ESETISMERTETÉS
  
Hypophosphatasia
Mészáros Szilvia, Győri Gabriella, Magdics Mária, Lakatos Péter, Horváth Csaba 
 
 
 
 


dr. Mészáros Szilvia, dr. Győri Gabriella, dr. Lakatos Péter, dr. Horváth Csaba: Semmelweis Egyetem, ÁOK, I. Belgyógyászati Klinika
Dr. Magdics Mária: Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Ortopédiai Klinika

Levelezési cím: dr. Mészáros Szilvia, Semmelweis Egyetem, ÁOK, I. Belgyógyászati Klinika, 1083 Budapest, Korányi Sándor u. 2/A.
E-mail: meszil@bel1.sote.hu

Ca és Csont 2003;6 (1): 18-21.

Érkezett: 2003. február 10.
Elfogadva: 2003. április 15.



ÖSSZEFOGLALÁS

BEVEZETÉS - A szerzők 44 éves nőbetegük kapcsán egy ritka, differenciáldiagnosztikai problémát okozó metabolikus csontanyagcsere-zavart ismertetnek.

ESETISMERTETÉS - A beteg kórelőzményében 30 éve szerepelnek derék- és csípőtáji fájdalmak, ennek hátterében korábban D-vitamin-rezisztens rachitist állapítottak meg; több alkalommal átmeneti D-vitamin-kezelést is alkalmaztak.

A 41 kg testsúlyú, 142 cm magas beteg laboratóriumi vizsgálatakor a szérumban alacsony alkalikusfoszfatáz- és parathormonszintet, normális kalcium- és ionizáltkalcium-szintet, valamint nagyobb foszfátkoncentrációt találtak. A csontok röntgenvizsgálata során az V. és XII. háti csigolyák alatti porckorongok meszesedése, mindkét combcsont diaphysisének patológiás görbülete és Looser-vonal ábrázolódott, degeneratív elváltozások mellett.

KÖVETKEZTETÉS - A klinikai, laboratóriumi és radiológiai eltérések a szerzők diagnózisát - hypophosphatasia - valószínűsítették. A klinikum és a vizsgálati adatok alapján a hypophosphatasiától elkülönítendő lehetőségként szóba jön a hypoparathyreosis lehetősége is, a D-vitamin-aktivitás következményes zavarával. A két betegség differenciálása nélkülözhetetlen a helyes kezelési stratégia kialakításához.

hypophosphatasia, alkalikus foszfatáz, hypoparathyreosis, D-vitamin


Az alkalikus foszfatáz (ortofoszfor-monoészter-foszfodehidroláz, EC 3.1.3.1.) (ALP) a foszfátok hidrolitikus hasítását végzi a különböző foszfátészterekről.

A szervezetben három szövetspecifikus alkalikus foszfatáz izoenzim ismert (a bélben, a placentában, a csírasejtben). A negyedik izoenzim, az úgynevezett nem szövetspecifikus alkalikus foszfatáz (tissue-nonspecific alkaline phosphatase, TNSALP) elsősorban a csontban, a vesében és a májban található. A TNSALP-t másodlagos izoenzimcsaládnak is nevezik. Az egyes izoform enzimek polipeptid-szekvenciája azonos, másodlagos szerkezetük a transzláció után módosul.

A hypophosphatasia veleszületett betegség; az alkalikus foszfatáz csökkent aktivitásával jár. A betegség ritka, súlyos formája - aphosphatasia - fiatalkorban általában halálos, míg enyhe formái öröklődnek. A kórképben az úgynevezett nem specifikus (csont, máj, vese) alkalikus foszfatáz szintje általában csökkent, míg a specifikus enzim koncentrációja normális (1-3). Közleményünkben hypophosphatasiás nőbetegünk kalcium- és csontanyagcseréjének néhány jellegzetességét ismertetjük.
 

Esetismertetés

Kórtörténet

A 44 éves nőbeteg kórházi felvételét másfél évtizede fennálló, perzisztáló mozgásszervi panaszok hátterének tisztázása és a kezelés eldöntése céljából kezdeményezték.

Kórelőzményében 1973-ban bokaszalagműtét, egy évvel később derék- és csípőtáji fájdalmak miatt reumatológiai kivizsgálás szerepel. Ekkor - a testalkat, a röntgenfelvételeken látott deformitások, a csökkent mésztartalom, valamint az alacsony szérumkalcium- és foszfátszint alapján - D-vitamin-rezisztens (hypophosphataemiás) rachitist diagnosztizáltak, majd ezt követően a beteg számos alkalommal részesült hosszabb ideig D-vitamin-kezelésben. Anamnézisében csonttörés nem szerepelt, fogait korán elvesztette (az okra vonatkozó dokumentáció nem állt rendelkezésünkre).

Vizsgálati eredmények

A beteg fizikális statusából kiemelendő: sovány alkat (testmagasság 142 cm, testsúly 41 kg), kyphosistól deformált mellkas, valamint a jobb alsó végtag rövidülése miatt sántító járás.

Laboratóriumi vizsgálatok

A beteg laboratóriumi paramétereiben - napi 1000 NE D3-vitaminnal végzett kezelés mellett - a szérum alacsony alkalikusfoszfatáz- és magasabb foszfátszintje, mérsékelten magasabb 25-OH-D-vitamin-koncentráció és csekély intaktparathormon-szint tükröződött (1. táblázat). A csontanyagcserére vonatkozó egyéb, valamint a rutin laboratóriumi paraméterekben eltérést nem találtunk. A szérum TSH-, tesztoszteron-, dehidroepiandroszteron- (DEA-), DEA-szulfát- és ösztrogénszintje a normális tartományban mozgott. Az endokrin mirigyek elleni antitestvizsgálatok (parathyreoid sejtek elleni antitest, thyreoid eredetű, peroxidáz elleni autoantitest, thyreoglobulin elleni autoantitest, mellékvese elleni autoantitest, szteroidtermelő sejt elleni autoantitest) negatívnak bizonyultak.
 

1. táblázat. A szérum alkalikusfoszfatáz- (ALP-) szintjének és a csontanyagcsere laboratóriumi paramétereinek alakulása D-vitamin-kezelés mellett és nélkül 
 

A gerinc-röntgenfelvételeken fokozott háti kyphosis és lumbalis lordosis látszott, az egyébként megtartott magasságú csigolyák mésztartalma mérsékelten csökkent. Ezenkívül enyhe jobbra konvex háti, balra konvex lumbalis scoliosis látszott. A DV-VI. csigolya közötti discusokban és a DXII-LI. közötti discusban meszesedés mutatkozott. A DX. borda hátsó ívében, jobb oldalon, a gerinc közelében elmozdulás nélküli fractura látszott, körülötte callusképződést figyeltünk meg. A porcrések nem voltak szűkebbek (1. ábra).
 

1. ábra. A dorsolumbalis gerinc röntgenfelvétele

2. ábra. Medence-röntgenfelvétel

3. ábra. A jobb femur röntgenfelvétele.

 

A röntgenfelvétel deformált medencét, bal oldalon kisfokú, jobb oldalon jelentős mértékű protrusio acetabuli látszott. A jobb femurfej a balhoz képest körülbelül 2 cm-rel cranialisan helyezkedett el, emiatt a szeméremcsont felső szára mindkét oldalon vékonyabb volt. A csípőízületi rések mérsékelten beszűkültek. A jobb trochanter major felett, a lágy részben meszesedés ábrázolódott (2. ábra).

A femur diaphysise mindkét oldalon mérsékelten görbült. Bal oldalon a diaphysis középső harmadán, jobb oldalon a diaphysis felső-középső harmada határán lateralisan rövid Looser-vonal látszott (3. ábra).

A kezek és a lábak csontjain alaki deformitás nem mutatkozott, a metacarpusok és a metatarsusok normális nagyságúak voltak, mésztartalmuk mérsékelten csökkent.

Normális csontultrahangértékek mellett a kézujjakon mért, amplitúdódependens ultrahangsebesség (AD-SOS): 2083 m/sec, T-score: -0,59, Z-score: -0,59, a lumbalis gerincen (L2-4) és a bal combnyakon az ásványianyag-tartalom mérsékelten, a bal alkaron pedig határozottan csökkentnek bizonyult (2. táblázat).
 

2. táblázat. A betegek denzitometriás paraméterei (ásványi csontsűrűség: BMD, g/cm2) 
 

Megbeszélés

Az alkalikus foszfatáz biológiai szerepéről már számos adat ismert, de néhány kérdés megválaszolásra vár (4). Az ALP részt vesz a foszfátészterek hidrolízisében, a foszfátmetabolizmusban, a foszforilmetabolitok egyensúlyi állapotának fenntartásában (5). A csontanyagcserében feltételezhetően foszfortranszporterként viselkedik a plazmamembránban, extracellularis kalciumkötő fehérjeként szerepet játszik a kalciumfoszfát-precipitációban az oszteoid struktúrában, valamint a skeletalis matrix ossificatiójában (6, 7).

A hypophosphatasia az ALP csökkent aktivitásával járó betegség. A kórképben a TNSALP szintje általában csökkent, míg a specifikus enzim koncentrációja normális (1-3, 7).

A betegségnek számos klinikai megjelenési formája ismert, ezek a klinikai megjelenés ideje szerint tagolódnak (2, 3). A perinatalis megjelenés letális. A csecsemőkori formában súlyos rachitisre emlékeztető kép látható, koponyafejlődési rendellenességekkel. A gyermekkorban manifesztálódó esetek többségében az elváltozások a fogakkal, a fogváltással kapcsolatosak (8). A felnőttkorban induló betegség tünettanára a csontok fáradásos törése, pseudofracturák, a fogak idő előtti elvesztése és az ízületi chondrocalcinosis jellemző (9). Ismert olyan alcsoport is, amelyben csak a fogak érintettek (3). A hypophosphatasiára jellemző klinikai tünetegyüttes az alkalikus foszfatáz normális szintje mellett is előfordul: ez a pseudohypophosphatasia (3).

A molekuláris biológia fejlődésével részben tisztázódott a betegség genetikai háttere (2, 3, 10). A nem szövetspecifikus enzimet kódoló gén az I. kromoszóma rövid karján található (1p36. 1-34). Számos mutációját írták már le, amelyekben az enzimaktivitás csökkenésével arányos súlyosbodó klinikai kép mutatkozott (11, 12). A betegség autoszomális recesszív és domináns öröklődéséről is beszámoltak (3).

A TNSALP csökkent aktivitásának következtében emelkedik az enzim szubsztrátjainak (piridoxal-5'foszfát, foszfor-etanolamin és pirofoszfát) koncentrációja a szervezetben. Ezen anyagok koncentrációjának vérből és vizeletből végzett meghatározását felhasználják a betegség diagnosztikájában.

Az esetünkben bemutatott klinikai, laboratóriumi és radiológiai kép jól összhangba hozható a hypophosphatasiával szokványosan együtt járó eltérésekkel. Diagnózisunkat az alacsony szérumalkalikusfoszfatáz-szint, a csontokon látható radiológiai eltérések alapján állítottuk fel, azonban a piridoxal-5'foszfát vérszintjének mérése, valamint a foszfor-etanolamin- és -pirofoszfát-ürítés vizsgálata nem állt rendelkezésünkre.

Az általunk észlelthez hasonló klinikai kép abban az esetben is létrejöhet, ha hypoparathyreosis következtében másodlagos D-vitamin-hiányállapot alakul ki, a vesékben folyó D-vitamin-aktiválódás elégtelensége révén. Hypoparathyreosisban a csekély PTH-koncentráció mellett kicsi a szérum kalciumtartalma és nagy a foszfátszintje. Minthogy betegünk az első vizsgálatainkat közvetlenül megelőző időszakban D-vitamin-szubsztitúcióban részesült, lehetségesnek tűnt, hogy akár e kezelés hatására is mérhettünk normális kalciumszintet a szérumban. Ezért a D-vitamin-kezelés több hónapos szüneteltetése után megismételtük a laboratóriumi vizsgálatokat (1. táblázat), ezek szerint - a 25-OH-D-vitamin mérsékelt csökkenése mellett - az eredmények megegyeztek a korábbi vizsgálati leletekkel. Hypoparathyreosisra utaló hypocalcaemiát a D-vitamin-pótlás tartós mellőzésekor sem találtunk. A szupprimált PTH - az irodalmi adatokkal összhangban - a hypophosphatasia részjelenségének tűnik, bár a jelenség magyarázata nem ismert (13).

A betegünknél korábban feltételezett, D-vitamin-rezisztens (hypophosphataemiás) rachitis diagnózisát a csekély ALP- és az emelkedett foszfátszint sem támogatta. Ebben az állapotban romlik a vesében a D-vitamin-aktiváció, amelyről az 1,25-(OH)2-D-vitamin vérszintjének meghatározása adhat felvilágosítást.

A hypophosphatasia nem gyógyítható betegség. Hypercalcaemiával járó, csecsemőkori formájában a kalciumbevitel megszorításával, kalcitonin és glükokortikoidok adásával próbálkoztak (14). Megkísérelték az enzimpótlást és az enzimindukciót is, egyelőre sikertelenül (15). Gyermekkori és felnőttkori megjelenés esetén a kezelés csupán tüneti, például törésellátás és fogászati prevenció (16).

Bemutatott esetünkben az alacsony alkalikusfoszfatáz-koncentráció és a radiológiai kép alapján felnőttkori hypophosphatasia diagnózisát állítottuk fel; a kezeletlen állapotban is hiányzó hypocalcaemia miatt elvetettük a hypoparathyreosis lehetőségét. A hypophosphatasia néhány további jellemzője - hyperphosphataemia, osteopenia, a csontok fáradásos törése (kéz- és lábközépcsontok), a chondrocalcinosis és a hosszú csöves csontok proximalis régiójában kialakuló pseudofracturák, szupprimált parathormonszint - is mutatkozott, s ez alátámasztotta a diagnózisunkat.

Esetünk bemutatásával az említett klinikai panaszok esetén differenciáldiagnosztikai szempontból is figyelmet kívánunk kelteni (3. táblázat).
 

3. táblázat. A hypophosphatasia, a hypoparathyreosis és a D-vitamin-rezisztens (hypophosphataemiás) rachitis vezető laboratóriumi eltéréseinek összefoglalása 
ALP: alkalikus foszfatáz, SeCa: szérumkalciumszint, SeP: szérumfoszfátszint, PTH: parathormonszint, 25-(OH)-D: 25-OH-D-vitamin, 1,25-(OH)2-D: 1,25-(OH)2-D-vitamin, N: normális, CS: csökkent, E: emelkedett

 
Irodalom

  1. Fraser D. Hypophosphatasia. Am J Med 1957;22:730-46.
  2. Whyte MP. Hypophosphatasia. In: Scriever CR, Beauder AL, Syl WS, Valle D (eds.). The metabolic and molecular bases of inherited disease. New York: McGraw-Hill; 1995. p. 4095-111.
  3. Whyte MP. Hypophosphatasia: nature's window on alkaline phosphatase function in man. In: Bilezikian J, Raisz L, Rodan G (eds.). Principles of bone biology. San Diego: Academic Press; 1996. p. 951-68.
  4. Harris H. The humane alkaline phosphatase: What we know and what we don't know. Clin Chim Acta 1990;186:133-50.
  5. Coburn SP, Mahuren JD, Jain M, Zubovic Y, Wortmann J. Alkaline phosphatase (EC 3.1.3.1) in serum in inhibited by physiologycal concentration of inorganic phosphate. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3951-7.
  6. Farley JR, Hall S, Tanner MA, Wergedal JE. The specific activity of skeletal alkaline phosphatase in human osteoblast-line cells is regulated by phosphate, phosphate-esters, and phosphate analogs and the release of alkaline activity and inversely regulatad by calcium. J Bone Miner Res 1994;9:497-508.
  7. Whyte MP. Hypophosphatasia and role of alkaline phosphatase in skeletal mineralisation. Endocr Rev 1994;15:439-61.
  8. Girshick HJ, Schneider P, Kruse K, Huppertz HI. Bone metabolism and bone mineral density in childhood hypophosphatasia. Bone 199;25:361-7.
  9. Weinstein RS, Whyte MP. Heterogeneity of adult hypophosphatasia: report of severe and mild cases. Arch Intern Med 1981;141:727-32.
  10. Weis MJ, Ray K, Henthorm PS, Lamb B, Kadesch T, Harris H. Structure of humane liver/bone/kidney/alkaline phosphatase gene. J Biol Chem 1988;263:12002-10.
  11. Whyte MP, Walkenhorst DA, Fedde KN, Henthorn PS, Hill CS. Hypophosphatasia: level of bone alkaline phosphatase isoenzyme immunoreactivity in serum reflect disease severity. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2142-8.
  12. Zurutuza L, Muller F, Gibrat JF, Taillandier A, Simon-Bouy B, Serr JL. Correlation of genotype and phenotype in hypophosphatasia. Hum Mol Gener 1999;8:1039-46.
  13. Wüster C, Ziegler R. Reduced bone mineral density and low parathyroid hormone levels in patients with the adult form of hypophosphatasia. Clin Invest 1992;70:560-5.
  14. Barcia JP, Strife CF, Langman CB. Infantile hypophosphatasia: treatment options to control hypercalcaemia, hypercalciuria, and chronic bone deminerelization. J Pediatr 1997;130:825-8.
  15. Whyte MP, McAlister WH, Patton LS, Magill HL, Fallon MD, Lorentz WB, et al. Enzyme replacement therapy of infantile hypophosphatasia attempt by intravenous infusion of alkaline phosphatase-rich Paget plasma. Result of three additional patients. J Pediatr 1984;105:926-33.
  16. Coe JD, Murphy WA, Wythe MP. Management of femoral fractures and pseudofractures in adult hypophosphatasia. J Bone Joint Am 1986;68A:981-90.


Hypophosphatasia

Introduction - The authors describe a rare metabolic bone disorder causing a differencial diagnostic problem in a 44-year-old female patient.

Case report - The patient has had a history of lower back and hip pain for 30 years, as a cause of which vitamin-D resistant rickets had been diagnosed and short-term vitamin-D therapy was applied several times.

The laboratory tests of the patient (weight: 41 kg, hight: 142 cm) showed decreased levels of serum alkaline phosphatase and parathyroid hormone, normal serum calcium and ionized calcium, and an elevated phosphate concentration. On X-ray examination of the bones, calcified disci under the V. and XII. dorsal vertebrae, a pathologic curve of both femoral diaphyses and a Looser line among other degenerative changes were noted.

Conclusion - The clinical, laboratory and radiological findings supported the authors' diagnosis of hypophosphatasia.

The clinical and diagnostic findings of hypophosphatasia may also be suggestive of hypoparathyreosis with consecutive disturbance of vitamin-D activation. The differenciation of the two disorders is essential for adequate treatment.

Correspondence: dr. Mészáros Szilvia, Semmelweis University, Faculty of Medicine, 1st Department of Internal Medicine,
1083 Budapest, Korányi Sándor u. 2/A.
E-mail: meszil@bel1.sote.hu

hypophosphatasia, alkaline phosphatase, hypoparathyreosis, vitamin-D