ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY
 
A csontok Paget-kórja
Donáth Judit 
 
 
 
 


dr. Donáth Judit: Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet, Reumatológiai és Metabolikus Oszteológiai Osztály

Levelezési cím: dr. Donáth Judit, Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet,
1027 Budapest, Frankel L. u. 38-40. (Hungary)
E-mail: orfireum@axelero.hu

Ca és Csont 2003;6 (1): 6-12.

Érkezett: 2002. október 24.
Elfogadva: 2003. április 29.



ÖSSZEFOGLALÁS

A tanulmányban a szerző összegzi a Paget-kórral kapcsolatos újabb ismereteket. Az elmúlt években főleg a genetika és a terápia területén álltak be változások. A betegség előfordulása jóval gyakoribb, mint ahány esetet ténylegesen diagnosztizálnak. A Paget-kór etiopatogenezisében a vírusteória bizonyítása és a genetikai vizsgálatok irányában folynak a kutatások.

A laboratóriumi paraméterek közül az újabb biokémiai markerek mellett ma is a szérum alkalikusfoszfatáz-szintje játsza a vezető szerepet. A diagnosztikában továbbra is a hagyományos radiológiai vizsgálat az elsődleges. A terápiában a biszfoszfonátok fejlődésével az újabb molekulákat próbálnak ki.

Paget-kór, genetika, biszfoszfonát


A csontok Paget-kórja - osteitis deformans - ismeretlen etiológiájú betegség; a csontátépülés krónikus zavara, kórosan aktív osteoclast- és osteoblastműködés jellemzi. A kórképet Sir James Paget írta le 1876-ban, gyulladásos eredetet tételezve fel (1). Azóta is folynak a kutatások, a vizsgálatok alapja a vírus jelenléte genetikai prediszpozícióval.

A Paget-kór ritkán fordul elő Közép-Európában, hazánkban még gyűjtik az epidemiológiai adatokat. Mivel a betegek nagy része tünetmentes, komoly problémát jelent a betegség felismerése. A Paget-kór súlyos szövődményekkel járhat, ezért kiemelten fontos, hogy patogenezisét, kórlefolyását és a korai kezelés lehetőségeit minél jobban megismerjük. A betegség kialakulásának oka, a tünetek korai felismerése és az újabb kezelési lehetőségek felfedezése a jövő kutatásának feladata.
 

Epidemiológia

A Paget-kór jellegzetesen az idős populáció betegsége. Epidemiológiai felmérések szerint a betegség 40 éves kor felett a lakosság 3%-át, 80 éves kor felett 10%-át érinti. A megbetegedetteknél 1,8/1 a férfi/nő arány. A betegség tényleges gyakoriságát nehéz megállapítani, mivel az érintett személyek nagy része tünetmentes. Földrajzi előfordulása igen eltérő. Angliában 55 éves kor felett 4,6%-ban fordul elő, az Egyesült Államokban 2-3%, a nyugat-európai, az arab és az ázsiai országokban prevalenciája ennél alacsonyabb (2). Európai betegeket vizsgálva Nagy-Britanniában 4,6%, Írországban l,7%, Spanyolországban 1,3%, Olaszországban 0,5%, Svédországban 0,4%-os gyakoriságot találtak (3). A vizsgálatot tíz évvel később több angliai városban megismételték és megállapították, hogy a betegség előfordulása csökkent (4).
 

Etiológia

A Paget-kór etiológiája a mai napig nem tisztázott. Az egyik kutatási terület a genetikai eltéréseket kívánja tisztázni. A másik hipotézis kutatói a vírusok szerepét kívánják tisztázni a betegség létrehozásában. Mindkét terület kutatása több mint 30 éve folyik, azonban definitív eredmény eddig még nem született.

A vírusok szerepe

A lassúvírus-teóriát támasztják alá a Paget-kórban szenvedő betegek osteoclastjainak nucleusában és citoplazmájában talált vírusszerű partikulumok, amelyek ugyanazon beteg egészséges osteoclastjában nem figyelhetők meg. A részecskék a paramyxovírus családba tartozó kanyaró-, respiratorikus syncytialis és kutyaszopornyica-vírusra emlékeztetnek (5, 6).

1970 óta számos adat ismert a paramyxovírusok szerepéről; a betegség családi halmozódását is megfigyelték. Ez a két kutatási terület vezetett ahhoz a hipotézishez, hogy a betegség oka vírusinfekció, genetikai prediszpozícióval.

Rebel immunfluoreszcens technikával kimutatott kanyaró- és respiratorikus syncytialis vírusantigént a Paget-kóros betegek osteoclastjaiban (7). Reddy és munkatársai a kanyaróvírust mind a csontvelő mononukleáris sejtjeiben, mind a perifériás vér sejtjeiben leírták (8). Más kutatók ezzel szemben nem találtak kanyaróvírust vagy kutyaszopornyica-vírust a csont, a tenyésztett csontvelő sejtjeiben vagy a vérsejtekben (9, 10).

Genetikai háttér

A Paget-kór etiológiájának másik kutatási iránya a genetikai háttér feltárása. A Paget-kór és számos hisztokompatibilitási antigén (HLA) összefüggéséről számoltak be, de közös vélemény nem született (11). Családvizsgálatokból származó bizonyítékok utalnak arra, hogy a Paget-kór hátterében genetikai tényezők állnak, bár a molekuláris mechanizmusok továbbra sem tisztázottak.

Siris és munkatársai 15-30%-ban találtak pozitív családi anamnézist a Paget-kóros betegek családjainak vizsgálata során (12). Morales-Piga és munkatársai Madridban vizsgált Paget-kóros eseteinél a betegek 40%-ának családjában találtak Paget-kórban szenvedő, első fokú rokont (13). Haslam és munkatársai nyolc családfát elemeztek; összefüggést találtak a 18q21-22 locus és a Paget-kór között (14). Korábbi genetikai vizsgálatok a 18q21-22 locus és a familiáris expanzív osteolysis (FEO) kapcsolatáról számoltak be (15). Ezek az adatok a FEO és a familiáris Paget-kór közös genetikai mechanizmusára utalnak. További bizonyítékok vannak legalább még egy, illetve további locusra, amely hozzájárulhat a Paget-kór kialakulásához (16). Good és munkatársai teljes genomanalízis során igazolták a 18q23 locus és a Paget-kór közötti összefüggést (17). Néhány genetikai vizsgálat a Paget-kóros betegek családjaiban nem mutatott ki a 18q locushoz való kötődést, így valószínűsíthető a betegség genetikus heterogenitása (18). A vizsgálatok során felvetődött az a kérdés, hogy a keringésben mindenütt ott lévő osteoclastprekurzorok jelenléte ellenére a betegség miért csak lokalizáltan jelentkezik? Roodman megfigyelte, hogy az interleukin-6 emelkedett koncentrációban található a Paget-kóros beteg csontvelőjében, és az interleukin 6-mRNS csak a Paget-kóros osteoclastokban figyelhető meg. A fenti vizsgálat azt sugallja, hogy a citokinek a csontvelőben hatást gyakorolhatnak az osteoclastprekurzorok differenciálódására, határt szabva a kezdeti elváltozások kiterjedésének (19). Neale és munkatársai igazolták, hogy a fenti állítás igaz az M-CSF (makrofágkolónia-stimuláló faktor) szérumszintjére is, sőt, a betegség egyik legjobban alkalmazható aktivitási paraméterének tartják (20). Továbbra is nyitott kérdés, hogy a folyamat ténylegesen miért nem terjed tovább. Neale és munkatársai arról is beszámoltak, hogy a osteoclastok emelkedett számának oka nem a keringő prekurzorok növekedése, hanem az osteoclastprekurzorok fokozott érzékenysége a humorális faktorokra, mint például az 1,25-(OH)2-D3-ra és az oszteoprotegerinre (RANKL-ra), amelyek az osteoclastformációt szabályozzák (21).

Az osteoclastok működésével kapcsolatban a RANKL irányában végzett vizsgálatok kerülnek előtérbe. Whyte és munkatársai juvenilis Paget-kórban igazolták az oszteoprotegerin genetikai kódja, a TNFRSF11B deficientiáját (22).
 

Patogenezis

A betegség patomechanizmusára az osteoclastok és osteoblastok működésének zavara jellemző, amelynek következtében megváltozik a csontanyagcsere. Ennek eredményeként nő a csontok térfogata, a csontgerendák megfogynak, de ugyanakkor vastagodnak, stabilitásuk csökken. A Paget-kóros beteg osteoclastjai abnormálisak, méretük megnő, több magot tartalmaznak, mint az egészséges sejtek. A megnövekedett reszorpciót az osteoblastok számának növekedése, fokozott formáció követi és e folyamatok eredményeként új csont képződik.

A Paget-kór patológiai folyamata három fázisban zajlik. A kezdeti történés excesszív csontreszorpció, amelyet mind a reszorpciós felszínek, mind az osteoclastok számának feltűnő emelkedése jelez. A kirágott reszorpciós üregeket kitöltő osteoclastok bizarr formájúak és többmagvúak lehetnek (23, 24). A vörös csontvelő helyét laza, érben gazdag fibrosus állomány foglalja el. A Paget-kór kevert fázisában az osteoclastok száma és aktivitása csökken és az osteoblastok száma nő. A késői, harmadik fázist osteoblastos vagy szklerotikus fázisnak nevezzük, ahol dominál a csontépítő sejtek működésének fokozódása. A hisztológiai kép igen jellegzetes: a Paget-kóros csont tömege nő. A medullaris fibrosis és a hypervascularisatio mellett a fokozott osteoclast- és osteoblastszám, valamint a hematoxilinnel erősen festődő cementvonalak jellemző mozaikstruktúrát adnak. A betegség három fázisa, az osteolyticus, a kevert és a szklerotizáló folyamat szakaszosan zajlik, vagyis ugyanannak a csontnak különböző részein is lehet különböző a patológiás elváltozás (25).
 

Klinikum

A Paget-kór típusosan polyostoticus formában jelenik meg. A medence, a lumbalis csigolya, a koponya és a proximalis femur gyakran, a felső végtag csontjai, a clavicula, a scapula, a bordák kevésbé, a kéz és láb csontjai pedig nagyon ritkán érintettek. Az esetek 10-35%-ában a folyamat monostoticus; a leggyakrabban a csigolya, a tibia, a femur érintett (26). A betegek jelentős része tünetmentes, és csak véletlen folytán - például rutin laborató-riumi vizsgálat vagy radiológiai felvétel elkészítése - során derül fény a betegségre. Leggyakoribb tünete a fájdalom (1. táblázat). A fájdalom egyik oka a periosteum nyomása és a hyperaemia (27).
 

1. táblázat. A fájdalom néhány oka Paget-kórban

Csontfissura vagy teljes törés.
Ízületi fájdalom.
Idegi kompressziós szindróma.
Vascularis steal szindróma.
Daganat.

 

A fájdalom jelentkezhet a Paget-kórban szenvedő beteg teherviselő csontjain és a környező ízületekben. A csont deformálódik, elhajlik. A tibia kardhüvelyszerűen előre és kifelé-befelé görbül, a femur is elhajlik; a végtagok emiatt megrövidülnek. A koponya térfogata nő; a beteg arról panaszkodik, hogy kinőtte a kalapját. A fájdalom és a deformitások mozgáskorlátozottságot eredményezhetnek, ezt a csípőkön protrusio acetabuli is súlyosbíthatja.
 

Szövődmények

Törések

Paget-kórban a törések incidenciája 8%, ez részben az alapbetegséggel, részben a következményes tumorokkal függ össze. A törések három típusa különíthető el: a fissurák, a hosszú csöves csontok törése és a csigolyák kompressziós törése. A törések az átépült új csont hajlékony, puha, statikailag csökkent értékű, törékeny jellege miatt alakulnak ki a legnagyobb mechanikai erőnek kitett területeken, így főleg a testsúlyt viselő alsó végtag csöves csontjain. Az irodalmi adatok szerint az inkomplett törések a leggyakrabban a femurt, a tibiát és a humerust érintik, a komplett törések pedig a femurt (28).

Neurológiai szövődmények

Paget-kórban a legfontosabb neurológiai szövődmények a koponya növekedése következtében kialakuló basilaris impresszió és a halláskárosodás. A beteg csigolya gerinccsatorna felé terjeszkedése spinalis stenosishoz vezethet. Schmidek és munkatársai összefoglalták a neurológiai szövődményeket (29). Hadjipavlou 60, csigolyát érintő Paget-kórban szenvedő betege közül 25 esetben talált spinalis stenosist és elemezte ennek okát és tüneteit (30) (2. táblázat).
 

2. táblázat. Neurológiai szövődmények Paget-kórban
 

Arthrosis

A Paget-kórral gyakran együtt jár a beteg csont környezetében lévő ízület károsodása. A teherviselő csontok elváltozása következtében is érintettek a környező ízületek. Helliwell 69, Paget-kóros beteg 100 ízületén vizsgálta az arthrosis megjelenését. Az esetek 86%-ában a csípőízület érintettségét észlelte, 13%-ban a térdízületben és egy esetben a csuklóízületben talált arthrosist (31).

Cardialis szövődmények

Több csontot érintő Paget-kór esetében a hiperkinetikus keringés cardialis dekompenzációhoz vezethet. Morales-Piga és munkatársai elemezték a Paget-kóros beteg cardialis elégtelenségének kialakulásához vezető okokat (32). Hultgren az aortastenosis előfordulási gyakoriságát vizsgálta enyhe, közepes és súlyos Paget-kórban szenvedő betegeknél. Azt találta, hogy súlyos Paget-kórban 24%-ban fordult elő az aortastenosis, míg a kontrollcsoportban 3,5%-ban. A közepes és enyhe esetekben a szívbetegség előfordulási gyakorisága nem tért el a kontrollcsoportban talált értékektől (33).

Tumorok előfordulása

A Paget-kóros csont tumoros elfajulásának gyakorisága 1% körül mozog. A daganatok többsége osteosarcoma, fibro-sarcoma vagy chondrosarcoma; osteoclastoma, benignus óriássejtes tumor és myeloma multiplex is előfordul (34). Kevésbé ismert a Paget-kór pseudosarcomás elfajulása, amely lassan alakul ki és leggyakrabban a hosszú csöves csontokat érinti (35). Tins és munkatársai saját esetükön kívül 13 esetismertetést találtak az irodalomban (36, 37).
 

Diagnosztika

Laboratóriumi vizsgálatok

A hisztológiailag igazolt fokozott csontbontást és csontépítést jól tükrözik a csontturnover biokémiai paraméterei. A csontreszorpció paraméterei közül a kollagénlebontást reprezentáló hidroxiprolin- és piridinolin-keresztkötések ürítésének fokozódása jó mutatója a betegség aktivitásának. Évekig használták a 24 órás vagy a második reggeli vizeletből számolt hidroxiprolin/kreatinin hányadost, mint a csontreszorpció indexét (38). Lényegesen specifikusabb vizsgálat a vizelet és szérum dezoxi-piridinolin-, N-telopeptid- és a C-telopeptid-mérése (38).

A tartarátrezisztens acid-foszfatáz (TRAP) az osteoclastműködés mutatója. Mérése számos technikai probléma miatt ütközik nehézségekbe (39). A csontformáció paraméterei közül a szérum alkalikusfoszfatáz-szintje az egyik legrégebben használt paraméter. Az enzim az osteoblast plazmamembránjában található; szérumszintje jól tükrözi az osteoblasttevékenységet (38). Kidolgozták a csontspecifikus alkalikus foszfatáz mérésének metodikáját. Ez a vizsgálat a monostoticus Paget-kórban nyújt hasznos információt (40). Az osteoblast másik terméke az oszteokalcin. A szérumoszteokalcin-szint is emelkedik Paget-kórban (41). Deftos és munkatársai 23, Paget-kórban szenvedő betegnél immunradiológiai esszével mérték a csontspecifikus alkalikus foszfatáz szintjét. Az értéket öszszehasonlították a teljes alkalikus foszfatáz és a szérum oszteokalcinértékével. Mindegyik érték korrelált egymással, de nem azonos mértékben (40). A kezelés monitorozásában érdemes mind a szérum-alkalikusfoszfatáz (SeAP), mind a vizelet-keresztkötések együttes mérése, mivel a lyticus és szklerotikus folyamat legtöbbször egyszerre
zajlik.

Hagyományos röntgenvizsgálat

Paget-kórban az egyik legfontosabb diagnosztikai módszer a radiológiai vizsgálat. A betegség kiterjedésének mértéke nagyban befolyásolja a tünetek jelentkezését. A radiológiai kép nem csak a kiterjedés helyét, de a csontarchitektúra jellemzőit is mutatja.

Korai elváltozás esetén V alakú reszorpciós zóna látható. A legjellegzetesebb a corticalis megvastagodása és az osteosclerosis együttes előfordulása (42). Leggyakrabban a medence érintett. Az os ischi, az os ileum és az os pubis egyaránt gyakran átépül. Osteoarthritis és protrusio acetabuli kísérheti a medence elváltozását Paget-kórban (43).

A gerincen a lumbalis csigolyák érintettsége a legjellemzőbb. Ha a csigolya nagyobb a felette és alatta lévő csigolyánál, állománya kompakt és a sclerosis dominál, elefántcsigolyáról beszélünk. Ha a Paget-kóros csigolyát szklerotikus szegély övezi, ablakkeret vagy gyászkeretcsigolyának nevezzük (44).

A koponya korai elváltozása - osteoporosis circumscripta - általában tünetmentes. A késői koponyaelváltozás a cranium, az occipitalis és a frontális régió megnagyobbodásával jár. Ezt a csontnövekedést a corticalis megvastagodása és fokozott vascularisatio kíséri. Az így látható klasszikus radiológiai kép a vattakoponya. A hosszú csöves csontok Paget-kórban észlelhető elváltozásának leggyakoribb helye a femur, ezt követi a tibia és a humerus (45).

Csontszcintigráfia

A 99mTc-difoszfonáttal végzett csontszcintigráfia szenzitív, de nem specifikus eljárás; a megnövekedett véráramlás és az osteoblastok aktivitásának mérésére szolgál. A radiológiai vizsgálatnál érzékenyebb, így alkalmas a korai diagnózis felállítására (46). A kvantitatív szcintigráfia kidolgozásával lehetővé vált a betegség kiterjedésének objektív mérése, valamint a kezelés eredményességének mérése (47). Ryan és munkatársai pamidronátinfúziós kezelést követően mérték 136, Paget-kóros elváltozás alakulását. Az elváltozások 10%-a eltűnt, 65%-a javult és 24%-a változatlan maradt (48).

Komputertomográfia és mágneses rezonancia vizsgálat

A komputertomográfia (CT) és a mágneses rezonancia vizsgálat (MRI) szerepe jelentős a Paget-kór okozta szövődmények és differenciáldiagnosztikai kérdések megoldásában. A szövődmények esetében a Paget-kóros csigolya CT-vizsgálata a stenosis canalis spinalis szindrómára adhat felvilágosítást. Zlatkin 36, csigolyatünetet adó Paget-kóros betegnél 20 esetben észlelt a CT-n spinalis stenosist; megállapította, hogy a csigolyafájdalom és a neurológiai eltérések egyik fontos oka a spinalis stenosis (49). A differenciáldiagnosztikában a CT-vizsgálat az anamnézis, a laboratóriumi vizsgálat és a hagyományos röntgenvizsgálat összevetésével a metasztázistól való elkülönítésben nyújt segítséget. Az MR-felvételen jól látható a csontfolyamat kiterjedése, a kóros mineralizáció és a környező lágy részek (50).

Denzitometria

Kevés közlemény jelent meg Paget-kóros csont denzitometriás vizsgálatáról. Laroche 28, Paget-kórban szenvedő beteg DEXA-vizsgálatáról számolt be pamidronátinfúziós kezelés előtt és a kezelést követően. A Paget-kóros nők teljestest-BMD-értékét szignifikánsan magasabbnak találta, mint az egészséges, azonos korú nők értékeit. Ha a Paget-kóros csontot kizárta az analízisből, a BMD-érték normális volt (51). Cherian a lumbalis gerinc csigolyáinak DEXA-mérését végezte; eredményeit összevetette a kvantitatív CT-vizsgálattal mért értékekkel. A DEXA korrelált a QCT-vel mért értékkel, Paget-kóros és nem Paget-kóros csonton egyaránt (52).

Differenciáldiagnosztika

A lokális csontszklerózis megjelenésekor a Paget-kór mellett számos betegségre kell gondolni. A csontelváltozásban megjelenő lyticus góc, a csont hirtelen növekedése és hirtelen fellépő fájdalma sarcoma lehetőségére figyelmeztet. Sarcoma vagy csontmetasztázis gyanúja esetén minden esetben csontbiopszia végzése szükséges. A hyper-calcaemia és a subperiostealis reszorpció segítségével különíthető el a hyperparathyreosis. A fibrosus dysplasia és a Paget-kór radiológiai képe igen hasonló. Ebben az esetben is szövettani vizsgálat vezet a biztos diagnózishoz.

A Paget-kór differenciáldiagnosztikájában szóba kerülő kórképeket a 3. táblázatban mutatjuk be. A Paget-kór mellett fellépő kísérőbetegségek lehetnek: hyperparathyreosis, chondrocalcinosis, köszvény, spondylarthritis ankylopoetica, diffúz idiopathiás hyperostosis (53, 54).
 

3. táblázat. A Paget-kór differenciáldiagnosztikája

A lokális csontszklerózis okai

Gyakori

  • Paget-kór
  • renalis csontbetegségosteoscleroticus metasztázis
  • fibrosus dysplasia.
Kevésbé gyakori: 
  • Melorheostasis, haemangioma
  • Hodgkin-kór
  • osteomyelosclerosis
  • histiocytás lymphoma
  • fluorosis
  • hypothyreosis
  • osteopoikilosis
  • osteopathia striata.
Ritka
  • Myelomatosis
  • sarcoidosis
  • primer hyperparathyreosis
  • osteopetrosis.
 
 

A Paget-kór kezelése

A Paget-kór kezelésének indikációit a 4. táblázat tartalmazza.
 

4. táblázat. A Paget-kór kezelésének indikációja

Csont- és ízületi fájdalom.
Csontdeformitás.
Csont-, ízületi vagy neurológiai szövődmények.
Tünetmentes forma, a szövődmény kialakulásának veszélyével:

  • koponyaérintettség (hallásvesztés vagy más neurológiai szövődmény kialakulásának veszélye);
  • gerincérintettség (neurológiai szövődmény kialakulásának veszélye);
  • végtagcsontok érintettsége (törés és arthrosis kialakulásának veszélye).
Műtét előtt.
 

Gyógyszeres kezelés

A Paget-kór kezelésének fő célja a csontfájdalom enyhítése és a betegség aktivitásának csökkentése (55). A fájdalom csillapítására és a szekunder arthrosis kezelésére fájdalomcsillapítók és gyulladáscsökkentők alkalmasak.

A betegséget az 1970-es években intravénás plicamicinnel, más néven mithramicinnel próbálták ténylegesen kezelni. Ezt a kemoterápiás készítményt a hypercalcaemiával járó daganatok kezelésében alkalmazták. Máj-, csontvelő- és vesekárosító hatása miatt napjainkban csak ritkán használják (55).

1961-ben Copp kanadai tudós izolálta a kalcitonint; később Hirsch és munkatársai tisztázták, hogy a kalcitonint a pajzsmirigy parafollicularis C-sejtjei képezik és választják el. Számos tanulmány bizonyítja kedvező, feltehetően direkt centrális, analgetikus hatását, amelyet a fokozott endogén opiátszekrécióval magyaráznak. A kalcitonin alkalmazása során 15-20%-ban észlelhető mellékhatás: hányinger, gyakori vizelés, arcpirulás, fejfájás, hasi görcsök és bőrkiütés jelentkezhetnek (56). Napjainkban kalcitonint csak azok a betegek kapnak, akik a biszfoszfonátkészítményt nem tolerálják. A kalcitonin alkalmazott dózisa injekció formájában hónapokon keresztül 100 E naponta, majd a dózis csökkenthető másnaponta 50-100 E-re. A lazackalcitoninnal végzett kezelés során figyelembe kell venni, hogy a betegek negyedénél a kezelés első három éve alatt ellenanyag-közvetített rezisztencia fejlődik ki. Ezekben az esetekben eredményesnek bizonyult az áttérés a humán kalcitoninra (57). Kevés közlemény jelent meg a salmonkalcitonin orrspray formában történő alkalmazásáról. A betegek jól tolerálják, nyálkahártya-irritáció ritkán fordul elő. A kalcitonin orrspray formában, naponta 200 E dózisban szintén hónapokon át alkalmazható (58). A Paget-kór kezelésében napjainkban az első választandó gyógyszer a biszfoszfonát (59). A biszfoszfonátok legfontosabb biológiai hatása a csontreszorpció gátlása. A korábban kifejlesztett készítmények - mint az etidronát - a csontreszorpció gátlása mellett a mineralizációt is gátolják. A kémiai szerkezet módosításával olyan újabb vegyületcsoport - aminobiszfoszfonátok - került forgalomba, amelynek elenyésző a mineralizációgátló hatása. Európa országaiban hivatalosan használt készítmények az etidronát, a pamidronát, a tiludronát, az alendronát és a risedronát.

Az etidronát 40-60%-kal csökkenti a fokozott csontturnovert. Adagolása per os naponta 400 mg, hat hónapon keresztül. Magasabb dózisban (10 mg/ttkg) mineralizációzavart és töréseket okoz. Az etidronát mellékhatásai: gyomorégés, hasmenés, enyhe hyperphosphatasia, csontfájdalom, osteomalacia, a törési rizikó fokozódása (60). A clodronát ajánlott adagolása per os 1600 mg naponta, hat hónapon keresztül (61). Intravénás adagolásban beszámoltak 1500 mg egyszeri dózis, illetve 5*300 mg egymást követő napokon, vagy öt hónapon át havonta egyszeri adásáról (62). A pamidronát a csontturnovert 60-70%-ban csökkenti. Intravénás alkalmazása hatásos kezelés Paget-kórban (63). Az adagolással kapcsolatban különböző ajánlásokkal találkozunk az irodalomban. Már egyszeri, kis dózisú adása (60 mg) normalizálja a biokémiai markereket (64). A hazánkban is törzskönyvezett biszfoszfonátkészítmény a tiludronát. Hatáserőssége az etidronát és a nitrogéntartalmú biszfoszfonátok között helyezkedik el. Három hónapon át 400 mg/nap dózisban adagolva a betegek 35%-ánál normalizálja a szérumalkalikusfoszfatáz-értéket (65). Az alendronát ajánlott dózisa 40 mg/nap, hat hónapon keresztül. Siris tanulmányában hat hónappal az alendronátkezelés után az esetek 63%-ában normalizálódott a szérum alkalikusfoszfatáz-értéke, szemben az etidronáttal kezelt esetekben, ahol 17%-os volt az eredmény (66). A risedronát ezerszer erősebb a csontreszorpció visszaszorításában, mint az etidronát. Két hónapig 30 mg/nap per os dózisban adva a kezelt betegek 77%-ánál normalizálta a SeAP-szintet (67). A niredronátról, zoledronátról, ibandronátról és olpadronátról kevés adat áll rendelkezésre (68, 69). Mindegyik biszfoszfonátkészítmény mellé ajánlott kalcium és D-vitamin adása is.

Nem gyógyszeres kezelés

A nem gyógyszeres kezelések között nagyon fontos a beteg tájékoztatása betegsége és az esetleges szövődmények kimeneteléről. A fizikoterápia enyhíti a Paget-kóros és a szekunder arthrosis okozta fájdalmat, izomlazító és gyulladáscsökkentő hatású.

Sebészi kezelés

Súlyos csípő- vagy térdarthrosissal járó esetekben protézis beültetése jön szóba. Kevésbé gyakori beavatkozás az elhajlott, deformálódott végtagcsontokon elvégzett osteotomia. A neurológiai szövődménnyel járó Paget-kóros gerincelváltozások esetében neurosebészeti beavatkozásokat végeznek. Az érintett csont fokozott vascularisatiója miatt a sebészeti beavatkozás kockázattal jár, ezért a műtét előtt kalcitonin- vagy biszfoszfonátkezelést kell alkalmazni (70).
 
Irodalom
 

  1. Paget J. On a form of chronic inflammation of bones (osteitis deformans). Med Chir Trans Lond 1877;60:37-63.
  2. Cooper C, Dennison E, Schafheutle K, Kellingray S, Guyer P, Barker D. Epidemiology of Paget's disease of bone. Bone 1999;24(5Suppl):3S-5S.
  3. Detheridge FM, Guyer PB, Barker DJ. European distribution of Paget's disease of bone. Br Med J 1982;285:1005-8.
  4. Cooper C, Schafheutle K, Dennison E, Kellingray S, Guyer P, Barker D. The epidemiology of Paget's disease in Britain: is the prevalence decreasing? J Bone Miner Res 1999;14:192-7.
  5. Mills BG, Singer FR. Nuclear inclusions in Paget's disease of bone. Science 1976;194 :201-2.
  6. Gordon MT, Anderson DC, Sharpe PT. Canine distemper virus localised in bone cells of patients with Paget's disease. Bone 1991;12:195-201.
  7. Rebel A, Malkani K, Basle M. Nuclear anomalies in osteoclasts in Paget's bone disease. Nov Presse Med 1974;3:1299-301.
  8. Reddy SV, Singer FR, Roodman GD. Bone marrow mononuclear cells from patients with Paget's disease contain measles virus nucleocapsid messenger ribonucleic acid that has mutations in a specific region of the sequence. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:2108-11.
  9. Ooi CG, Walsh CA, Gallacher JA, Fraser WD. Absence of measles virus and canine distemper virus transcripts in long-term bone marrow cultures from patients with Paget's disease of bone. Bone 2000;27:417-21.
  10. Helfrich MH, Hobson RP, Grabowski PS, Zurbriggen A, Closby SL, Dickson GR, et al. A negative search for a paramyxoviral etiology of Paget's disease of bone: molecular, immunological and ultrastructural studies in U.K. patiens. J Bone Miner Res 2000;12:2315-29.
  11. Foldes J, Sharin S, Brautbar C, Schermann L, Merczel J. HLA-D antigens and Paget's disease of bone. Clin Orthop 1991;266:301-3.
  12. Siris ES, Ottman R, Flaster E, Kelsey JL. Familial aggregation of Paget's disease of bone. J Bone Miner Res 1991;5:495-500.
  13. Morales-Piga AA, Rey-Rey JS, Corres-Gonzalez J, Garcia-Sagredo JM, Lopez-Abente G. Frequency and characteristics of familial aggregation of Paget's disease of bone. J Bone Miner Res 1995;10:663-70.
  14. Haslam SI, Van Hul W, Morales-Piga A, Balemans W, San-Millan JL, Nakatsuka K, et al. Paget's disease of bone: evidence for a susceptibility locus on chromosome 18q and for genetic heterogeneity. J Bone Miner Res 1998;13:911-7.
  15. Hughes AE, Shearman AM, Weber JL, Barr RJ, Wallace RG, Osterberg PH, et al. Mutations in TNFRSF11A, affecting the signal peptide of RANK, cause familial expansive osteolipis. Nat Geret 2000;24:45-8.
  16. Leach RJ, Singer FR, Roodman GD. The genetics of Paget's disease of the bone. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:24-8.
  17. Good DA, Busfield F, Fletcher BH, Duffy DL, Kesting JB, Andersen J, et al. Linkage of Paget disease of bone to a novel region on human chromosome 18q23. Am J Hum Genet 2002;70:517-25.
  18. Good D, Busfield F, Duffi D, Lovelock PK, Kesting JB, Cameron DP, et al. Familial Paget's disease of none: nonlinkage to the PDB1 and PDB2 loci on chromosomes 6q and 18q large pedigree. J Bone Miner Res 2001;16:33-8.
  19. Roodman GD, Kurihara N, Ohsaki Y, Kukita A, Hosking D, Demulder A, et al. Interleukin 6. A potential autocrine/paracrine factor in Paget's disease of bone. J Clin Invest 1992;89:46-52.
  20. Neale SD, Schulze E, Smith R, Athanasou NA. The influence of serum cytokines and growth factors on osteoclast formation in Paget`s disease. QJM 2002;95:233-40.
  21. Neale SD, Smith R, Wass JA, Athanasou NA. Osteoclast differentiation from circulating mononuclear precursors in Paget's disease is hypersensitive to 1,25-dihydroxyvitamin D(3) and RANKL. Bone 2000;27:409-16.
  22. Whyte MP, Obrecht SE, Finnegan PM, Jones JL, Podgornik MN, McAlister WH, et al. Osteoprotegerin deficiency and juvenile Paget`s disease. N Eng J Med 2002;18:175-84.
  23. Jaffe ML. Paget's disease of bone. Arch Pathol 1933;15:83-131.
  24. Hosking DJ. Paget's disease of bone. Br Med J 1981;283:686-8.
  25. Meunier PJ, Coindre JM, Edouard CM, Arlot ME. Bone histomorphometry in Paget's disease. Quantitative and dynamic analysis of pagetic and nonpagetic bone tissue. Arthritis Rheum 1980;23:1095-103.
  26. Kanis J. In: Pathophysiology and treatment of Paget's disease of bone. Edited by Kanis. London: Martin Dunitz; 1991. p. 110-2.
  27. Meunier PJ, Salson C, Mathieu L, Chapuy MC, Delmas P, Alexandre C, et al. Skeletal distribution and biochemical parameters of Paget's disease. Clin Orthop 1987;217:37-41.
  28. Dove J. Complete fractures of the femur in Paget's disease of bone. J Bone Joint Surg Br 1980;62:12-7.
  29. Schmidek HH. Neurologic and neurosurgical sequel of Paget`s disease of bone. Clin Orthop 1977;127:70-7.
  30. Hadjipavlou A, Lander P. Paget disease of the spine. J Bone Joint Surg Am 1991;73:1376-81.
  31. Helliwell PS. Osteoarthritis and Paget's disease. Br J Rheumatol 1995;34:1061-3.
  32. Morales-Piga AA, Moya JL, Bachiller FJ, Munoz-Malo MT, Benavides J, Abraira V. Assessment of cardiac function by echocardiography in Paget's disease of bone. Clin Exp Rheumatol 2000;18:31-7.
  33. Hultgren HN. Osteitis deformans (Paget's disease) and calcific disease of the heart valves. Am J Cardiol 1998;81:1461-4.
  34. Moore TE, King AR, Kathol MH, el-Khoury GY, Palmer R, Downey PR. Sarcoma in Paget disease of bone: clinical, radiologic, and pathologic features in 22 cases. AJR Am J Roentgenol 1991;156:1199-203.
  35. Bowerman JW, Altman J, Hughes JL, Zadek RE. Pseudo-malignant lesions in Paget's disease of bone. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1975;124:57-61.
  36. Tins BJ, Davies AM, Mangham DC. MR imaging of pseudosarcoma in Paget's disease of bone: a report of two cases. Skeletal Radiol 2001;30:161-5.
  37. Donath J, Szilagyi M, Fornet B, Bely M, Poor G. Pseudosarcoma in Paget's disease. Eur Radiol 2000;10:1664-8.
  38. Delmas PD. Biochemical markers of bone turnover in Paget's disease of bone. J Bone Miner Res 1999;14:66-9.
  39. Scarnecchia L, Minisola S, Pacitti MT, Carnevale V, Romagnoli E, Rosso R, et al. Clinical usefulness of serum tartrate-resistant acid phosphatase activity determination to evaluate bone turnover. Scand J Clin Lab Invest 1991;51:517-24.
  40. Deftos LJ, Wolfert RL, Hill CS. Bone alkaline phosphatase in Paget's disease. Horm Metab Res 1991;23:559-61.
  41. Gundberg CM, Lian JB, Gallop PM, Steinberg JJ. Urinary gamma-carboxyglutamic acid and serum osteocalcin as bone markers: studies in osteoporosis and Paget's disease. J Clin Endocrinol Metab 1983;57:1221-5.
  42. Doyle FH, Banks LM, Pennock JM. Radiologic observations on bone resorption in Paget's disease. Arthritis Rheum 1980;23:1205-14.
  43. Graham J, Harris WH. Paget's disease involving the hip joint. J Bone Joint Surg Br 1971;53:650-9.
  44. Mirra JM, Brien EW, Tehranyadeh J. Paget's disease of bone: rewiew with emphasis on radiologic features, part I. Skeletal Radiol 1995;24:163-71.
  45. Mirra JM, Brien EW, Tehranyadeh J. Paget's disease of bone: review with emphasis on radiologic featires, part II. Skeletal Radiol 1995;24:173-84.
  46. Miller SW, Castronova FP, Pendergrass HP, Potsaid MS. Technecium 99m labelled diphosphonate bone scanning in Paget's disease. AJR 1974;121:177-83.
  47. Patel S, Pearson D, Hosking D. Quantitative bone scintigraphy in the management of monostotic Paget's disease of bone. Arthritis Rheum 1995,38:1506-12.
  48. Ryan PJ, Gibson T, Fogelman I. Bone scintigraphy following intravenous pamidronate for Paget's disease of bone. J Nucl Med 1992;33:1589-93.
  49. Zlatkin MB, Lander PH, Hadjipavlou AG, Levine JS. Paget disease of the spine: CT with clinical correlation. Radiology 1986;160:155-9.
  50. Roberts MC, Kressel HZ, Fallon MD, Zlatkin MB, Dalinka MK. Paget disease: MR imaging findings. Radiology 1989;173:341-5.
  51. Laroche M, Delpech B, Bernard J, Constantin A, Mazieres B. Measurement of bone mineral density by dual X-ray absorptiometry in Paget's disease before and after pamidronate treatment. Calcif Tissue Int 1999;65:188-91.
  52. Cherian RA, Haddaway MJ, Davie MW, McCall IW, Casser-Pullicino VN. Effect of Paget's disease of bone on area lumbar spine bone mineral density measured by DXA and density of cortical and trabecular bone measured by quantitative CT. Br J Radiol 2000;73:720-6.
  53. Posen S, Clifton-Bligh P, Wilkinson M. Paget's disease of bone and hyperparathyroidism: coincidence or causal relationship. Calcif Tissue Res 1978;2:107-9.
  54. Altman RD. Musculoskeletal manifestations of Paget's disease of bone. Arthritis Rheum 1980;23:1121-7.
  55. Delmas P, Meunier P. The management of Paget's disease of bone. N Eng J Med 1997;336:558-66.
  56. Singer FR, Fredericks RS, Minkin C. Salmon calcitoni therapy for Paget's disease of bone the problem of acquired clinical resistance. Arthritis Rheum 1980;23:1148-54.
  57. Altman RD, Collins-Yudiskas B. Synthetic human calcitonin in refractory Paget's disease of bone. Arch Intern Med 1987;147:1305-8.
  58. Reginster JY, Jeugmans-Huynen AM, Wouters M, Sarlet N, McIntyre HD, Franchimont P. The effect of nasal hCT on bone turnover in Paget's disease of bone - implications for the treatment of other metabolic bone diseases. Br J Rheumatol 1992;31:35-9.
  59. Grauer A, Bone H, McCloskey EV, McClung M, Gutteridge DH, Lyles KW, et al. Discussion: Newer bisphosphonates in the treatment of Paget's disease of bone: where we are and where we want to go. J Bone Miner Res 1999;14Suppl2:74-8.
  60. Altman RD, Johnston CC, Khairi MRA. Influence of disodium etidronate on clinical and laboratory manifestation of Paget`s disease of bone (osteitis deformans). 1973;289:1379-84.
  61. Khan SA, McCloskey EV, Nakatsuka K, Orgee J, Coombes GM, Kanis JA. Duration of response with oral clodronate in Paget's disease of bone. Bone 1996;18:185-90.
  62. Delmas PD, Chapuy MC, Vignon E. Long term effects of clichlormethylene diphosphonate in Paget's disease of bone. J Clin Endocrinol Metab 1982;54:837-44.
  63. Gutteridge DH, Retallack RW, Ward LC, Stuckey BG, Stewart GO, Prince RL, et al. Clinical, biochemical, haematological and radiographic responses in Paget's disease following intravenous pamidronate disodium: a 2-year study. Bone 1996;19:387-94.
  64. Hooper MJ, Clifton-Bligh P, Marel GM, Lang FV, Tancred J, McDowall D, et al. Single-day intravenous pamidronate in Paget's disease. Semin Arthritis Rheum 1994;23:276-7.
  65. Roux C, Gennari C, Farrerons J, Devogelaer JP, Mulder H, Kruse HP, et al. Comparative prospective, double-blind, multicenter study of the efficacy of tiludronate and etidronate in the treatment of Paget's disease of bone. Arthritis Rheum 1995;38:851-8.
  66. Lombardi A. Treatment of Paget's disease of bone with alendronate. Bone 1999;24(5):59S-61S.
  67. Singer FR, Clemens TL, Eusebio RA, Bekker PJ. Risedronate, a highly effective oral agent in the treatment of patients with severe Paget's disease. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1906-10.
  68. Adami S, Bevilacqua M, Broggini M. Short-term intravenous therapy with niredronate in Paget`s disease. Clin Exp Rheumatol 2002;20:55-8.
  69. Gonzalez DC, Mautalen CA. Short-term therapy with oral olpadronate in active Paget's disease of bone. J Bone Miner Res 1999;14:2042-7.
  70. Kaplan FS. Surgical management of Paget's disease. J Bone Miner Res 1999;14-(Suppl2):34-8.


Paget's disease of the bones

The author provides a summary of the current knowledge on Paget's disease. Recently, the greatest advances have been made in the fields of genetics and therapy. The incidence of the disease is far greater than the number of cases diagnosed. Current research focuses on proving the virus hypothesis of etiology as well as on genetic causes. Various new biochemical markers have become available, but serum alkaline phosphatase is still the most widely used parameter. Radiological studies remain the gold standard for the diagnosis of Paget's disease. Clinical trials of the most recent bisphosphonates are ongoing.

Correspondence: dr. Donáth Judit, National Institute of Rheumatology and Physiotherapy, Department of Rheumatology and Metabolic Osteology, 1027 Budapest, Frankel L. u. 38-40. (Hungary) E-mail: orfireum@axelero.hu

Paget's disease, genetic, bisphosphonates