SZAKMAI AJÁNLÁSOK
Ajánlás a gyermekkori metabolikus csontbetegségek diagnosztikájára és terápiájára
  
Hosszú Éva, Péter Ferenc, Balogh Zsolt, Bittera István, Fábián Katalin
  
és a MOOT vezetősége:
Bálint Géza, Balogh Ádám, Bors Katalin, Forgács Sándor, Genti György, Holló István, Kiss László, Marton István, Poór Gyula, Somogyi Péter, Szekanecz Zoltán, Szekeres László, Szűcs János, Takács István, Tamási László
(Magyar Osteoporosis és Osteoarthrologiai Társaság)
 
 
 


Ca és Csont 2002;5 (3): 85-92.

A felnőttkori metabolikus csontbetegségek társadalmi és gazdasági jelentőségének felismerése, valamint kezelésének nehézségei miatt mindinkább azok megelőzésére irányul a figyelem. A gyermekkori csontakkumuláció fontosságára a felnőttek osteoporosisának kórszármazásában elsőként Dent mutatott rá az 1970-es évek elején, az involúciós osteoporosist mintegy a gyermekbetegségek közé sorolva. Ajánlásunk csak azokkal a jellegzetességekkel és betegségekkel foglalkozik, amelyek a gyermekkor sajátosságai, és felismerésükben vagy kezelésükben a felnőttekétől eltérő eljárások alkalmazandók.
 

1. A csúcscsonttömeg

Az osteoporosis kialakulásának meghatározó tényezője az úgynevezett csúcscsonttömeg (peak bone mass), azaz a normális egyedfejlődés során elért legnagyobb csonttömeg. Kifejlődése már az intrauterin életben kezdődik, a gyermekkorban folytatódik, végső értékét pedig a serdülés végén éri el. Mintegy háromnegyed részben genetikai tényezők determinálják, negyedrészben különféle környezeti faktorok függvénye. Ez utóbbiak közül a táplálkozás és a fizikai mozgás a gyermekkor egész ideje alatt befolyásolja a csonttömeget, ellenben a hormonális hatások a pubertás idején a legnagyobbak.
 

1. 1. A hormonok hatása a csúcscsonttömegre

A csont mineralizációjára szinte mindegyik hormon hat, megfelelő tiroxinellátottság mellett azonban az ásványi csonttömeg alakulása inkább a szexuális érés fokával, semmint a kronológiai korral mutat összefüggést. A pubertás előtt átlagosan évi 4%-kal nő az ásványi csonttömeg, majd az adoleszcens életszakaszban összesen további 40%-kal. Az ásványianyag-felhalmozódás a hossznövekedés sebességével párhuzamos, ez utóbbit főként a növekedési hormon, az inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-1), a nemi hormonok és ezek receptorai határozzák meg. A pubertás kezdetén emelkedő nemihormon-szint fokozza a növekedési hormon, s ezzel az IGF-1 mennyiségét. A növekedés leggyorsabb időszakában a nemi hormonok vérszintje a felnőttkori értéknek csupán egyötöde, a serdülés későbbi szakában azonban ennél jóval nagyobb, s ez a megnövekedett szexhormonhatás már gátolja a csontok hossznövekedését, lezárván az epiphysisfugákat.

A növekedés szakában a csontanyagcsere az úgynevezett felépítés (bone modeling) állapotában van, ami a pubertás végén megszűnik. A kialakult csontszövet konszolidálódik, a modeling helyét pedig a felnőttkorban jellemző, állandó csontátépülés (bone remodeling) veszi át. A gyors csontnövekedés idején a tömeg/térfogat arány még kicsi, ezért a csonttörések is gyakoribbak, majd a csont konszolidációjával a törékenység normalizálódik. Ebben a konszolidációban ismét a nemi hormonok szerepe jelentős, mivel hatásukra az endostealis felszínen gátlódik a csontreszorpció, mérséklődik a parathormon hatása, nő viszont a kalcitonin termelődése és hatásossága is. A konszolidáció kezdete egybeesik a szexhormontermelés platójával, lányokban a menarchéval; a csont egészen a menopauzáig e konszolidált állapotban marad. A nemihormon-hatás tehát a fejlődő, az érő és a felnőtt csontszövetben élesen különbözik.
 

1. 2. A táplálkozási tényezők szerepe a csonttömeg gyermekkori fejlődésében

A gyermekkorban a táplálkozás mind mennyiségi, mind minőségi szempontból igen fontos. Különösen igaz ez a gyors növekedés fázisaiban (úgynevezett növekedési spurt: csecsemő- és kisdedkorban, valamint a serdülőkor idején). A fehérjék, zsírok és ásványi anyagok elégtelen bevitele a testi és a pszichés fejlődést egyaránt károsítja; az anorexia különösen súlyos rizikófaktor.

A zsíranyagcserében fontos szerepet játszó leptint a zsírsejtek termelik. A leptin - afféle jóllakottsági faktorként - a hypothalamussejtek receptoraihoz kötődve az éhségérzetet gátolja. Az elhízott gyermekek szérumában több leptin található. A serdülés beindulásához is szükséges egy kritikus leptinkoncentráció, talán mert a leptin mediátorként működik a zsírszövet, a gonadok és a corticalis csont között. Mindenesetre a menarche idejét már egy kilogrammnyi zsírtöbblet is valamivel korábbi időpontra hozza.

A fehérjehiány nanosomiát eredményezhet, ilyenkor a csontképzés is csökken. A fehérjebevitel megfelelő mértéke jól megítélhető a szérum IGF-1-szintje alapján, mivel a proteinmalnutritio károsítja a GH => IGF-1 tengely működését. Feltehető, hogy a csontakkumuláció zavara is elsősorban ennek a következménye. A felnőttekkel ellentétben fiatal korban a fokozott fehérjebevitel nem okoz hypercalciuriát.

Az ásványi anyagok közel felét a foszfor jelenti a szervezetben. A gyermekek körében a túlzott foszforbevitel - a modern üdítő italok nagy mennyiségű fogyasztásával - tömeges jelenség, hatására pedig hyperphosphataemia, emiatt csökkenő tendenciájú szérumkalciumszint és szekunder hyperparathyreosis keletkezik, ami végül is csontvesztéshez vezet.

A kalcium a szervezet ötödik leggyakoribb eleme; gyermekkorban esszenciális küszöbtáplálék. Az alapjában véve passzív kalciumfelszívódás mellett létezik D-vitamin indukálta aktív kalciumabszorpció is. A táplálék és a vizelet kalciumtartalma között gyermekkorban kevésbé szoros az összefüggés, mint a felnőttekben, viszont a calciuria és a natriuria közötti pozitív kapcsolat jelentősebb.
 

1. 3. A fizikai mozgás szerepe a csontakkumulációban

A csúcscsonttömeget meghatározó egyik fontos tényező a fizikai terhelés hatása a csontépülésre és a mineralizációra. Az utóbbi években nemcsak a növekvő szervezetben, de a felnőttkori csontszövetben is jelentősnek tartják a csontra nehezedő fizikai erőterhelés szerepét, amelynek hatására a már konszolidálódott csontszövetben is "átválthat" a remodeling a modeling állapotába. Ugyanakkor nem mindegy, milyen hatás éri a csontot. A mechanostat elmélet szerint a csont és a rajta tapadó izom együtt vizsgálandó, mert funkcionális egységet alkot. Az izomerő hatása a csontra csakugyan jelentősebb a gravitációs erő effektusánál, az eltérő mozgásformák közül mégis azok növelik leginkább a csonttömeget, amelyek egyúttal a gravitációs erő legyőzését is szolgálják. Az sem mindegy, hogy milyen életkorban éri a csontot a rendszeres fizikai terhelés: a gyermekkori effektus a leghatékonyabb, de serdülőkorban is jelentős még.

Másfelől viszont a túlságosan intenzív fizikai mozgás - például egyes versenysportok esetében - több kárt tehet, mint hasznot, mert késlelteti a pubertás megindulását, vagy leállíthatja a már folyó serdülést. A háttérben a hypothalamus hipofunkciója áll, amely hypogonadotrop hypogonadismust eredményez. A veszély különösen fenyegető, ha egyidejűleg a testtömeget korlátozó diétát is alkalmaznak (például balett-táncosok, fitness).
 

2. A gyermekkori csontfejlődés diagnosztikája

2. 1. Fizikális vizsgálat

A fizikális vizsgálat során a testméreteket és a testarányokat a gyermekkori percentilis értékhez hasonlítva, standard deviációban (SD) számolva kell megadni. (A percentilis érték azt jelenti, hogy száz egészséges, korban/nemben illesztett gyermeket az adott paraméter vonatkozásában növekvő sorba állítva, a vizsgált gyermek hányadik lenne a sorban. Például: 25-ös percentil esetén 100 hasonló korú és nemű gyermek közül 25-nek kisebb lenne az adott biológiai paramétere, mint a vizsgált gyermeké.) A serdülés stádiumát a Tanner-féle beosztással szokás jellemezni (1. táblázat).
 

1. táblázat. A serdülés fokának mérése a Tanner-stádiumok alapján 

A) A pubes szőrzete (P) alapján, mindkét nemben: 

  1. stádium: praepubertas;
  2. stádium: a penis bázisán enyhén pigmentált finom, pár szál szőrzet, lányoknál ugyanez elsősorban a labia mentén;
  3. stádium: a mons pubis felé terjedő erősebb, göndörebb szőrzet;
  4. stádium: felnőtt típusú szőrzet, amely azonban még nem terjed a has és a comb irányába a fiúknál, a comb irányába a lányoknál;
  5. stádium: felnőttkori állapot.
B) A genitaliák (G) alapján, fiúknál: 
  1. stádium: praepubertas;
  2. stádium - a scrotum és a testis megnövekedett, a scrotum pigmentált, a penis nagysága változatlan. A testis térfogata (T) a Prader-féle orchidométerrel mérhetű, ml-ben kifejezve; praepubertasban 4 ml alatt van. A hímvessző méretére vonatkozó összehasonlító adatokat gyermekgyógyászati szakkönyvek percentilistáblázatai tartalmazzák;
  3. stádium: a penis kezdetben hosszban, majd vastagságban is nő;
  4. stádium: a penis növekedése mellett kifejezett a glans vastagodása;
  5. stádium: felnőttkori állapot.
C) Az emlő (B) alapján, lányoknál: 
  1. stádium: praepubertas;
  2. stádium: az areola átmérője megnagyobbodik, mögötte felszaporodó mirigyes állomány észlelhető;
  3. stádium: a zsírszövet állománya nő, a mirigyszövet tovább fejlődik;
  4. stádium: az areola és a papilla kiemelkedik az emlő kontúrjából;
  5. stádium: csak a papilla emelkedik ki az emlő kontúrjából.
 

2. 2. A csontkor meghatározása

A gyermekek másodlagos nemi jellege normális esetekben a lányoknál 7-15 éves, fiúknál 8-16 éves kor között alakul ki; tehát a kronológiai életkor mellett fontos a biológiai érettség megadása is, lévén a kettő gyakran különbözhet. Ebben segít a csontkor meghatározása, amely a kéz és a csukló összesen 20 csontjának röntgenfelvételéből antropológiai úton számolható ki.

A vizsgálat általános alapja az a tény, hogy a radius, az ulna, az I-III-V metacarpusok, az I-III-V proximalis phalanx, a III-V középső phalanx, az I-III-V distalis phalanx, valamint a kéztőcsontok (os capitatum, hamatum, triquetrum, lunatum, scaphoideum, trapezium, trapezoideum) csontmagjai jellemzően eltérő életkorokban jelennek meg, illetve fejlődési stádiumuk is meghatározható. A kézfelvételen az egyes csontok fejlettségét a hitelesített csontfejlődési atlasz képeihez kell hasonlítani, majd az azokhoz rendelt viszonyszámokat összeadni, és az így kapott értéket a percentilistáblázatban visszakeresni: ez a csontkor értéke.

A csontkor kiszámítására különféle metódusok terjedtek el, így például a RUS-score 13 csont megtekintéséből számolható ki, míg a Carpal-score a hét kéztőcsontból. Nem meglepő, hogy a RUS-pontszám és a Carpal-érték különböző betegségekben, illetve egészséges serdülés közben is lényegesen különbözhet. Egy további eljárás a Sceletal Maturity Score (SMS), amely mind a 20 említett csonttal számol.
 

2. 3. Denzitometria

A denzitometria sugárterhelése elhanyagolható, ezért gyermekkorban is alkalmazható metodika. A normálértékek kor és nem szerinti eloszlást mutatnak.

Gerinc- (L2-4-) mérések szerint lányoknál az ásványianyag-akkumuláció 11-12 éves korban kezd felgyorsulni, maximumát 12-14 éves kor között éri el, amikor a serdülés foka a Tanner-beosztás szerint P: 3-4. stádium.

Fiúknál mindez két évvel később kezdődik, illetve játszódik le.

A femurdenzitometria során hasonló időrend mutatkozik. Lányoknál 15 éves, fiúknál 16 éves kor után mérséklődik a csontakkumuláció üteme, majd az előbbieknél 18, az utóbbiaknál 20 éves kor körül végleg befejeződik.

A fejlődő korosztály denzitometriája csak olyan vizsgálóhelyen végezhető, ahol a gyermekkori normálértékek rendelkezésre állnak. Értékelésnél csak a Z-score adatai vehetők figyelembe; a T-score fogalma a csúcscsonttömeg előtti életkorban nem értelmezhető.

A mérendő csontrégiót a vizsgált betegség természete szerint célszerű kiválasztani. Eddig leginkább az alkarcsontok mérése terjedt el SPA-módszerrel (l. részletesen a diagnosztikai ajánlásban). Ugyancsak alkarcsonton végzik a pQCT-mérést, ez valódi volumetriás denzitásmérés; speciális gyermekkori előnye lehet a változó testméretek iránti érzéketlensége. További előny a corticalis és a trabecularis állomány külön-külön is mérhető denzitása. Legújabban a DEXA technika gyermekkori alkalmazása terjed: ezzel akár törzsi csontok is mérhetők, de még érzékenyebbnek vélik a teljes test kalciumtartalmának denzitometriás kiszámítását.
 

2. 4. Laboratóriumi vizsgálatok

A laboratóriumi vizsgálatok nagy vonalakban egyeznek a felnőttekével. A szérum- és a vizeletkalcium, -foszfor, -kreatinin alapvizsgálatnak számít. A vér alkalikus-foszfatáz-tartalma gyermekkorban jóval nagyobb, mint felnőtteknél. A turnover paraméterei közül a szérumoszteokalcin, a C-terminális I. típusú prokollagén (PICP-), a szérum (és a vizelet) kollagén-keresztkötés mérése használatos, gyermekeknél talán nagyobb a formációs marker jelentősége. Mindezek a paraméterek azonban korfüggőek (vigyázat: még a szérumkalcium- és - foszforszint is!).

A hormonszintek mérésének módszerei és indikációi megegyeznek a felnőttekével, elsősorban a tiroxin, a kortizol, a növekedési hormon, az ösztrogén és a
tesztoszteron, valamint a gonadotrop hormonok mérése fontos. A hormonszinteket is a gyermek életkorával egyező normálértékhez kell viszonyítani!
 

3. Metabolikus osteopathiák

A csontmineralizáció folyamatának zavarához vezető gyermekkori betegségek a metabolikus osteopathiák. A gyermek csontjának növekedése és anyagcseréje fokozottabb, ezért a metabolikus csontbetegségek kifejezettebb tünetekkel járhatnak, mint felnőtteknél.
 

3. 1. A D-vitamin képzésének és/vagy hatásának zavarából eredő kórállapotok

3.1.1. Fokozott D-vitamin-aktivitással járó állapotok

Abszorptív vagy renalis hypercalciuria: a napi kalciumürítés a vizelettel nagyobb, mint 0,1 mmol/ttkg (4 mg/kg). A reggeli második vizeletmintából is megítélhető, ekkor a kreatininürítéshez kell hasonlítani, a felső határérték 0,6 mmol/mmol (0,22 mg/mg) kalcium/kreatinin. Abszorptív hypercalciuriában a PTH-termelés szupprimált, renalis formában enyhén fokozott.

Granulomatosus betegségek és lymphomák: az aktív D-vitamin-szint magas, mellette a PTH-szint kicsiny. A granulomás sejtek a 25-(OH)-D-vitamint 1,25-(OH)2-D-vitaminná konvertáló enzimet tartalmaznak. A fokozott calcitriolhatás növeli az enteralis kalciumfelszívást és a csontreszorpciót, gyakran hypercalcaemiát is eredményezve. A glükokortikoidterápia hatására visszafejlődő granuloma mellett e laboreltérések is normalizálódnak.

Iatrogén D-hipervitaminózis: A D-vitamin túladagolásakor lép fel. Megelőzésének legjobb eszköze a calciuria figyelése: értéke nem haladhatja meg a 4 mg/ttkg/24 órás, vagy random vizeletben a 0,2 mg/mg kalcium/kreatinin értéket.

Idiopathiás infantilis hypercalcaemia: a D-vitamin-intoxikációhoz hasonló elváltozás. Enyhe formáját Lighwood-típusúnak, súlyos formáját Fanconi-típusúnak is nevezik. A hypercalcaemia 2-9 hónapos korban alakul ki, súlyosabb esetben már a neonatalis életben megjelenhet. Mentális retardáció, facialis és cardiovascularis eltérések is találhatók (Williams-szindróma). Laborvizsgálattal hypercalcaemia, normális vagy nagyobb foszforszint, kis/normális alkalikusfoszfatáz-aktivitás, szupprimált PTH-koncentráció és hypercalciuria észlelhető, miközben az anamnézisben D-vitamin adása nem szerepel. Jellegzetes röntgeneltérések: a metaphysis végének fokozott denzitása, a koponya osteosclerosisa, nephrocalcinosis és a lágy szövetek calcinosisa.

3.1.2. Csökkent D-vitamin-aktivitással járó állapotok

D-vitamin-hiányos rachitis: lényege a növekvő csont (osteoid) elégtelen mineralizációja. Magyarországon kötelező a D-vitamin-profilaxis, így ritka a valódi hiánybetegség; előfordulhat a profilaxisból kimaradó gyermekeknél, a napsugárzást kerülő szoptató anyák csecsemőinél. Az esetek többségét azok a kórképek adják, amelyekben zavart a D-vitamin anyagcseréje és/vagy aktivitása, vagy a kalcium- és foszforegyensúly egyéb okból fennálló zavara detektálható. A rachitis különleges formái:

Az epiphysealis dysplasia kialakulásának kockázata a növekedési spurt idején nagy (a koraszülöttek növekedésének felgyorsulásakor, az első életévekben, serdülőkorban). Veszélyeztetettek a felszívódási zavarban szenvedők, az epilepsziások, az antikonvulzív és glükokortikoidterápiában részesülők.

Diagnosztika: a tünetek a betegség több hónapos fennállása után válnak láthatóvá.

- A rachitis klinikai képe osteomalaciás anya szoptatott csecsemőjénél már két hónapon belül kialakul, egyéb esetekben körülbelül egyéves kor körül jelennek meg a jellegzetes klinikai tünetek: a testsúlygyarapodás elmaradása, ingerlékenység, tarkótáji izzadás - amelynek következtében az érintett területen kopaszodás léphet fel -, anaemia, tátongó kutacs, craniotabes, caput quadratum, rachitises olvasó, a csöves csontok csont-porc határán tapintható duzzanat, Harrison-barázda.

- Röntgenjelek: Legalkalmasabb a csuklófelvétel, amely már a korai elváltozásokat mutatja: a hosszú csontok distalis vége kiszélesedik, az epiphysisvonal konkáv, kehelyszerű, egyúttal egyenetlen lefutású. A normális epiphysishatár éles szélű és enyhén konvex. Az alkarcsontok és a kézközépcsontok közötti távolság mészmentes része - mivel a metaphysis kiszélesedett -, nem látszik. A csontmagvak elmosódott szélűek, a diaphysis mésztartalma csökkent, a trabeculák jobban kirajzolódnak. A subperiostealis csontban is megkevesbedik az ásványi anyag, a mészszegény puha osteoid szövet enged a megterhelésnek, deformálódik, esetleg törik.

- Laborparaméterek: Az I. fázisban hypocalcaemia, normális szérumfoszfor, fokozott csontturnoverértékek mérhetők. Az alkalikusfoszfatáz-aktivitás magas, de ha a betegeknél egyúttal fehérje- vagy cinkhiány is fennáll, akár normális is lehet. A hypocalcaemia átmeneti (csak napokig), majd a szekunder hyperparathyreosis révén normalizálódik. A csecsemő 2-9 hónapos kora között a mellékpajzsmirigy még nem kellően fejlett, így elmaradhat a kompenzáció, a hypocalcaemia pedig konvulziót vagy tetániát okozhat. A II. fázisban a szekunder hyperparathyreosis árán a szérumkalciumszint normális, a foszforszint alacsony, a fokozott reabszorpció miatt hypocalciuria látható. A PTH kompenzációs túltermelése akár normálissá is teheti a renalis D-vitamin-aktiválást, ami szupprimálhatja a mellékpajzsmirigyeket, vagyis rendeződhet a kalciumhomeosztázis. Ha ez nem következik be és a beteget sem kezelik, akkor kialakulhat a rachitis III. fázisa, amelyet abszolút és relatív D-vitamin-hiány jellemez: a csont érintettsége súlyos, a szérum kalcium- és foszforszintje csekély, a PTH-szint nagy.

A vékonybelek betegsége miatt nem ritka a malabsorptio (például coeliakia); ez hypoproteinaemiához, steatorrhoeához, a kalciumfelszívódás csökkenéséhez vezet. A zsíremésztés zavara D-vitamin-hiányt okoz, amelyhez a D-vitamin-metabolitok enterohepatikus körforgásának laesiója is hozzájárul. Krónikus májbetegségekben csökken a D-vitamin transzportfehérjéjének szintézise, a szabad D-vitamin-koncentráció azonban akár az élettani határok között is maradhat.

Az antikonvulzív szerek hatásában több mechanizmus játszik szerepet: a D-vitamin májbeli metabolizmusának fokozódása, e gyógyszerek direkt gátlóhatása a bélben a kalcium abszorpciójára. A vesében ugyanakkor elősegítik a foszfor konzerválását, ami mérsékli a rachitises hatást.
 

3. 2. A parathormon termelésének és/vagy hatásának zavarából eredő állapotok

3.2.1. Fokozott parathormon-aktivitással járó állapotok

Primer hyperparathyreosis: Gyermekeknél igen ritka, 80%-ban sporadikus, 20%-ban familiáris eredetű. Az utóbbiak közé tartozik a multiplex endokrin neoplasia 1-es és 2-es típusa, továbbá a familiaris hypocalciuriás hypercalcaemia. A nem familiáris kórkép oka általában egy mirigy adenomája. A klinikai kép az aszimptomatikus formától - különösen az újszülöttkori súlyos esetekben - a halálos kimenetelig terjed. A tünetek a felnőttekével megegyeznek.

Szekunder hyperparathyreosis: minden hypocalcaemiás állapot létrehozza.

3.2.2. Elégtelen parathormon-aktivitással járó állapotok

A PTH-hiány következtében kialakuló hypoparathyreosis lehet familiáris és sporadikus. Utóbbi kezdődhet újszülöttkorban, fennállhat átmenetileg vagy permanensen, izoláltan vagy a DiGeorge-szindróma részeként. Kezdődhet későbbi életkorban is, ilyenkor lehet másodlagos (hypomagnesaemia, műtét), de gyakrabban idiopathiás. Familiáris formája is előfordulhat izoláltan, de többnyire valamilyen tünetcsoport részeként jelenik meg. Társulhat Addison-kórral és moniliasissal, idegi eredetű süketséggel és vesefejlődési rendellenességekkel, növekedési zavarral, mentális retardációval, dysmorph arccal.

PTH-rezisztens hypoparathyreosis: pseudohypoparathyreosis, hypomagnesaemia, a D-vitamin-metabolizmus betegségei.
 

3. 3. A vese foszfátkiválasztásának zavara

Fokozott foszfátkiválasztás: lehet öröklődő betegség, például X-kromoszómához kötött forma, vagy hypophosphataemiás nem rachitises csontbetegség, vagy hypophosphataemiás rachitis hypercalciuriával, vagy tumor, Fanconi-szindróma, renalis tubularis acidosis, illetve csökkent foszfátfelvétel következménye.

Csökkent foszfátkiválasztás: renalis osteodystrophia, tumorcalcinosis kórképei tartoznak ide.
 

3. 4. A renalis kalciumkiválasztás zavara

Fokozott calciuria (renalis hypercalciuria, l. fent).
 

3. 5. A kalcitonintermelés zavara

Ez a kórkép igen ritka. Congenitalis athyreosisban vagy totális thyreoidectomia után fordul elő.
 

4. A kalcium- és csontanyagcsere zavarai a perinatalis időszakban

A gestatiós idő alatt a magzat 20-30 g kalciumot akkumulál, ennek háromnegyed része az utolsó trimeszterre esik (140 mg/kg/nap). Az anya és a magzat közötti kalcium- és csontmetabolizmus szempontjából fontos három hormon közül az anyai parathormon és a kalcitonin nem megy át a placentáris keringésen. A köldökzsinór 20-30%-kal kevesebb D-vitamint tartalmaz az anyainál, így a magzat ellátottsága nagyban függ az anyai koncentrációtól.

A terhes nő hypercalcaemiás állapota (például hyperparathyreosis) gyakran abortuszhoz vezet; ha a magzat megmarad, úgy alacsony születési súlyt, supravalvularis
aortastenosist és neonatalis tetániát okozhat. In utero a magzat hypercalcaemiás, mellékpajzsmirigye szuppresszált. Születése után funkcionális hypocalcaemiás állapotba kerül, pár napos korban tetániás tünetek jelentkeznek.
 

4. 1. Hypercalcaemiás állapotok

Neonatalis primer hyperparathyreosis esetén a betegség alapja a mellékpajzsmirigy kalciumreceptorának hibája. A homozigóta forma gyakran halálos, a heterozigóta formában a terápia subtotalis parathyreoidectomia.

Familiaris hypocalciuriás hypercalcaemia (FHH, régi neve: familiaris benignus hypercalcaemia). A hypercalcaemiák 1%-ban fordulnak elő. Alapja a G-protein-coupled extracellular calcium-sensing receptor (CaSR) által mediált PTH-szekréció szabályozásának hibája. A betegség már újszülöttkorban hypercalcaemiát eredményez. A későbbiekben aszimptómás; sokszor csak a fáradékonyság az egyetlen tünet. Ritka eltérés a chondrocalcinosis, epekő vagy pancreatitis. A szérumkalcium a normális határ felett mozog, gyermekeknél magasabb, mint a felnőtteknél (általában 3,0-3,3 mmol/l között), míg a PTH-, a D-vitamin-szint és a szérumfoszforszint fiziológiás. A PTH befolyásolható kalcium-, illetve citrátteszttel, míg a D-vitamin-szint kalciumszegény diétával növelhető. A csontmarkerek vizsgálata fokozott turnovert igazol. A csontdenzitásban nem találtak eltérést. A vizelet kalcium/kreatinin 0,01-nál kisebb. Terápiája totális parathyreoidectomia; részleges eltávolítás esetén már pár nap múlva ismét emelkedik a kalciumszint.

A hyperparathyreosis súlyos neonatalis formája (NSHPT) az élet első napjaiban változatos klinikai tünetekkel - hypotonia, respirációs distressz szindróma, súlymegállás vagy fogyás, mellkasi deformitás, demineralizált csontok, sorozatos törések - jelentkező, életveszélyes állapot, amelyet hypercalcaemia, igen magas PTH-szint és relatív hypocalciuria jellemez. A csontokon röntgenvizsgálattal a sorozatos törések mellett subperiostealis erózió és demineralizáció mutatkozik; szövettanilag típusos osteitis cystica fibrosa képére derülhet fény. Az újszülöttet előbb tüneti kezeléssel kell műtétre alkalmas állapotba hozni, ezután pedig gyorsan - még az első élethónap folyamán - subtotalis parathyreoidectomiát kell végezni.
 

4. 2. Hypocalcaemiás állapotok

A tünetegyüttest 2 mmol/l-nél alacsonyabb szérumkalcium mellett fellépő neuromuscularis irritabilitás, ektópiás kalcifikáció (például a bazális ganglionokban), extrapyramidalis tünetek, subcapsularis cataracta, papillaoedema és abnormális dentitio képezik.

Hypoparathyreosissal járó szindrómák:

- Mitokondriális betegségek, a három funkcionális mitokondriumfehérje hibája miatt. Ilyen a Kearns-Sayre-szindróma (progresszív ophthalmoplegia, retinopathia,
cardiomyopathia és vezetési zavar), valamint a MELAS (mitokondriális encephalopathia, laktátacidózis, stroke-szerű epizódok). Mindkét kórképben előfordulhat
diabetes mellitus és proximalis myopathia is.

- Kenney-Caffey-szindróma (kis testmagasság, osteosclerosis, a hosszú csöves csontok corticalisának megvastagodása, a kutacs késői záródása, a bazális
ganglion kalcifikációja, kis szemgolyó, hyperopia, parathyreoida-agenesia).

- Familiáris szindrómák, mint például a Barakat-szindróma (hypoparathyreosis, veseelégtelenség, idegvezetési süketség, congenitalis lymphoedema, növekedési
zavar, dysmorph arc).

- Blomstrand-betegség (chondrosyplasia igen gyors csont- és porcéréssel, gyakran korai elhalálozással).

- Pluriglandularis autoimmun hypoparathyreosis, amelyben gyakori társbetegség az Addison-kór, a cukorbetegség és a mucocutan candidiasis.

- A kalciumérzékelő receptor rendellenessége (FHH).

- Pseudohypoparathyreosis.
 

5. A gyermekkori kalcium- és csontanyagcsere-zavarok kezelése

A gyermekkori csontanyagcsere-zavarok egy része veleszületett, olykor korrigálhatatlan rendellenesség, ekkor legfeljebb tüneti kezelésre szorítkozhatunk. Ezeket az
egyes kórképeknél említettük, miként a másik gyakori kezelési lehetőséget is - a mellékpajzsmirigy részleges eltávolítását. A műtétet nem igénylő betegségekben a felnőttek hasonló kórképeihez képest jóval szerényebb a rendelkezésre álló gyógyszerek palettája. Elsősorban a kalciummal és D-vitaminnal végzett kezelés jöhet szóba, valamint egyes hormonok szubsztitúciója.

A felnőtteknél oly hatásos antireszorptív gyógyszerek a gyermekkori osteopathiáknak csak kis részében ígéretes készítmények, de még ezeknek az eseteknek a zömében is korlátozott a rendelkezésre álló klinikai tapasztalat. Így például a biszfoszfonátok gyermekkorban nem alkalmazhatók, ebben a korcsoportban egyetlen betegségre sincsenek törzskönyvezve. Bevezetésük osteogenesis imperfecta esetén még kezdeti fázisban van, de például kalcitoninnal e betegségben már van - kevés - klinikai tapasztalat.
 

5. 1. D-vitamin-kezelés a gyermekkorban

5.1.1. A D-vitamin prevenciós alkalmazása

A csecsemők étrendje általában kevés D-vitamint tartalmaz, az anyatej egy literében 22 NE D-vitamin található. A tej alapú tápszerek különböző mennyiségű D-vitamint tartalmaznak, így a prevenciónál, illetve a pótlásnál ezt figyelembe kell venni. Megelőzésre való a 400 NE/nap (=10 mikrogramm/nap) adag, amelyet háromhetes kortól (koraszülötteknél ötnapos kortól) egyéves korig folyamatosan, majd hároméves korig az őszi-téli-tavaszi időszakban kell adni (2. táblázat).
 

2. táblázat. A European Society of Pediatric Endocrinology Bone Club (ESPE) ajánlása a D-vitamin gyermekkori alkalmazására, 2002-ben 

a: A foszfor minden növényi és állati sejtben megtalálható. Normális táplálkozás esetén pótlás nem szükséges. 
b: A nagyobb dózis fekete bőrű egyénnél vagy akkor szükséges, ha a napsugárzás limitált. 
c: Gyermekkorban a D-vitamin-pótlás függ a fizikai aktivitástól, a földrajzi és kulturális helyzet által megengedett napos expozíciós időtől és a bőr összetételétől. 
d: Malabszorpcióban a terápia kezdeti dózisa 1200 IU, a továbbiak a monitorizáláskor talált értéktől függenek.

 

5.1.2. A D-vitamin-hiányos állapotok kezelése

D-vitamin-hiányos állapotban a kezelési dózis a preventív napi adag tízszerese(!) egy hónapon át; ezután azonban vissza kell térni a profilaktikus adagra. Csak szociális indokból fogadható el a lökéskezelés, de ekkor sem ajánlott egyszerre 50 000 NE-nél nagyobb adag. Az aktivált D-vitamin dózisa 25-50 ng/kg/nap. Gyermekkorban a cseppkiszerelés preferálandó. Kalciumpótlás a D-vitamin mellett általában nem szükséges, csak hypocalcaemia esetén (1-2 ml/kg 10%-os kalcium-gluconicum, majd 5 ml/ttkg naponta per os, két részre osztva, a normocalcaemia kialakulásáig).

A rachitis gyógyulása során a mészlerakódás abban a zónában zajlik, ahol normális körülmények között is folynia kellene, s ez a röntgenképen meszes csíkként látható. A helyreállításhoz néha évek kellenek, de maradandó deformitások is előfordulnak.

A rachitis különleges formái:

5.1.3. D-vitamin-terápia krónikus betegségekben

Mivel a D-vitamin felszívódásában, aktivációjában és raktározásában több szerv is részt vesz, mindezek (gyomor-bél traktus, máj, vese, bőr) hosszan tartó betegségei elégtelen D-vitamin-hatással járhatnak. Funkcionális D-vitamin-hiány azonban még azokban a krónikus betegségekben is gyakori, amelyekben a fenti szervek közvetlenül nem érintettek. Ebben a táplálkozás elégtelensége és a napfényhiány, valamint a zsírszövet csökkenése játszik szerepet. Ilyen állapotokban vitatott a D-vitamin-pótlás szükségessége, mert klinikai rachitis még kezeletlenül is ritkán keletkezik. Amennyiben az adott megbetegedés - vagy annak kezelése - interferál a D-vitamin-anyagcsere lépéseivel, a kezdő dózis 1200 NE/nap, a továbbiak pedig a szérumban és a vizeletben rendszeresen kontrollált kalcium-szinttől függenek. Célszerű a csontmarkerek és a csontdenzitás alakulását is követni, természetesen ritkábban (hathavonta).

Malabszorpciót okozó vékonybélbetegségekben, továbbá krónikus májbetegségekben 5000-10 000 NE/nap D-vitaminnal (vagy 25 mikrogramm/nap aktivált D-vitaminnal) kezelhető a D-vitamin-hiányállapot. Olykor parenterális adagolásra kényszerülhetünk, ami egyébként ritkaság a D-vitamin-pótlásban.

5.1.4. D-vitamin-kezelés kortikoszteroidok okozta osteopathiában

A tartósan szedett kortikoszteroidok gyengítik a csontformációt. Ebben az osteoblastaktivitás gátlása az elsődleges, továbbá csökken a szexhormonok termelése, a kalcium enteralis felszívódása. Nő viszont a calciuria és szekunder hyperparathyreosison keresztül fokozódik a csontreszorpció. A szteroid okozta osteoporosis prevenciójára már a kortikoszteroid elkezdésével egy időben adható D-vitamin, vagy csak akkor is kezelhető, ha a szteroidterápia mellett alacsony denzitást mértek. A felnőttek szteroid okozta porosisában oly sikeres biszfoszfonátok a hasonló betegségben szenvedő gyermekeknél nem terjedtek el, fokozott csontreszorpció esetén azonban kalcitonin adása megkísérelhető. A tartós kortikoszteroidból mindig a legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni, lehetőleg helyi (például inhalációs) bevitellel, és a csontot legkevésbé károsító szteroidfélét választva (például deflazacort). Mindeközben figyelni kell a kalcium-, a D-vitamin- és a fehérjebevitelre,
s a beteget bátorítani kell a napi fizikai aktivitásra.

5.1.5. D-vitamin - antikonvulzánsok

Antikonvulzánsok szedésekor a D-vitamin májbeli metabolizmusának fokozódása, kiválasztásának növekedése, az enteralis kalciumfelvétel és a kalcitonintermelés direkt gátlása révén relatív D-vitamin-hiány alakul ki. A foszfor visszatartása a vesében némileg csökkentheti a negatív hatásokat. Napi 25 mikrogramm kalcitriol + 500 mg kalcium szedésével ki tudták védeni az antikonvulzív terápia mellett a gerincdenzitás csökkenését. Ilyen állapotban célszerű a 25-(OH)-D-vitamin szérumszintjét a kezelés előtt megmérni, majd ismétlődően a napi 400 NE D-pótlás idején is, hogy ennek adagját korrigálhassák a normális szérumszint eléréséhez. Elengedhetetlen az adekvát kalciumbevitel.

5.1.6. D-vitamin-kezelés kemoterápia és/vagy immunoszuppresszív kezelés esetén

A gyermekkori malignus betegségek incidenciája növekszik. Hazánkban 2500 gondozott beteggel (ötéves utánkövetés) és évente 300 új beteggel, továbbá 30 transzplantált beteggel kell számolni. A gyermekkori csontfejlődést az alapbetegségek éppúgy akadályozzák, mint a - felnőttek terápiájánál drasztikusabb - kezelési sémák. A következmény a végmagasság csökkenése és gyakran osteoporosisra emlékeztető állapot. Az akut lymphoid leukaemiások 64%-ánál, egyéb malignomák esetén 5-20%-ban mutatható ki osteopenia a kezelés végén; a törések előfordulása 39%!

A malignus betegségek kezelésének megkezdésekor csökken a csontépítés, később javul: az oszteokalcin szérumszintje alacsony, majd a kezelés közben körülbelül hat hónap alatt normalizálódik; az ICTP szintje is hasonlóan változik. A csontreszorpció a kezelés során végig fokozott. A növekedésihormon-hiány, elégtelen IGF-1- és IGF-BP3-szint is észlelhető, amelyek korrelálnak a növekedéssel: kezdetben alacsony, fél év múlva javul és egy évvel a kezelés befejezése után - az úgynevezett catch-up-growth idején - már magas. A kalcitriol vérszintje a kezelés egész tartama alatt alacsony. A csont ásványianyag-tartalma nem minden esetben csökken, s ilyenkor sem jár feltétlenül együtt a csekély kalcitriolszinttel. A D-vitamin-kezelés így individuális döntést igényel, amelyben segíthet a fenti paraméterek vizsgálata, elsődlegesen természetesen a csontdenzitás mérlegelendő.
 

5. 2. Hormonszubsztitúció

Növekedésihormon-kezelés indikált növekedésihormon-hiányban, Turner-szindrómában és veseelégtelenségben. A kezelés az epiphysisfugák záródása után - csökkentett dózissal - a felnőttkorban is folytatódik. E terápia hazánkban speciális szabályozás mellett, kisszámú gyermekgyógyászati központban folyik.

Pajzsmirigyhormon-pótlás: hypothyreoticus állapotokban, növekedésihormon-kezelés közben, csökkenő pajzsmirigyhormon-termelés esetén jön szóba.

Szexhormon-pótlás: panhypopituitarismusban és egyéb hypogonad állapotokban javasolt.

Oszteológiai szempontból kiemelt figyelmet kíván a pubertas praecox, a pubertas tarda és a szexualitást befolyásoló enzimdefektusok - adrenogenitalis szindróma -
kezelése, mivel az ilyenkor adott nemihormon-készítmények meghatározhatják a végső testmagasságot és döntően befolyásolhatják a csont mineralizációját, vagyis a csúcscsonttömeget. Mindezeket illetően az ajánlás 1. pontjára, valamint endokrinológiai kézikönyvekre utalunk.