elmaradásának típusa (p=0,02) és az esetleges fertőzés (p=0,01) (116).

A korai vizsgálatok az összeforrás elmaradása esetén 70%-os, az újabb vizsgálatok ennél nagyobb gyógyulási arányról számoltak be (117, 118).

Minden szerző egyetért abban, hogy az elektromos, mágneses és mechanikus ingerlést a megfelelő ortopédiai kezeléssel kombinációban kell alkalmazni; megfigyelték, hogy a törésvégek diastasisa nem haladhatja meg a tört csont átmérőjének felét.

Biofizikai ingerlés friss törések esetén: Az elektromos és mágneses ingerlés bizonyított módon képes meggyorsítani a friss törések gyógyulását, gipsz és/vagy külső sínrögzítéssel kezelt lábtörések esetén, csakúgy, mint jelentős lágyrész-sérüléssel járó súlyos, összetett törések vagy súlyos nyílt törések esetén. Az ingerlés alkalmazása mellett minden esetben rövidült az átlagos gyógyulási idő. Egyetlen szerző sem javasolta a gyógymód általános alkalmazását minden törésben, de amennyiben a törés helyszíne, típusa, morfológiája lehetővé teszi, és a beteg gyógykészségének várható nehezítettsége megkívánja, indikált az elektromos és mágneses ingerlés alkalmazása (43, 62, 70, 72, 73, 100, 104, 115-119). A csontgyógyulás ultrahangos serkentése 1952 óta ismert és jó eredményekkel használták a tibia és az alkarcsontok töréseinek gyógyításában (120). Az ultrahangos ingerlés nem javasolt velőűrszegezéssel rögzített törések esetén (80).

Elektromos és mágneses ingerlés spinalis fúzió elősegítésére és csontátültetés esetén: Az elektromos és mágneses ingerlés célja a gyógyulási folyamat korai és gyors beindításának elősegítése, az átültetett csontszövet gyógyulását, és ezáltal a csont fúzióját eredményezve (65, 68, 71, 75-77, 81, 121-125). Egy, a közelmúltban 170 beteg bevonásával végzett kettős vak vizsgálat azt mutatta, hogy az elektromos (kapacitív) ingerlés a kontrollcsoportban mért 64%-ról az aktív kezelést kapó csoportban mért 84%-ra javította a csigolyák fúzióját. Végül, az elektromos és mágneses ingerlés kitűnő eredményekkel alkalmazható csontszövet átültetése esetén.

Elektromos és mágneses ingerlés a femurfej avascularis necrosisa esetén: A Ficat-féle osztályozás szerinti I., II. - és korlátozásokkal a III. - stádiumban az induktív rendszerekkel végzett elektromos és mágneses ingerlés sikeresnek bizonyult a károsodás progressziójának megállításában, és ezáltal csökkentette a sebészi beavatkozás vagy protézisbeültetés szükségességét. Egy nagyszabású összehasonlító klinikai vizsgálatban elemezték a különböző ortopédiai kezeléseket (magdekompresszió és -ingerlés induktív módszerrel), valamint a terhelés tiltását; azt találták, hogy a legjobb eredmény hosszú távon az ingerléssel érhető el (64, 126-130). Az induktív rendszer - magdekompresszióval együtt alkalmazva - bizonyítottan hatékony az avascularis necrosis kezelésében (131).

Ugyanakkor úgy tűnik, hogy a kapacitív vagy a farádos rendszerekkel nem befolyásolható a necrosis természetes lefolyása, így e kórképben alkalmazásuk nem javallt (132, 133).

A csontszövet ingerlése elektromágneses mezővel különösen fontos, ha figyelembe vesszük, hogy a mágneses magrezonancia (MRI) bevezetése révén nagyon korán felállítható a diagnózis. A femurfej avascularis necrosisának korai stádiumában a PEMF rendszereket tekinthetjük az első helyen választandó kezelési módszernek.

Biofizikai ingerlés fémek jelenlétében: Fémek és ötvözetek jelenléte önmagában nem teszi ellenjavallttá az elektromos és mágneses ingerlés alkalmazását; az induktív rendszerek terápiás hatását nem csökkentik a beültetett fémek. A fém jelenléte ugyanakkor részben leárnyékolhatja az elektromos mezőt és megváltoztathatja annak térbeli konfigurációját. A szakirodalom szerint ez nem befolyásolja számottevően az osteogeneticus választ a sérülés helyszínén. Nincs arra utaló megfigyelés, hogy a fémekben - az elektromágneses mező interakciója révén - toxikus anyagok képződésével járó elektrolízis lépne fel (43, 59, 75, 134). A fémek jelenléte befolyásolhatja az ultrahangos ingerlést, és a korábban említetteknek megfelelően, szegek beültetése esetén ultrahang alkalmazása ellenjavallt.
 

Ellenjavallatok és mellékhatások

Európában, az Egyesült Államokkal ellentétben, nem szabályozott az elektromágneses ingerlés alkalmazása. Ebből adódóan a betegeket esetenként olyan módszerekkel kezelik, amelyeknek sem biológiai biztonságosságát, sem terápiás hatékonyságát nem bizonyítják klinikai tanulmányok. Ilyen módszer alkalmazása a beteg számára magában hordozza a sikertelen kezelés kockázatát, sőt, még ronthat is állapotán. Nem kellőképpen vizsgált módszerek (jelek) alkalmazása kapcsán olyan szövődményekről számoltak be, mint az osteogenesis gátlása, a csontszövet reabszorbciója és ezáltal a törésvégek közötti diastasis növekedése. Ez alátámasztja azt a kísérleti megfigyelést, hogy bizonyos jelek képesek gátolni a csontképződést (27, 45, 135).

A bizonyított terápiás hatékonyságú módszerek és adagok alkalmazása kapcsán a szakirodalom nem számol be káros mellékhatásokról.

Egyes betegek a kezelés alkalmazása kapcsán kellemetlen égő érzéshez társuló fájdalomról panaszkodtak. Ezek a tünetek azonban a kezelés megszakításakor minden esetben spontán megszűntek. A jelenséget intolerancia és túlérzékenység következményének tartják.

Bár nem képez valós ellenjavallatot, meg kell említeni, hogy a farádos rendszerek alkalmazása előnyben részesítendő más rendszerekkel szemben olyan betegek esetén, akiknél nem garantálható az eszköz megfelelő használata (mentális betegségben szenvedők, Alzheimer-kóros betegek, alkoholisták vagy kábítószerfüggők esetén).
 

A biofizikai ingerlés felhasználási területei a jövőben

A biofizikai ingerlés különböző felhasználási területeit jelenleg számos klinikai vizsgálatban tanulmányozzák. Ez az ortopédia és általában az orvostudomány egyik jelentős kihívását képezi.

Biofizikai ingerlés protézisek jelenlétében: A biofizikai ingerlés kísérleti körülmények között hasznosnak bizonyult a protézis és a csont közötti kapcsolat serkentésében. Nem javasolt az elektromos mezők alkalmazása porózus, fémes felszínű protézisek esetén. Az ortopéd sebész számára fontos terápiás lehetőséget jelent az osteogeneticus aktivitás serkentése egy protézis - és a legfontosabb, revíziós arthroplastica - esetén. Egy kettős vak vizsgálatban bizonyították a PEMF rendszerek pozitív hatását a csont ásványianyag-tartalmára és a fájdalomra, ismételt csípőprotézis-beültetést követően. Egyes vizsgálatok arra utalnak, hogy az elektromos és mágneses ingerlés rövid távon megszüntetheti a fájdalmat a mobilizált, fájdalmas protézisű betegeknél (136-144).

Biofizikai ingerlés osteoporosisban: Az osteoporosisos betegek nagy számából adódóan ez egy fontos kutatási terület. A lehetséges indikációk azonban kizárják a farádos rendszerek alkalmazását. Különböző állatmodellekben az induktív és kapacitív rendszerek hatékonynak bizonyultak a kasztráció vagy immobilizáció miatt kialakuló osteoporosis megelőzésében. További kutatás szükséges annak értékelésére, hogy ezek az eredmények mennyiben vonatkoztathatók humán terápiás alkalmazásra (145-148). Eddig nagyon korlátozott számú humán klinikai kísérletet végeztek (149, 150). A mechanikus ingerlés hatástalannak bizonyult a helyi osteoporosis kezelésére gerincvelő-sérülést szenvedett betegeknél (151).

Ízületi porcok elektromos és mágneses ingerlése: A porcok endogén gyógyhajlama extrém módon limitált és a biofizikai ingerlés ilyen célú alkalmazása vitatott. Jelenleg vizsgálják az elektromos és mágneses ingerlés alkalmazhatóságát az ízületi porcok degenerációjának megelőzésére vagy korlátozására. A szakirodalomban több beszámoló található a módszer pozitív hatásairól: egy kettős vak vizsgálatból származó első klinikai eredmények arra utal-
nak, hogy a térdízület arthritises degenerációjának kezdeti stádiumaiban az induktív rendszerekkel való kezelés szignifikáns javulást eredményezhet (152). Az eredmények nagyobb mintán történő konfirmációja szükséges ahhoz, hogy az elektromos és mágneses ingerlést szélesebb körben lehessen alkalmazni (153-156).
 

Következtetések

A biofizikai ingerlésnek az endogén csontgyógyulásra gyakorolt serkentő hatásmechanizmusával kapcsolatos vizsgálati eredményei alapján ezek a kezelési módszerek tudományosan megalapozottnak minősíthetők. A fizikai ingerlés hatása az interakció membránszintű helyszínétől függ, és az energia alkalmazásától függően - elektromos, mágneses, illetve ultrahangos energia - különböző átviteli utak ismertek. Ezenkívül a biológiai hatások függnek az alkalmazott jel paramétereitől, tehát a frekvenciától, intenzitástól, hullámformától és a kezelés időtartamától is. A biofizikai ingerlés fontos és megbízható módszer az ortopéd sebész kezében: helyreállíthatja és fokozhatja a gyógyuló csontszövet osteogeneticus aktivitását; alkalmazása javasolt minden olyan esetben, ahol egyértelműen bizonyított a károsodott osteogeneticus válasz.

Kizárólag közvetlen orvosi felügyelet mellett végezve a biofizikai ingerlés specifikus terápiás lehetőség a mechanikai és biológiai rendellenességek elkülönítésére képes ortopéd sebész eszköztárában. A módszer alkalmazása nem javallt inadekvát mechanikai viszonyok esetén.

Kizárólag bizonyítottan hatékony és biztonságos eszközzel végzendő, a szakirodalomban megadott módszerekkel és adagokkal.

Az induktív rendszerekkel végzett mágneses ingerlés első helyen választandó kezelés a femurfej avascularis necrosisának korai stádiumaiban.

Az elektromos, mágneses és mechanikus ingerlés a biofizikai humán alkalmazás fontos szegmense. Az orvosok és a betegek által elvárt sikeres alkalmazása kellő körültekintéssel és pontossággal biztosítható.
 
Irodalom

  1. Fukada E, Yasuda I. On the piezoelectric effect of bone. J Phys Soc Japan 1957;12:121-8.
  2. Bassett CAL, Becker RO. Generation of electric potentials in bone in response to mechanical stress. Science 1962;137:1063-4.
  3. Black J. Electrical stimulation. New York: Praeger; 1987.
  4. Guzelsu N. Piezoelectric and electrokinetic effects in bone tissue - review. Electro and Magnetobiology 1993;12(1):51-82.
  5. Green J, Kleeman CR. Role of bone in regulation of systemic acid-base balance. Kidney Int 1991;39:9-26.
  6. Otter MW, Vincent R, Palmieri VR, Dadong DW, Seiz KG, Mac Ginitie LA, et al. A comparative analysis of streaming potentials in vivo and in vitro. J Orthopaedic Res 1992;10:710-9.
  7. Pollack SR. Bioelectrical properties of bone. Endogenous electrical signals. Orthop Clin North Am 1984;15:3-14.
  8. Behari J. Electrostimulation and bone fracture healing. Biomedical Engineering 1992;18:235-54.
  9. Duncan RL, Turner CH. Mechanotransduction and the functional response of bone to mechanical strain. Calcif Tissue Int 1995;57:344-58.
  10. Friedenberg ZB, Brighton CT. Bioelectric potentials in bone. J Bone Joint Surg 1966;48A:915-23.
  11. Friedenberg ZB, Dyer R, Brighton CT. Electro-osteograms of long bones of immature rabbits. J Dent Res 1971;50:635-40.
  12. Friedenberg ZB, Harlow MC, Heppenstall R, Brighton CT. The cellular origin of bioelectric potentials in bone. Calcif Tissue Res 1973;13:53-62.
  13. Rubinacci A, Brigatti L, Tessari L. A reference curve for axial bioelectric potentials in adult rabbit tibia. Bioelectromagnetics 1984;5:193-202.
  14. Chakkalakal DA, Wilson RF, Connolly JF. Epidermal and endosteal sources of endogenous electricity in injured canine limbs. IEEE Trans Biomed Eng 1988;35:19-29.
  15. Lokietek W, Pawluk RF, Bassett CAL. Muscle injury potentials: a source of voltage in the undeformed rabbit tibia. J Bone Joint Surg 1974;56B:361-9.
  16. Borgens RB. Endogenous ionic currents traverse intact and damaged bone. Science 1984;225:478-82.
  17. De Ponti A, Villa I, Boniforti F, Rubinacci A. Ionic currents at the growth plate of intact bone: occurrence and ionic dependence. Electro- and Magneto Biology 1996;15(1):37-48.
  18. Rubinacci A, De Ponti A, Shipley A, Samaja M, Karplus E, Jaffe LF. Bicarbonate dependence of ion current in damaged bone. Calcif Tissue Int 1996;58:423-8.
  19. Becker RO, Murray DG. The electrical control system regulating fracture healing in amphibians. Clin Orthop Rel Res 1970;73:169-209.
  20. Chiabrera A, Grattarola M, Parodi G, Marcer M. Interazione tra campo elettromagnetico e cellule. Le Scienze 1984;192:78-94.
  21. Frost HM. The biology of fracture healing: an overview for clinicians. Part I and II. Clin Orthop Rel Res 1989;248:283-309.
  22. O'Sullivan ME, Chao EY, Kelly PJ. The effects of fixation on fracture-healing. J Bone Joint Srug 1989;71-A:306-10.
  23. Bassett CAL, Valdez MG, Hernandez E. Modification of fracture repair with selected pulsing electromagnetic fields. J Bone Joint Surg 1982a;64A:888-95.
  24. Brighton CT, Hozcack WJ, Brager MD, Windsor RE, Pollack SR, Vreslovic EJ, et al. Fracture healing in rabbit fibula when subjected to various capacitively coupled electrical fields. J Orthop Res 1985a;3:331-40.
  25. Canc V, Zaffe D, Botti B, Cavani F, Soana S. Correlation between PEMF exposure time and new bone formation. IV Congresso Nazinale Societŕ Italiana Chirurgia Veterinaria. Napoli: Maggio; 1997.
  26. Friedenberg ZB, Andrews ET, Smolenski BI, Pearl BW, Brighton CT. Bone reaction to varying amounts of direct current. Surg Gynecol Obstet 1970;131:894-99.
  27. Pienkowski D, Pollack SR, Brighton CT, Griffith NJ. Comparison of asymmetrical and symmetrical pulse waveforms in electromagnetic stimulation. J Orhtop Res 1992;10:247-55.
  28. Bianco B, Chiabrera A. From the Longevin-Lorentz to the Zeeman model of em effects on ligand-receptor binding. Bioelectrochem Bioenerg 1992;28:355-65.
  29. Liboff AR, Parkinson WC. Search for ion-cyclotron resonance in an Na+-transport system. Bioelectromagnetics 1991;12:77-83.
  30. Varani K, Gessi S, Merighi S, Iannotta V, Cattabriga E, Spisani S, et al. Effect of low frequency electromagnetic fields on A2A adenosine receptors in human neutrophils. British Journal of Pharmacology (2002) (in press).
  31. Massot O, Grimaldi B, Bailly JM, Kochanek M, Deschamps F, Lambrozo J, et al. Magnetic field desensitises 5-HT(1B) receptor in brain: pharmacological and functional studies. Brain Res 2000;858:143-50.
  32. Brighton CT, Wang W, Seldes R, Zhang G, Pollack SR. Signal transduction in electrically stimulated bone cells. J Bone Joint Surg Am 2001;83:1514-23.
  33. Guerkov HH, Lohmann CH, Liu Y, Dean DD, Simon BJ, Heckman JD, et al. Pulsed electromagnetic fields increase growth factor release by non-union cells. Clin Orthop 2001;384:265-79.
  34. Ameia Yen-Patton GP, Patton WF, Beer DM, Jacobson BS. Endothelial cell response to pulsed electromagnetic fields: stimulation of growth rate and angiogenesis in vitro. J Cell Physiol 1988;134:37-46.
  35. Cadossi R, Bersani F, Cossarizza A, Zucchini P, Emilia G, Torelli G, et al. Lymphocytes and low-frequency electromagnetic fields. The FASEB Journal 1992;6:2667-74.
  36. Chiabrera A, Cadossi R, Bersani F, Franceschi C, Bianco B. Electric and magnetic field effects on the immune system. Biological effects of electric and magnetic fields. Carpenter DO, Ayrapetyan S (eds.). London: Academic Press; 1994. p. 121-45.
  37. Fitzsimmons RJ, Strong D, Mohan S, Baylink DJ. Low amplitude, low frequency electric field-stimulated bone cell proliferation may in part be mediated by increased IGF-II release. J Cell Physiol 1992;150:84-9.
  38. Sollazzo V, Massari L, Caruso A, De Mattei M, Pezzetti F. Effects of low-frequency pulsed electromagnetic fields on human osteoblast-like cells in vitro. Electro- and MagnetoBiology 1996;15:75-83.
  39. Walleczeck J, Lidbury RP. Nonthermal 60 Hz sinusoidal magnetic-field exposure enhances Ca++ uptake in rat tymphocytes: dependence on mitogen activation. FEBS Letter 1990;271:157-60.
  40. Aaron RK, Ciombor D, Jolly G. Stimulation of experimental endochondral ossification by low-energy pulsing electromagnetic fields. J Bone Miner Res 1989b;4:227-33.
  41. Bassett CAL, Pawluk RJ, Pilla AA. Augmentation of bone repair by inductively coupled electromagnetic fields. Science 1974;184:575-7.
  42. Canc V, Botti P, Farneti D, Soana S. Electromagnetic stimulation of bone repair: a histomorphometric study. J Orthopaedic Res 1991;9:908-17.
  43. Fontanesi G, Traina GC, Giancecchi F, Tartaglia I, Rotini R, Virgili B, et al. La lenta evoluzione del processo riparativo di una frattura puň essere prevenuta? G.I.O.T. XII 1986;(3):389- 404.
  44. Canc V, Botti P, Soana S. Pulsed magnetic fields improve osteoblast activity during the repair of an experimental osseous defect. J Orthop Res 1993;11:664.
  45. Bassett CAL, Mitchell SN, Sawnie RG. Pulsing electromagnetic field treatments in ununited fractures and failed arthrodeses. JAMA 1982;247:623-8.
  46. Ryaby JT. Clinical effects of electromagnetic and electric fields on fracture healing. Clin Orthop 1998;355(Suppl):S205-15.
  47. Bentall RHC, Cox TJ, Cobban RM, Bentall ACC. Clinical evaluation of a portable module emitting pulsed RF energy. IEE (London) Conference Publication 1985;257:49-53.
  48. Coscia PL, Mariotti U. Clinical experience on the use of high frequency low intensity electromagnetic stimulation to promote osteogenesis. J Bioelectricity 1989;8:290.
  49. Brighton CT, Pollack SR. Treatment of recalcitrant non-union with a capacitively coupled electric field. J Bone Joint Surgery 1985;67A:577-85.
  50. Hartig M, Joos U, Wiesmann HP. Capacitively coupled electric fields accelerate proliferation of osteoblast-like primary cells and increase bone extracellular matrix formation in vitro. Eur Biophys J 2000;29:499-506.
  51. Welgus HG, Jeffrey JJ, Eisen AZ. Human skin fibroblast collagenase. Assessment of activation energy and deuterium isotope effect with collagenous substrates. J Biol Chem 1981;256:9516-21.
  52. Rompe JD, Kirkpatrick CJ, Kullmer K, Schwitalle M, Krischek O. Dose-related effects of shock waves on rabbit tendon Achillis. A sonographic and histological study. J Bone Joint Surg Br 1998;80:546-52.
  53. Wang CJ, Chen HS, Chen CE, Yang KD. Treatment of non-unions of long bone fractures with shock waves. Clin Orthop 2001;387:95-101.
  54. Wang SJ, Lewallen DG, Bolander ME, Chao EY, Ilstrup DM, Greenleaf JF. Low intensity ultrasound treatment increases strength in a rat femoral fracture model. J Orthop Res 1994;12:40-7.
  55. Jingushi S, Azuma V, Ito M, Harada Y, Takagi H, Ohta T, et al. Effect of non-invasive pulsed low-intensity ultrasound on rat femoral fracture. In proceedings of the third world congress of biomechanics. 1998.
  56. Rubin C, Bolander M, Ryaby JP, Hadjiargyrou M. The use of low-intensity ultrasound to accelerate the healing of fractures. J Bone Joint Surg Am 2001;83:259-70.
  57. Brighton CT, Fisher JR Jr., Levine SE, Corsetti JR, Reilly T, Landsman AS, et al. The biochemical pathway mediating the proliferative response of bone cells to a mechanical stimulus. J Bone Joint Surg Am 78:1337-47.
  58. Takikawa S, Matsui N, Kokubu T, Tsunoda M, Fujioka H, Mizuno K, et al. Low-intensity pulsed ultrasound initiates bone healing in rat non-union fracture model. J Ultrasound Med 2001;20:197-205.
  59. Bassett CAL. Therapeutic uses of electric and magnetic fields in orthopaedics. In: Biological effects of electric and magnetic fields. Carpenter DO, Ayrapetyan S (eds.). San Diego: Academic Press; 1994;II:13-48.
  60. Cowell HR, Curtiss PH. Editorial: The randomised clinical trial. J Bone Joint Surg 1985;67A:1151-2.
  61. Laupacis A, Rorabeck CH, Bourne RB, Feeny D, Tugwell P, Hamilton H, et al. Randomised trials in orthopaedics: why, how, when? Journal Bone Joint Surgery 1989;71-A:535-43.
  62. Borsalino G, Bagnacani M, Bettati E, Fornaciari G, Rocchi R, Uluhogian S, et al. Electrical stimulation of human femoral intertrochanteric osteotomies: double blind study. Clin Orthop Rel Res 1988;237:256-63.
  63. Marchetti N, Barbieri E, Guido G, Lisanti M. Magnetoterapia in ortopedia. Indicazioni e risultati. Bologna: Aulo Gaggi; 1988.
  64. Aaron RK, Lennox D, Bunce GE, Ebert T. The conservative treatment of osteonecrosis of the femoral head. A comparison of core decompression and pulsing electromagnetic fields. Clin Orthop Rel Res 1989;249:209-18.
  65. Lee CK. Prospective double-blind study on PEMF's in interbody lumbar fusion. BEMS 11th Annual Meeting. Tucson: 1989. 15 (abstract).
  66. Traina GC, Gulino G. Medullary rods as electrical conductors for osteogenic stimuli in human bone. In: Electrical properties of bone and cartilage. Brighton CT, Black J, Pollack S (eds.). New York: Grune and Stratton; 1979. p. 567-79.
  67. Sharrard WJW. A double-blind trial of pulsed electromagnetic field for delayed union of tibial fractures. J Bone Joint Surg 1990;72B:347-55.
  68. Mooney V. A randomised double-blind prospective study of the efficacy of electromagnetic fields for interbody lumbar fusions. Spine 1990;15:8-12.
  69. Parnell EJ, Simonis RB. The effect of electrical stimulation in the treatment of non-union of the tibia. J.B.J.S. 1991;73B(Suppl.II):178.
  70. Mammi GI, Rocchi R, Cadossi R, Traina GC. Effect of PEMF on the healing of human tibial osteotomies: a double blind study. Clin Orthop Rel Res 1993;288:246-53.
  71. Capanna R, Donati D, Masetti C, Manfrini M, Panozzo A, Cadossi R, et al. Effect of electromagnetic fields on patients undergoing massive bone graft following bone tumor resection: a double-blind study. Clin Orthop Rel Res 1994;306:213-21.
  72. Hinsenkamp M, Burny F, Donkerwolcke M, Coussaert E. Electromagnetic stimulation of fresh fractures treated with Hoffmann external fixation. Orthopedics 1984;7(3):411-6.
  73. Betti E, Marchetti S, Cadossi R, Faldini A. Effect of electromagnetic field stimulation on fractures of the femoral neck. A prospective randomised double-blind study, in Second World Congress for Electricity and Magnetism and in Biology and Medicine. Bologna, 1997.
  74. Scott G, King JB. A prospective double blind trial of electrical capacitive coupling in the treatment of non-union of long bones. J Bone Joint Surg 1994;76A:820-26.
  75. Brighton CT, Shaman P, Heppenstall RB, Esterhai JL, Pollack SR, Friedenberg ZB. Tibial non-union treated with direct current, capacitive coupling or bone graft. Clin Orthop Rel Res 1995;321:223-34.
  76. Kane WJ. Direct current electrical bone growth stimulation for spinal fusion. Spine 1988;13:363-5.
  77. Rogozinski A, Rogozinski C. Efficacy of implanted bone growth stimulation in instrumented lumbosacral spinal fusion. Spine 1996;21:2479-83.
  78. Heckman JD, Ryaby JP, McCabe J, Frey JJ, Kilcoyne RF. Acceleration of tibial fracture-healing by non-invasive, low-intensity pulsed ultrasound. J Bone Joint Surg Am 1994;76:26-34.
  79. Cook SD, Ryaby JP, McCabe J, Frey JJ, Heckman JD, Kristiansen TK. Acceleration of tibia and distal radius fracture healing in patients who smoke. Clin Orthop 1997;337:198-207.
  80. Emami A, Petren-Mallmin M, Larsson S. No effect of low-intensity ultrasound on healing time of intramedullary fixed tibial fractures. J Orthop Trauma 1999;13:252-7.
  81. Bassett CAL. The development and application of PEMFs for ununited fractures and arthrodesis. Orthop Clin of North America 1984;15:61-88.
  82. Fontanesi G, Giancecchi F, Rotini R, Cadossi R. Terapia dei Ritardi di Consolidazione e Pseudoartrosi con Campi Elettromagnetici Pulsati a Bassa Frequenza. G.I.O.T. 1983;IX:319-33.
  83. Traina GC, Fontanesi G, Costa P, Mammi GI, Pisano F, Giancecchi F, et al. Effect of electromagnetic stimulation on patients suffering from non-union. A retrospective study with a control group. J of Bioelectricity 1991;10:101-17.
  84. Friedlander GE. Bone grafts: the basic science rationale of clinical applications. J Bone Joint Surg 1987;69A:786.
  85. Bassett CAL, Schinkascani M. Long-term pulsed electromagnetic field results in congenital pseudoarthrosis. Calcified Tissue Int 1991;49:3-12.
  86. Kort J, Schink MM, Mitchell SN, Bassett CAL. Congenital pseudoarthrosis of the tibia: Treatment with pulsing electromagnetic fields. The international experience. Clin Orthop Relat Res 1982;165:124-37.
  87. Lavine LS, Lustrin I, Shamos MH. Treatment of congenital pseudoarthrosis of the tibia with direct current. Clin Orthop Rel Res 1977;124:69-74.
  88. Poli G, Verni E, Dal Monte A. A double approach to the treatment of congenital pseudoarthrosis: endomedullary nail fixation and stimulation with low frequency Pulsing Electromagnetic Fields (PEMFs). Bioelectrochemistry and Bioenergetics 1985;14:151.
  89. Sharrard WJW. Treatment of congenital and infantile pseudoarthrosis of the tibia with pulsing electromagnetic fields. Biol Effects of Nonionizing Electromag Rad 1985;IX(3):42.
  90. Sutcliffe ML, Goldberg AAJ. The treatment of congenital pseudoarthrosis of the tibia with pulsing electromagnetic fields. A survey of 52 cases. Clin Orthop Rel Res 1982;166:45-52.
  91. Brighton CT, Friedenberg ZB, Mitchell EI, Booth RE. Treatment of non-union with constant direct. Current Clin Orthop Rel Res 1977;124:106-23.
  92. Cundy PJ, Patterson DC. A ten-year review of treatment of delayed union and non-union with an implanted bone growth stimulator. Clin Orthop Rel Res 1990;269:216-22.
  93. Heppenstal RB, Brighton CT, Esterhai JL, Muller G. Prognostic factors in non-union of the tibia: an evaluation of 185 cases treated with constant direct current. J Trauma 1984;24(9):790-5.
  94. Patterson D. Treatment of non-union with a constant direct current: a totally implantable system. Orthop Clin North Am 1984;15(1):47-59.
  95. Bassett CAL, Mitchell SN, Norton L, Pilla AA. A non-operative salvage of surgically resistant pseudoarthroses and non-unions by pulsing electromagnetic fields. A preliminary report. Clin Orthop Rel Res 1977;1245:128-43.
  96. Beguin IM, Debelle M, Poilvache G. Intéręt des ondes electromagnetiques dans les retards de consolidation ŕ propos de 21 cas. Acta Orthopaedica Belgica 1990;56(3-4):545-56.
  97. Dal Monte A, Fontanesi G, Giancecchi F, Poli G, Cadossi R. Treatment of congenital pseudoarthrosis and acquired non-union with pulsing electromagnetic fields (PEMFs). Orthop Trans JBJS 1986;10(3):452.
  98. DeHaas WG, Watson J, Morrison DM. Non-invasive treatment of ununited fracture of the tibia using electrical stimulation. J Bone Joint Surg 1980;62B:465-70.
  99. Gossling HR, Bernstein RA, Abbott J. Treatment of ununited tibial fractures: a comparison of surgery and pulsed electromagnetic fields. Orthopedics 1992;16:711-7.
  100. Heckman JD. Non-union treatment with pulsed electromagnetic fields. Clin Orthop Rel Res 1981;161:58-66.
  101. Hinsenkamp M, Ryaby J, Burny F. Treatment of non-union by pulsing electromagnetic field: European multicenter study of 308 cases. Reconstr Surg Traumatol 1985;19:147-56.
  102. Hinsenkamp M. Stimulation électromagnétique de l'ostéogénčse et la consolidation des fractures. Academie Royale de Médecine; 1994.
  103. Kraus W, Lechner F. Die heilung von pseudarthrosen und spontanfrakturen durch strukturbildende elektrodynamische potentiale. München Medizinische Woch 1972;114:1814-7.
  104. Marcer M, Musatti G, Bassett CAL. Results of pulsed electromagnetic fields (pemfs) in ununited fractures after external skeletal fixation. Clin Orthop Rel Res 1984;190:260-65.
  105. Meskens MWA, Stuyck JAE, Feys H, Mulier JC. Treatment of Non-union Using Pulsed Electromagnetic Fields: A Retrospective Follow-up Study. Acta Orthop Belgica 1990;56(2):483-8.
  106. Molfetta L, Capozzi M. Gli innesti ossei nella chirurgia protesica d'anca: esperienza clinica con i CEMP. ATTI II Corso Avanzato di Biolettricita. Venezia: 1991.  p. 129-35.
  107. Ohl MD, Smith WS. Treatment of phalangeal delayed union using electrical stimulation. Orthopedics 1988;11:585-94.
  108. Pipino F, Molfetta L, Losito A, Capozzi M. Sui risultati della stimolazione con campi elettromagnetici in ortopedia e traumatologia. ATTI I° Corso Avanzato di Bioelettricitŕ. Venezia: 1990. p. 91-8.
  109. Sedel L, Christel P, Duriez J, Duriez R, Evard J, Ficat C, et al. Résultats de la stimulation par champ électromagnetique de la consolidation des pseudarthroses. Rev Chir Orthop et Traum 1981;67:11-23.
  110. Sharrard WJW, Sutcliffe ML, Robson MJ, Macheachern AG. The treatment of fibrous non-union of fractures by pulsing electromagnetic stimulation. J Bone Joint Surg 1982;64:189-93.
  111. Simonis R. The effect of electrical stimulation in the treatment of non-union of the tibia. In New Horizons. A review of existing indications of electrical stimulation. EBI eds. Amsterdam: 1991.
  112. Traina GC, Cadossi R, Ceccherelli G, Dal Monte A, Fontanesi G, Giancecchi F, et al. La modulazione elettrica della osteogenesi. Giornale Italiano di Ortopedia 1986;Suppl.XII(2):165-76.
  113. Rinaldi E, Negri V, Marenghi P, Braggion M. Treatment of infected pseudoarthroses of the inferior limb with low-frequency pulsing electromagnetic fields: report of 16 cases. J Bioelectricity 1985;4:251-64.
  114. Verardi V, Bottai M, Mazzeo M, Eminente A. I CEMP nella stimolazione dei tessuti molli. Impiego dei campi elettromagnetici pulsati in ortopedia e traumatologia. Walberti editore. 205-209, Ferrara 12 Maggio 1995 e Roma 20 Maggio 1995.
  115. Benazzo F, Mosconi M, Beccarisi G, Galli U. Use of capacitive coupled electric fields in stress fractures in athletes. Clin Orthop Rel Res 1995;310:145-9.
  116. Vaquero DH. Resultados y factores pronósticos de la electrostimulación en los trasftornos de la consolidación ósea, VII corso internazionale sulla stimolazione biofisica della riparazione endogena nel tessuto osseo e cartilagineo, 2001.
  117. Xavier CAM, Duarte LR. Estimulaci ultra-sonica de callo osseo applicaca clinica. Rev Brasilera Orthop 1983;18:73-80.
  118. Duarte LR. The stimulation of bone growth by ultrasound. Arch Orthop Trauma Surg 1983;101:153-9.
  119. Romanini L, Villani C, Ripanti S, Neri M. I CEMP nelle fratture mediali di collo femore trattate con osteosintesi di minima (Parte I e II), Impiego dei Campi Elettromagnetici Pulsati in Ortopedia e Traumatologia, Walberti Editore, 137-152, Ferrara 12 Maggio 1995 e Roma 20 Maggio 1995.
  120. Corradi C, Cozzolino A. The action of ultrasound on the evolution of an experimental fracture in rabbits. Minerva Ortop 1952;55:44-5.
  121. Bigliani LU, Rosenwasser MP, Caulo N, Schink MM, Bassett CAL. The use of pulsing electromagnetic fields to achieve arthrodesis of the knee following failed total knee arthroplasty. J Bone Jt Surg 1983;65A:480-5.
  122. Innocenti M, Jacchia GE, Caruso AM. Electrical stimulation with PEMFs of an aneurysmal bone cyst of the tibia which recurred twice after curettage and cancellous bone grafting. J Bioelectricity 1988;7:247-55.
  123. Mammi GI, Rocchi R, Di Silvestre M. Effect of PEMF on spinal fusion: a prospective study with a control group. Electricity and Megnetism in Biology and Medicine. Blank M, ed. San Francisco: San Francisco Press; 1993a. p. 800-803.
  124. Manili M, Stopponi M, Montemurro G, Vitullo A, Santori FS. Innesti ossei e Campi Elettromagnetici nelle ricostruzioni delle perdite di sostanza ossea. Impiego dei Campi Elettromagnetici Pulsati In Ortopedia e Traumatologia, Walberti Editore. 125-135, Ferrara 12 Maggio 1995 e Roma 20 Maggio 1995.
  125. Savini R, Di Silvestre M, Gargiulo G, Bettini N. The use of pulsing electromagnetic fields in posterolateral lumbosacral spinal fusion. J Bioelectricity 1990;9:9-17.
  126. Bagnacani M, Borsalino G, Fornaciari F. Effect of electromagnetic-field stimulation on avascular necrosis of the femoral head. Electricity and Megnetism in Biology and Medicine. Blank M, ed. San Francisco: San Francisco Press; 1993. p. 375-8.
  127. Bassett CAL, Schink-Ascani M, Lewis SM. Effects of pulsed electromagnetic fields on Steinberg ratings of femoral head osteonecrosis. Clin Orthop Rel Res 1989;246:172-85.
  128. Hinsenkamp M, Hauzeur JP, Sintzoff S. Preliminary results in electromagnetic field treatment of osteonecrosis. Bioelectrochemistry Bioenergetics 1993;30:229-35.
  129. Hinsenkamp M, Hauzeur JP, Sintzoff S. Long term results in electromagnetic fields (EMF) treatment of osteonecrosis. Bone circulation and vascularization in normal and pathological conditions. Ed.: Schoutens A, et al. New York: Plenum Press; 1993a. p. 331-6.
  130. Musso ES, Mitchell SN, Shink-Ascani M, Bassett CAL. Results of conservative management of osteonecrosis of the femoral head. A retrospective review. Clin Orthop Relat Res 1986;207:208-15.
  131. Santori FS, Vitullo A, Manili M, Montemurro G, Stopponi M. Necrosi avascolare della testa del femore: l'associazione dei CEMP al trattamento chirurgico di decompressione e innesti ossei autoplastici, Impiego dei Campi Elettromagnetici Pulsati In Ortopedia e Traumatologia, Walberti Editore, 75-83, Ferrara 12 Maggio 1995 e Roma 20 Maggio 1995.
  132. Steinberg ME, Brighton CT, Corces A, Hayken GD, Steinberg DR, Strafford B, et al. Osteonecrosis of the femoral head. Results of core decompression and grafting with and without electrical stimulation. Clin Orthop Rel Res 1989;249:199-208.
  133. Steinberg ME, Brighton CT, Bands RE, Hartman KM. Capacitive coupling and adjunctive treatment for avascular necrosis. Clin Orthop Rel Res 1990;261:11-8.
  134. Schutzer SF, Jasty M, Bragdon CR, Harrigan TP, Harris WH. A double-blind study on the effects of a capacitively coupled electrical field on bone ingrowth into porous-surfaced canine total hip prosthesis. Clin Orthop Rel Res 1990;260:297-304.
  135. Pepper JR, Herbert MA, Anderson JR, Bobenchko WP. Effect of capacitive coupled electrical stimulation on regenerate bone. J Orthop Res 1996;14:296-302.
  136. Shimizu T, Zerwekh JE, Videman T, Holmes RE, Mooney V. The effect of pulsing electromagnetic field on bone ingrowth into porous calcium ceramics. 33rd Annual Meeting, Orthopaedic Research Society. San Francisco: 1987.
  137. Tanzer M, Kantor S, Bobyn JD. Enhancement of bone growth into porous intramedullary implants using non-invasive low intensity ultrasound. J Orthop Res 2001;19:195-9.
  138. Fini M, Giavaresi G, Giardino R, Krajewsti A, Ravaglioli A, Nicoli Aldini N, et al. The effect of PEMFs on cancellous bone HA osteointegration: a morphogenetic and microstructural in vivo study. J Orthop Res 2002;20(4):756-63.
  139. Schutzer SF, Jasty M, Bragdon CR, Harrigan TP, Harris WH. A double-blind study on the effects of a capacitively coupled electrical field on bone ingrowth into porous-surfaced canine total hip prostheses. Clin Orthop 1990;260:297-304.
  140. Ferruzzi A, Calderoni P, Gnudi S, Cadossi R, Gualtieri G. Effects of PEMF stimulation on hip revision prothesis: a randomized prospective double blind study. In press.
  141. Kennedy WF, Roberts GC, Zuege RC, Dicus WT. Use of pulsed electromagnetic fields in the treatment of loosened cemented hip prostheses: a double blind trial. Clin Orthop Rel Res 1993;286:198-205.
  142. MacDonald MK, Bonneau MJH. The effect of capacitively coupled pulsed electric fields on painful hip prosthesis. A four year follow-up Trans. SPRBM 16th annual meeting. Chicago: 1996. 44 abstract.
  143. Pipino F, Molfetta L, Capozzi M. Innesti ossei nelle riprotesizzazioni d'anca. Atti SERTOT 1993;VolXXXV:63-7.
  144. Rispoli FP, Corolla FM, Mussner R. The use of low frequency pulsing electromagnetic fields inpatients with painful hip prosthesis. J Bioelectricity 1988;7:181-7.
  145. Cruess RL, Kan K, Bassett CAL. The effect of pulsing electromagnetic fields upon bone metabolism in an experimental model of disuse osteoporosis. Clin Orthop Relat Res 1983;173:245-50.
  146. Rubin CT, McLeod KJ, Lanyon LE. Prevention of osteoporosis by pulsed electromagnetic fields. J Bone Joint Surg 1989;71A:411-7.
  147. Simske SJ, Wachtel H, Luttges MW. Effect of localised pulsed electromagnetic fields on tail suspension osteopenia in growing mice. Bioelectromagnetics (NY) 1991;12:101-16.
  148. Skerry TM, Pead MJ, Lanyon LE. Modulation of bone loss during disuse by pulsed electromagnetic fields. J Orthop Research 1991;9:4-11.
  149. Eyres KS, Saleh M, Kanis JA. Effect of pulsed electromagnetici-fields on bone-formation and bone loss during limb lengthening. Bone 1996;18:505-9.
  150. Tabrah F, Hoffmeier M, Gilbert F, Batkin S, Bassett CAL. Bone density changes in osteoporosis-prone women exposed to pulsed electromagnetic fields. J Bone Mineral Res 1990;5:437-41.
  151. Warden SJ, Bennell KL, Matthews B, Brown DJ, McMeeken JM, Wark JD. Efficacy of low-intensity pulsed ultrasound in the prevention of osteoporosis following spinal cord injury. Bone 2001;29:431-6.
  152. Hulme J, Robinson V, DeBie R, Wells G, Judd M, Tugwell P. Electromagnetic fields for the treatment of osteoarthritis. (Cochrane Review) Cochrane Database Syst Rev 2002;1:CD003523.
  153. Binder A, Parr G, Hazelman B, Fitton Jackson S. Pulsed electromagnetic field therapy of persistent rotator cuff tendinitis: A double blind controlled assessment. Lancet 1984;1:695-7.
  154. Smith LR, Donald AN. Effects of pulsing electromagnetic fields on bone growth and articular cartilage. Clin Orthop 1983;181:277-82.
  155. Trock DH, Bollet AJ, Dyer RH, Fielding LP, Miner WK, Markoll R. A double-blind trial of the clinical effects of pulsed electromagnetic fields in osteoarthritis. J Rheumatology 1993;20:456-60.
  156. Zizik TM, Hoffman KC, Holt PA, Hungerford DS, O'Dell JR, Jacobs MA, et al. The treatment of osteoarthritis of the knee with pulsed electrical stimulation. J Rheumatology 1995;22:1757-61.
  157. Marchetti PG, Marchetti N, Lisanti M, D'Elia L. La magnetoterapia nelle lesioni da fucile da caccia. It J Sports Traum 1981;3:213-24.
  158. Goodwin CB, Brighton CT, Guyer RD, Johnson JR, Light KI, Yuan HA. A double-blind study of capacitively coupled electrical stimulation as an adjunct to lumbar spinal fusions. Spine 1999;24:1349-56.; discussion 1357.
  159. Ostrander RV, Goomer RS, Tontz WL, Khatod M, Harwood FL, Maris TM, et al. Donor cell fate in tissue engineering for articular cartilage repair. Clin Orthop 2001;389:228-37.