ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY
A D-vitamin-receptor-gén BsmI-polimorfizmusa rheumatoid arthritisben és társuló osteoporosisban
Pákozdi Angéla, Rass Péter, Lakatos Péter, Szabó Zoltán, Végvári Anikó, Szántó Sándor, Szegedi Gyula, Bakó Gyula, Szekanecz Zoltán 
 
 
 
 


dr. Pákozdi Angéla, dr.  Rass Péter, dr. Szabó Zoltán, dr. Végvári Anikó, dr. Szántó Sándor, dr. Szegedi Gyula, dr. Bakó Gyula, dr. Szekanecz Zoltán: Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum, III. Sz. Belgyógyászati Klinika, Reumatológia Tanszék, Debrecen/University of Debrecen, Medical and Health Science Center, 3rd Department of Internal Medicine, Rheumatology Division
dr. Lakatos Péter: Semmelweis Egyetem, ÁOK, I. Sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest/Semmelweis University, Faculty of Medicine, 1st Department of Internal Medicine
Levelező szerző: dr. Szekanecz Zoltán, DEOEC, III. Sz. Belgyógyászati Klinika, Reumatológia Tanszék, Debrecen, Móricz Zs. krt. 22.
Tel.: (52) 311-087, fax: (52) 414-489, e-mail: szekanecz@iiibel.dote.hu

Ca és Csont 2002;5 (1-2): 13-22.

Érkezett: 2002. június 4.
Elfogadva: 2002. október 21.



ÖSSZEFOGLALÁS

Rheumatoid arthritisben a betegek jelentős részénél szekunder osteopenia, illetve osteoporosis alakul ki. Az osteoporosis patogenezisében a genetikai polimorfizmusok - így a D-vitamin-receptor-gén BsmI-polimorfizmusa - valószínűleg fontos szerepet játszanak. Sokkal kevesebbet tudunk azonban a BsmI-polimorfizmusnak az arthritisben, illetve arthritisasszociált osteoporosisban betöltött szerepéről. A szerzők ebben az összefoglalóban áttekintik a D-vitamin-receptor-gén polimorfizmusaira, annak csontanyagcserével való kapcsolatára vonatkozó nemzetközi adatokat. Rámutatnak arra is, hogy további kutatások szükségesek ezen genetikai polimorfizmusok és a rheumatoid arthritis kapcsolatát illetően.

rheumatoid arthritis, osteoporosis, génpolimorfizmus, D-vitamin-receptor



 
RÖVIDÍTÉSJEGYZÉK 

BMD: csontásványianyag-tartalom (bone mineral density) 
CRP: C-reaktív protein 
CTX: C-terminális oktapeptid 
DPYD: deoxipiridinolin 
ER: ösztrogénreceptor 
HLA: humán leukocyta-antigén 
IDDM: inzulindependens diabetes mellitus 
IL: interleukin 
MMP: mátrix metalloproteináz 
NTX: N-terminális telopeptid 
OC: oszteokalcin 
OP: osteoporosis 
PG: prosztaglandin 
PYD: piridinolin 
RA: rheumatoid arthritis 
TNF: tumornekrózis faktor 
VDR: D-vitamin-receptor 
We: vörösvértest-süllyedés

 

A rheumatoid arthritis krónikus gyulladásos sokízületi megbetegedés, amely megfelelő terápia és gondozás hiányában végső soron az ízületek, az azokat alkotó porc és csont destrukciójához és mozgáskorlátozottsághoz vezethet (1). A betegség általában - így hazánkban is - a populáció mintegy 1-2%-át érinti (1, 2). A betegség kialakulásában, a synovitis, porc- és csontkárosodás létrejöttében számos patogenetikai faktor, így a gyulladásos leukocyták, valamint az általuk és más synovialis sejtek által termelt mediátorok - proinflammatorikus citokinek, kemokinek, metalloproteinázok (MMP), prosztaglandinok (például PGE2) -, valamint sejtfelszíni adhéziós molekulák vesznek részt (1, 3).

Az osteoporosis a WHO definíciója szerint csökkent ásványianyag-tartalom (csontdenzitás, bone mineral density, BMD) mellett a csontszövet mikroarchitektúrájának károsodása, amely végeredményben a törési rizikó fokozódásához vezet (4-6). A betegség diagnosztikájában első helyen alkalmazott csontdenzitometrián, illetve az e mérés eredményeként kapott, úgynevezett T-score-érték alapján történik a beosztás. A -1 feletti T-score ese-tén normális BMD-ről van szó; -1 és -2,5 közötti T-score esetén osteopeniáról, -2,5 alatti T-score esetén osteoporosisról beszélünk (4). Az osteoporosis szerte a világon a populáció 9-20%-át érinti, hazai adatok szerint hazánkban inkább a felső határ, 20% körüli prevalencia igazolható (4). Az osteoporosis patogenetikai tényezői közül kiemelendő a női nem, a posztmenopauzális kor, az immobilitás, az ösztrogén- és androgénhiány, valamint számos szekunder, osteoporosishoz vezető betegség, állapot mellett bizonyos genetikai faktorok szerepe (4-6).

Mint köztudott, rheumatoid arthritisben, elsősorban a betegség patogeneziséből következően, előbb az ízületeket alkotó csontvégeken lokális, juxtaarticularis, röntgenfelvételen "sávos" osteoporosis, majd generalizált osteoporosis alakul ki (5-9). Saját korábbi vizsgálatunkban a gondozott rheumatoid arthritises betegeink mintegy 75%-ánál találtunk osteopeniát/osteoporosist (5, 6). Döntően a lokális, periarticularis osteoporosis kialakulásában - később a generalizált, szekunder csontritkulás létrejöttében is - kiemelt szerepet játszanak a synovium által termelt, csontreszorptív hatású citokinek, mint a tumornekrózis faktor-a (TNF-alfa), az interleukin-1 (IL-1), IL-3, IL-6, IL-17, valamint egyes növekedési faktorok, a MMP-k, a PGE2 és a leukocytákon, valamint a csontsejteken egyaránt expresszálódó integrinek (5, 6, 10-13). Emellett a generalizált osteoporosis kialakulásában szerepet játszik a rheumatoid arthritises betegekre általában jellemző női nem, posztmenopauzális kor, igazolt relatív ösztrogén-, androgén- és D-vitamin-hiány, immobilitás, valamint a kortikoszteroid- és metotrexátkezelés is (5-8, 14).
 

A csontanyagcsere biokémiai markerei
 
 

1. táblázat. A csontanyagcsere legfontosabb biokémiai markerei

 

Ismeretes, hogy a csontreszorpció mértéke összefüggést mutat az alapbetegség aktivitásával, hullámzó lefolyásával (7). A rendszeres, évenkénti csontdenzitometriás vizsgálat mellett a csontépítés és a csontreszorpció biokémiai markereinek rendszeres meghatározása révén képet alkothatunk a csontátépülésről (a turnoverről), ezen belül döntően a csontbontás sebességéről, ami után agresszívebb terápiát kell alkalmaznunk (9, 15, 16) (1. táblázat). Az osteoblastaktivitás (csontépítés) markerei közül leggyakrabban a szérum oszteokalcin- (OC) és csontspecifikus alkalikusfoszfatáz-szintjét, az osteoclastfunkció (reszorpció) indikátorai közül pedig főleg a szérum vagy a vizelet deoxipiridinolin- (DPYD-) és piridinolin- (PYD-) koncentrációját, a kollagén keresztkötések vagy az I. típusú kollagén N-terminális telopeptid- (NTX-) vagy C-terminális oktapeptid- (CTX-) koncentrációját monitorozzuk (9, 15, 16) (1. táblázat). Mindezek alapján meghatározva a csontturnover mértékét, rheumatoid arthritisben - csakúgy, mint posztmenopauzális osteoporosisban - általában igen gyors átépülést találunk, amely a csonttömeg évenkénti, akár 5-8%-nyi elvesztését is jelentheti (5-9, 14). Rheumatoid arthritisben nehezíti a biokémiai markerek vizsgálatát, hogy bizonyos kollagénmetabolitok a csont mellett a károsodott ízületi porcból is származhatnak. Ebben az esetben a kollagénmetabolizmus monitorozása nemcsak a rheumatoid arthritist kísérő csontanyagcsere-zavarra (9, 17-19), hanem a gyulladásos ízületi aktivitásra is utalhat (9, 20). Természetesen az I. típusú kollagén metabolitjai - így a DPYD és a CTX is - csontspecifikusak, ellentétben a porcban fellelhető II. típusú kollagén degradációs termékeivel (például PYD) (9, 18).

Munkacsoportunk egy korábbi vizsgálatban 123, rheumatoid arthritises, osteopeniás/osteoporosisos beteget vizsgálva összefüggést talált a csontvesztés mértéke, valamint a rheumatoid arthritis fennállási ideje és a szteroidszedés időtartama között. A vizsgált biokémiai markerek (szérumoszteokalcin-szint, szérum-CTX- és vizelet-DPYD-koncentráció) mindegyike szignifikánsan emelkedett volt rheumatoid arthritisben, ami az igen gyors turnovert jelezte. A markerek közül a vizelet DPYD/kreatinin hányados tükrözte leginkább a csontvesztést és a gyulladásos aktivitást, ugyanis ez a marker korrelációt mutatott az egy év alatt bekövetkező csonttömegcsökkenéssel, a vizeletkalcium-ürítéssel, a vörösvértest-süllyedéssel (We), a C-reaktív protein (CRP) szérumszintjével, és még a lokális csontreszorpcióban kiemelt szerepet játszó IL-1 szérumkoncentrációjával is (9).
 

A rheumatoid arthritis genetikai háttere
 

2. táblázat. HLA-genotípusok rheumatoid arthritisben 

+ A kaukázusi rasszban kiemelt fontosságú allélek

 

Mind a rheumatoid arthritis, mind az osteoporosis patogenezisében feltételezik a genetikai prediszpozíció szerepét. A rheumatoid arthritis kialakulásában és lefolyásában döntően a humán leukocyta-antigén (HLA) gének játszanak döntő szerepet. Közülük is kiemelt jelentőségűek a HLA-DR4 és HLA-DR1 bizonyos, a kaukázusi rasszban nagyobb gyakorisággal előforduló alléljai, konkrétan a HLA-DR4 esetében a HLA-DRB*0401, a *0404, és valószínűleg a 0408, a HLA-DR1 tekintetében a HLA-DRB*0101 (2. táblázat). Ismert az is, hogy amíg egyes allélok a betegséggel szorosabb asszociációt mutatnak (például: HLA-DRB*0101, 0401, 0404), addig mások a rheumatoid arthritis progresszivitását befolyásolják, azaz prognosztikai tényezőként hatnak (például: HLA-DRB*0401, *0404, *0408) (2. táblázat) (3, 21).

A non-HLA-gének közül számos gén polimorfizmusát írták le rheumatoid arthritisben. A génpolimorfizmus lényege, hogy egy adott gén intronjában vagy exonjában - általában pontmutáció révén - megváltozik a szekvencia. Ennek megfelelően a gén egyes specifikus szekvenciáit hasító restrikciós endonukleáz enzimek már nem képesek a mutáns, megváltozott szakaszt hasítani. Egy adott génszakasz hasítása során két, kisebb molekulatömegű szakasz keletkezik, és gélelektroforézissel - a minta vándorlási sebességének megfelelően - elválaszthatók egymástól a különböző molekulatömegű darabok. Így például a munkacsoportunk által is vizsgált D-vitamin-receptor- (VDR-) gén egyik típusát hordozókon a BsmI restrikciós enzim képes hasítani, ezáltal két kisebb darabra vágni a DNS-t. Az enzim nevének kezdőbetűje alapján az ilyen allélt b-vel jelöljük. Amennyiben mutáció következtében a VDR-génről hiányzik a BsmI restrikciós hely, és az enzim nem képes hasítani a DNS-t, B allélről van szó. Mivel a páros kromoszómákon összesen két VDR-gén van, az allélpár-kombinációknak megfelelően egy adott beteg BB homozigóta, Bb heterozigóta vagy bb homozigóta genotípusú lehet, a VDR-gén BsmI-polimorfizmusának megfelelően (22, 23). A rheumatoid arthritis, osteoporosis és a VDR-gén BsmI-polimorfizmusa összefüggéseivel kapcsolatos vizsgálatunkat egy másik közleményünkben ismertetjük.

Rheumatoid arthritis esetén - ellentétben az osteoporosissal - igen kevés adat áll rendelkezésre az e dolgokalcium/kreatinin hányados zat témájának alapjául szolgáló VDR-gén BsmI-polimorfizmusáról. Tudott, hogy a synovialis macrophagok, fibroblastok és az ízületi porcsejtek is expresszálnak VDR-t (24). Mint később is látni fogjuk, a szteroid indukálta csontvesztés és a VDR-gén BsmI-polimorfizmusa között nem találtak összefüggést (25). Az irodalomban fellelt egyetlen pozitívum, hogy korai rheumatoid arthritisben összefüggést találtak a VDR-gén TaqI-polimorfizmusát tekintve a t allél jelenléte és a csontvesztés mértéke között (17). A rheumatoid arthritis és a VDR-gén BsmI-polimorfizmusa kapcsolatára vonatkozóan egy vizsgálatban nem találtak összefüggést a VDR-gén BsmI- és TaqI-polimorfizmusa és az eróziók száma (Sharp-score) között (26). Egy másik tanulmányban ugyancsak nem sikerült bizonyítani a VDR-gén BsmI-, ApaI- és TaqI-polimorfizmusainak szerepét a rheumatoid arthritis iránti fogékonyságban (27).

Egyéb, nem a VDR-re vonatkozó génpolimorfizmusok, mint a non-HLA-gének, szerepet játszhatnak a rheumatoid arthritis patogenezisében. Közülük csupán felsorolásszerűen kiemelendő, hogy számos citokin (IL-1, IL-1-promoter, IL-1-receptor-antagonista, TNFalfa-promoter és mikroszatellita, TNF-receptor, interferon-gamma, IL-3, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12), kemokinek (például RANTES), kemokinreceptorok (CCR5), szérum amiloid A protein, alfa-2-makroglobulin, p53 tumorszuppresszor fehérje, hsp70 és más proteinek génjeiben írtak le polimorfizmusokat, mutációkat, amelyek összefüggésbe hozhatók a rheumatoid arthritissel (28-30).
 

Az osteoporosis genetikája

A D-vitamin-receptor.gén polimorfizmusai

Az osteoporosis genetikai hátterét kutatva is több gén polimorfizmusát írták le. A legtöbb adat a VDR-gén polimorfizmusaira, közülük is a korábban már példaként említett és jelen munka tárgyát is képező BsmI-polimorfizmusra vonatkozik. Minthogy e tekintetben általában az osteoporosist vizsgálták, és alig van adat a rheumatoid arthritisre vonatkozóan, kissé részletesebben tekintjük át a D-vitaminra, a VDR-re és a VDR-gén polimorfizmusaira vonatkozó adatokat.

D-vitamin-anyagcsere

A csontanyagcsere szabályozásában a parathormon és a kalcitonin mellett kiemelkedő jelentőségű a D-vitamin (4, 31-33). A D-vitamin szteroidvegyület, a bőrben napsugárzás hatására képződik. Biológiailag inaktív, az aktiválódáshoz két hidroxilációs lépésen kell átesnie a májban és a vesében. Ennek hatására alakul ki az aktív 1,25-dihidroxi-D3-vitamin. Az alap D3-vitamin képzéséért a bőr felelős. Napsugárzás (UV B) hatására a 7-dehidrokoleszterin - amely pro-D3-vitaminnak is felfogható - energiát abszorbeál és pre-D3-vitaminná alakul. A pre-D3-vitamin néhány órán belül hő indukálta izomerizáción megy keresztül, és kialakul a végleges D3-vitamin. Ezt követően a D3-vitamin a bőrből a keringésbe kerül és kötőfehérjéhez kapcsolódik. Számos dolog befolyásolja a bőrben a D3-vitamin kialakulását: pigmentált bőrűeknél hosszabb időt kell napfényen tölteni a megfelelő D3-vitamin-mennyiség kialakulásához. A D3-vitamin képzése függ a földrajzi helyzettől is. Észak felé egyre kevesebb azoknak az óráknak a száma napközben, amikor a napsugárzás elegendő a megfelelő mennyiségű D3-vitamin kialakulásához. Egy adott földrajzi szélességen is az évszakok döntő befolyást gyakorolnak erre a folyamatra. Télen kevesebb a fény, késő ősztől tavaszig hazánkban sem megfelelő a fénymennyiség a D3-vitamin kialakulásához, különösen idős emberek esetén. Ez is szerepet játszhat abban, hogy a hazai populációban gyakrabban észlelhető D-vitamin-hiány (31-33).

A D3-vitamin D3-vitamin-kötő fehérjéhez kötődik és a májba kerül, ahol a citokróm P450 25-OH-D-vitaminná alakítja át. Ekkor a 25-OH-D-vitamin ismét a keringésbe kerül, és emberben ez a legfőbb D-vitamin-analóg. A hepaticus 25-hidroxiláz nem szigorúan szabályozott enzim, ezért, ha a bőrben a D-vitamin termelődése vagy a D-vitamin intestinalis bevitele megnő, a 25-OH-D3-vitamin szintje is emelkedik. A 25-OH-D3-vitamin biológiailag inaktív. A vesébe kerülve 1-alfa-hidroxiláción megy keresztül és így alakul ki a végleges 1,25-dihidroxi-D3-vitamin. Bár a vese a legfőbb képzője az 1,25-dihidroxi-D3-vitaminnak, mégis számos más sejtről kimutatták, hogy van 1-alfa-hidroxiláz aktivitása (például a csont- és a bőrsejtekről, a placentáról, sőt, egyes tumorsejtekről is). A vesében lévő 1-alfa-hidroxiláz-aktivitás nagyon szigorúan szabályozott, ennek legfőbb ágense a parathormon. Az ionizált kalcium szintjének csökkenésével fokozódik a parathormon-szekréció, és ez a vesében növeli az aktív D-vitamin képzését. A kor előrehaladtával - 65 év felett - a vese 1-alfa-hidroxiláz-aktivitása csökken. Ez magyarázhatja az intestinalis kalciumfelszívódás korfüggő mérséklődését is, amely a főleg idős embereken észlelhető osteoporosis hátterében másik lehetséges okként merül föl. Az 1,25-dihidroxi-D3-vitamin a célszervekben metabolizálódik, és további hidroxilációkon megy át, amelynek hatására inaktívvá válik (31-33).

Az aktív D-vitamin, más szteroidhormonokhoz hasonlóan, a sejtmagba jutva D-vitamin-receptorhoz (VDR) kötődik, amelynek affinitása az 1,25-dihidroxi-D3-vitaminhoz körülbelül ezerszer nagyobb, mint egyéb D-vitamin-metabolitokhoz. A VDR részben homodimert, részben heterodimer komplexet alkot a retinsav X-receptorral (RXR, amelynek ligandja a 9-cisz-retinsav), mert így tud csak kapcsolódni az 1,25-dihidroxi-D-3-vitaminhoz. A receptor cinkujj- (Zinc-finger) struktúrát tartalmaz, ezen cinkujjak egyike részt vesz a DNS-hez való kötődésben, a másik a dimerizációhoz kell. Miután az aktív D-vitamin-VDR komplex kialakul, a represszor disszociál róla és a DNS-en belül más gének promoterrégiójában specifikus "D-vitamin-responsive" elemekhez (VDRE) kapcsolódik. Ez a kapcsolódás géntranszkripciókhoz vezet, amelynek következtében különböző fehérjék termelése indul be. A napjainkban legjobban ismert ilyen termékek az osteoblastokban az oszteokalcin, az oszteopontin és az alkalikus foszfatáz, valamint a bélben a kalciumkötő fehérje (22, 23, 32, 33).

A D-vitamin fő biológiai funkciója a kalciumhomeosztázis szabályozása. Ezen belül is döntő fontosságú a vékonybelekből a kalciumfelszívódás hatékonyságának a növelése. Specifikus nukleáris VDR-ek találhatók a vékonybélben, legnagyobb koncentrációban a duodenumban. Az 1,25-dihidroxi-D3-vitamin közvetlenül befolyásolja a kalcium belépését a plazmamembránon át a vékonybelek sejtjeibe, stimulálja a kalcium mozgását a citoplazmán keresztül, és a kalcium átjutását a vékonybelekből a keringésbe szintén serkenti. Számos fehérje képződését növeli a vékonybelekben, így a kalciumkötő fehérjének, az alkalikus foszfatáznak, az aktinnak, a kalmodulinnak stb. A D-vitamin ugyanakkor serkenti a vékonybelekből való foszforfelszívódást is. A foszfor elsősorban a jejunumból és az ileumból szívódik fel, míg a kalcium főként a duodenumon keresztül kerül a keringésbe. A csontban a D-vitamin többféle hatást fejt ki. Egyrészt a szérumkalcium fiziológiás szinten tartása érdekében fokozza a kalcium kiáramlását a csontból. Ezt az 1,25-dihidroxi-D3-vitamin az osteoclastdifferenciálódás serkentésén keresztül éri el. Az érett osteoclastok elvesztik D-vitamin-felismerő képességüket. Az osteoblastok érett korukban is rendelkeznek VDR-ekkel, és valószínű, hogy a D-vitaminnak az osteoclastokra ekkor kifejtett hatása az osteoblastokon keresztül érvényesül. 1,25-dihidroxi-D3-vitamin hatására az osteoblastok számos osteoclastszenzitív citokint és hormont szekretálnak. Mindebből látható, hogy a D-vitamin a csontanyagcsere mindkét folyamatára, a csontképzésre és a csontfelszívódásra is hat. Az 1,25-dihidroxi-D3-vitamin azonban nemcsak a kalciumanyagcserén keresztül fejti ki hatásait (31-33).

A D-vitamin receptora

A D-vitamin receptora (VDR) 48 kDa molekulatömegű, 427 aminosavból álló fehérje; a transzaktiváló transzkripciós szabályozófaktorok szupercsaládjába tartozik. A fehérje N-terminális végén egy rövid transzaktiváló funkcióval rendelkező domén található, ezt követi egy DNS-kötő domén két cinkujjstruktúrával, majd egy flexibilis "hinge" (kapocs-) régió, amely egy maglokalizációs szignált és egy hsp70-kötő helyet tartalmaz. Az N-terminális végtől legtávolabb helyezkedik el a ligandkötő domén, amely C-terminális végének szintén van transzaktivációs funkciója (22, 23, 32, 33).

A VDR-gén a 12-es kromoszómán található, 4605 bázispárból (bp) épül fel, ebből az első 115 bázispár egy nem kódoló vezetőszekvencia, ezt követi egy 1281 bázispárnyi "open-reading-frame" (átíródó) szakasz, majd a 3'-végen egy 3209 bázispárnyi nem kódoló szekvencia. A VDR-gén 9 exonból áll, ebből a 2. és 3. exon felelős a DNS-hez kötődésért, a 7., 8., 9. a D-vitamin-kötésért. Ezeken a területeken a II. típusú, D-vitamin-rezisztens rachitist okozó specifikus mutációkat azonosítottak. Szintén mutációkat észleltek az intronokban, amelyek a D-vitamin-receptor-gén polimorfizmusát okozzák. Ezeket a polimorfizmusokat ma a csontok ásványianyag-tartalmának meghatározásában döntő jelentőségűnek tartják. Bizonyos adatok arra utalnak, hogy a polimorfizmus következtében létrejövő különböző VDR-alléltípusok meghatározóak a belekben és a csontokban lévő D-vitamin-receptorok válaszkészsége szempontjából, és így különböző csúcscsonttömeghez vezetnek, illetve hozzájárulhatnak az osteoporosis kialakulásához (22, 23, 32, 33).

A VDR-gén polimorfizmusa

A génpolimorfizmus definícióját, lényegét már említettük. Osteoporosisban elsőként az úgynevezett BsmI-polimorfizmus vált ismertté 1994-ben. A BsmI enzimet a Bacillus stearothermophilus állítja elő (innen a Bsm rövidítés). Az enzim a VDR génjének 8-as intronjában hasít. Osteoporosisban szenvedő betegek B, illetve b alléleken alapuló genotípusát meghatározva kiderült, hogy a homozigóta BB genotípusoknál mind a lumbalis gerinc, mind a combnyak területén alacsonyabb BMD alakul ki, mint a bb homozigóták esetén. Mint később látni fogjuk, számos csoport megerősítette e megfigyeléseket, de akadtak olyanok is, akiknél a VDR-gén BsmI-polimorfizmusa nem függött össze a BMD-vel. Újabban más endonukleázokkal is végeztek hasonló vizsgálatokat. A TaqI-polimorfizmus a VDR-gén 9-es exonjában helyezkedik el. A hasítási hely megléte (t allél) alacsonyabb BMD-t és fokozott csontvesztést jelent a T alléllel szemben, különösen a tt homozigóták esetében. Az ApaI enzim a 8-as intronban hasít, a hasítási hely megléte (a allél) magasabb BMD-vel jár, mint az A allél esetében. A FokI hasítási helye a 2-es exonban van, az emberek 65%-a rendelkezik a hatékonyabb F neomorf génnel (e variáció esetében a receptorfehérje három aminosavval rövidebb, ugyanakkor ez a gén transzkripcionálisan aktívabb, az általa kódolt receptor sokkal hatékonyabb, mint a hosszabb variánsnál), amely feltehetőleg evolúciós szelekció eredménye. Az F és b/a/T polimorfizmusok kombinációja, úgy tűnik, védelmet jelent az osteoporosissal szemben (22, 23, 32, 33).
 

A VDR-gén polimorfizmusa és az osteoporosis

A VDR-gén polimorfizmusának elemzése világszerte folyik, összefüggése az osteoporosissal ma is vitatott kérdés. Az összefüggést, miszerint a B allél alacsonyabb csontásványianyag-tartalommal jár, egyes japán, svájci, amerikai, mexikói, szlovén, izlandi tanulmányok igazolták (34-42). Fordított asszociációt (a b allél járt alacsonyabb BMD-vel) találtak angol és kínai kutatók (43, 44). Nem állapítottak meg összefüggést a VDR-gén BsmI-polimorfizmusa és a BMD csökkenése között más belga, kínai, ausztrál, francia tanulmányok (25, 45-47). Olaszországban, Spanyolországban, Dániában, Brazíliában több tanulmány is készült, amelyek egy országon belül is ellentmondásos eredményeket adtak (48-56). Hazánkban Lakatos és munkatársai szintén igazolták hogy a BB genotípusúaknál alacsonyabb a BMD, fokozott a hajlam a csontvesztésre (22, 23, 32, 33) (3. táblázat). Végeredményben elmondható, hogy nagy, néha egyetlen országon belül is észlelhető geográfiai különbségek állnak fenn a BsmI-polimorfizmusban (Ázsiában és Dél-Amerikában inkább a b, Európában és Észak-Amerikában inkább a B allél a gyakoribb), ami magyarázhatja az irodalomban észlelhető ellentmondásokat (3. táblázat).
 

3. táblázat. A VDR-gén BsmI-polimorfizmusának földrajzi eloszlása*

*Az adott országban leggyakoribb genotípus dőlt betűvel van szedve

 

Az irodalmi adatok részleteire térve, előzetesen is elmondható, hogy észak-déli, illetve kelet-nyugati irányban haladva - sőt, még egyes országokon belül is - kifejezett különbségek adódnak a VDR-gén polimorfizmusait illetően.

Finnországban egy fiatal, 20-29 éves nőket vizsgáló tanulmányban az az összefüggés igazolódott, hogy a BB genotípus alacsonyabb BMD-vel járt (57). (A finn nők genotípusos megoszlása: BB: 16%, Bb: 34,5%, bb: 49,5%) (3. táblázat).

Egy dán tanulmányban perimenopauzában lévő nőket vizsgáltak. A genotípus-megoszlás a dánoknál hasonló a más fehér populációkban észleltekhez (BB: 23%, Bb: 49%, bb: 28%) (3. táblázat). Ebben a vizsgálatban sem találtak összefüggést a genotípus (BsmI) és a BMD, illetve a csontvesztés között (51). Készült Dániában egy másik tanulmány is, amelyben posztmenopauzában lévő nőket vizsgáltak. A 18 éves longitudinális vizsgálat nem talált kapcsolatot a VDR-genotípus (BsmI, ApaI, Taq1) és a BMD között. A genotípusos megoszlás hasonló volt a normális és az alacsony BMD-vel rendelkező csoportokban (53). Ezzel szemben egy későbbi dán tanulmány megállapította, hogy a BB és Bb genotípusú embereknél nagyobb frekvenciával fordultak elő osteoporoticus törések, mint a bb genotípusúaknál, ahol a BMD magasabb volt. Ebben a vizsgálatban tanulmányozták a FokI-, ApaI-, TaqI-polimorfizmusokat is. A FokI- és ApaI-polimorfizmusok és a BMD, illetve az osteoporoticus fracturák között nem találtak asszociációt. A TaqI-polimorfizmus genotípus-eloszlásában nem észleltek különbséget a kontroll- és az osteoporosisos embereknél, de azt találták, hogy a combnyak-BMD a TT genotípusúak esetén magasabb volt, mint a Tt és tt genotípusúaknál (54).

Az izlandi nőket vizsgáló tanulmányban a BMD alapján két csoportot különítettek el, egy magas és egy alacsony csonttömegű csoportot. Megfigyelték, hogy a magas BMD-vel rendelkező csoportban a b allél frekvenciája 70% volt, míg az alacsony BMD-jű csoportban csak 48,5% (41).

Az Egyesült Királyságon belül, az Északkelet-Skóciában végzett vizsgálatban fordított kapcsolatot találtak a VDR-gén BsmI-genotípusa és a BMD között. A szerzők felvetették, hogy talán nem a VDR, hanem egy kapcsolt locus felelős az alacsony BMD-ért (43). Egy másik brit tanulmányban rheumatoid arthritises betegeknél a TaqI-polimorfizmust vizsgálva, a t alléllel rendelkezők körében fokozott csontvesztést bizonyítottak (17).

Egy Svájcban végzett tanulmány a kalciumterápia és a BMD összefüggését vizsgálta idős emberek különböző genotípusú csoportjaiban. A 18 hónapon keresztül tartó vizsgálatban megfigyelték, hogy a BB genotípusú csoportban a BMD a terápiától függetlenül csökkent, míg a bb genotípusú csoportban a BMD a terápiától függetlenül nem változott. A Bb genotípusú csoportban a kalciumbeviteltől függően változott a BMD (34). Egy másik svájci vizsgálatban megállapították, hogy a BB genotípusú, fiatal, egészséges férfiak között azoknak volt szignifikánsan alacsonyabb a BMD-je, akik hordozták az f (FokI) allélt is. Emellett a parathormonszinteket is vizsgálták az egyes genotípusokban. Azt figyelték meg, hogy BB genotípus esetén magasabb volt a PTH-szint, függetlenül attól, hogy a betegek alacsony vagy magas kalcium-, illetve foszfáttartalmú diétában részesültek a vizsgálat alatt. Megfigyelték továbbá azt is, hogy az alacsony kalcium- és foszfáttartalmú diéta alatt a BB genotípusúak szérumfoszfátszintje és a vese tubularis foszfátreabszorpciós kapacitása alacsony volt (58).

Egy francia, posztmenopauzában lévő nőkön végzett vizsgálatban nem találtak kapcsolatot a VDR-gén BsmI-polimorfizmusa és a BMD között (45).

Belgiumban posztmenopauzában lévő, osteoporosisban szenvedő, idős nők körében vizsgálták a VDR-gén BsmI-polimorfizmusa és a BMD kapcsolatát. Nem találtak korrelációt a VDR-genotípus és a BMD között. Megfigyelték, hogy az elhízott nőknél [BMI (testtömegindex) > 30 ttkg/m2] magasabb volt a combnyak-BMD minden genotípuscsoportban, mint a normális testsúlyúaknál. A combnyak-BMD a bb genotípusú, nem obes nőknél 5%-kal bizonyult magasabbnak a BB genotípusú, nem obes nőkhöz képest (47).

Hollandiában a D-vitamin-pótló terápia BMD-re kifejtett hatását vizsgálták különböző VDR-BsmI-genotípusú csoportokban. E nők két éven át napi 400 U D-vitamin-terápiában részesültek. Kezdetben a különböző genotípusú csoportokban nem láttak különbséget a combnyak-BMD-ben. A D-vitamin-pótlás hatására a BB és Bb genotípusúak BMD-je szignifikánsan magasabb lett, mint a bb genotípusúaké (59).

Szlovéniában a posztmenopauzában lévő nők génpolimorfizmus-vizsgálata során a BB genotípusú nők BMD-jét szignifikánsan alacsonyabbnak találták, mint a bb genotípusúakét. A szlovének genotípus-megoszlása más fehér populációkéhoz hasonló (BB: 18,6%, Bb: 57,8%, bb: 23,6%) (3. táblázat). Ugyanezek a kutatók egy évvel e vizsgálat előtt az etidronát-kalcium terápia hatását vizsgálták a különböző BsmI-polimorfizmushoz kapcsolódó genotípusokban osteoporosisos, késői posztmenopauzában lévő nőkön. Megfigyelték, hogy a terápia hatására a lumbalis gerinc BMD-je szignifikánsan gyorsabban emelkedett a BB és Bb csoportokban, mint a bb genotípusúak esetén, a terápia egy éve alatt. A bb genotípusú csoportokban a megfigyelés alatti időszakban magasabb volt az oszteokalcinszint (37).

Olasz kutatók a VDR-gén BsmI-, ApaI- és TaqI-polimorfizmusait, valamint az ösztrogénreceptor (ER) gén PvuII-polimorfizmusát vizsgálták a BMD függvényében, posztmenopauzában lévő nők körében. Kiderült, hogy az ösztrogénreceptor-gén PvuII-polimorfizmusa nincs összefüggésben a BMD-vel. Az AABBtt genotípusú nők lumbalis gerincének BMD-jét 13%-kal találták alacsonyabbnak. A combnyak-BMD-ben nem észleltek különbséget a genotípusok között (49). Egy újabb vizsgálat során viszont nem találtak asszociációt a BMD és a VDR-gén BsmI-polimorfizmusa között (55).

Egy spanyol tanulmányban különbségeket mutattak ki férfiak és posztmenopauzában lévő nők között a VDR-gén BsmI-polimorfizmusa és a BMD kapcsolatában. A VDR genotípusos megoszlása hasonló volt más kaukázusi populációkéhoz, és nem mutatkozott eltérés nők és férfiak között. Nőknél a bb genotípusúak BMD-je magasabb volt, a csigolyatörések frekvenciája pedig kisebb, mint a BB és Bb csoportokban. Férfiaknál a három genotípusban nem volt különbség sem a BMD-ben, sem a törési frekvenciában (50). Ezzel szemben egy másik spanyol vizsgálatban posztmenopauzában lévő nők körében sem találtak összefüggést a VDR BsmI-genotípusai és a BMD között. Az egészséges és osteoporosisos nők genetikai megoszlásában sem adódott különbség (48).

Az Egyesült Államokban folytatott egyik vizsgálat igazolta az összefüggést a B allél és a csökkent ásványianyagtartalom között. A tanulmányban megfigyelték, hogy a genotípusnak e hatása a csonttömegre a fiatal nőknél kifejezettebb volt, és e hatás az életkorral csökkent (40). Egy másik amerikai tanulmányban posztmenopauzában lévő nőknél kalciumterápia mellett igazolták az összefüggést. Azoknál a nőknél, akiknél a menopauza már több, mint tíz éve kezdődött, azt is megfigyelték, hogy a vizsgálat kétéves időtartama alatt a BB genotípusúaknál jelentkezett a legnagyobb csontvesztés a kalciumterápia mellett (36). Mások az ösztrogénreceptor-gén PvuII- és a VDR-gén BsmI-polimorfizmusainak kapcsolatát vizsgálták. Megállapították, hogy önmagában a VDR-genotípusok nem határozták meg a BMD-t, viszont a (-/-)PvuII és bb genotípusok együttesen magasabb BMD-vel jártak, mint a (-/-)PvuII ösztrogénreceptor és BB genotípus kombináció (60).

Egy afroamerikai nőkön végzett amerikai tanulmányban összehasonlítást végeztek premenopauzában lévő fehér bőrű és fekete bőrű asszonyok között. A vizsgálatban nem találtak különbséget a fekete és fehér nők genotípusos megoszlásában, de a korhoz és BMI-hez igazított BMD a fekete bőrűek körében magasabb volt. A tanulmány igazolta azt az összefüggést is, hogy a B allél alacsonyabb BMD-vel társul, mint a b allél (61). Egy másik tanulmány a VDR BsmI-genotípusának eloszlását és a BMD kapcsolatát hasonlította össze afroamerikai és fehér anyáknál, illetve gyermekeiknél. BB genotípust nem találtak az afroamerikaiak körében, míg a fehér anyák 25%-ánál és fehér gyermekeik 24%-ánál igen. A BMD magasabb volt a bb genotípusú anyák esetén, mint a BB genotípusúaknál, de ezt a különbséget nem észlelték a gyermekeknél. Ez a tanulmány segít megmagyarázni a csonttömeg kialakulásában észlelhető etnikai különbségeket. Másrészt a gyermekeknél nem jelentkező BMD-különbség azt sugallja, hogy a VDR-polimorfizmus hatása a pubertáskorban, a csúcscsonttömeg kialakulásakor fejlődik ki (62).

Két, mexikói születésű, de Amerikában élő nőket érintő vizsgálat is született. Az egyik, posztmenopauzában lévő nőket vizsgáló tanulmány asszociációt talált a genotípus és csonttömeg között. A BB genotípusú csoportban a BMD alacsonyabb volt, illetve a szérumparathormon magasabb, mint a bb genotípusú csoportban (38). Egy másik vizsgálatban ugyancsak mexikói születéső, de pubertás előtti lányokat vizsgáltak, és megállapították, hogy a bb genotípusú lányok csigolya-BMD-je 8-10%-kal, combnyak-BMD-je pedig 2-3%-kal magasabb volt, mint a BB genotípusúaké (63).

Brazíliában készült egy tanulmány az 1-es típusú, inzulindependens diabetes mellitusban (IDDM) szenvedő betegekről. Az IDDM osteoporosisra hajlamosít, e betegek BMD-je alacsonyabb volt, mint a kontrollembereké. A genotípusos megoszlásban alig észleltek különbséget a kontroll (BB: 12,8%, Bb: 45,7%, bb: 41,5%) és az IDDM-es betegek (BB: 16,7%, Bb: 50%, bb: 33,3%) között. Az IDDM-ben szenvedő betegek között a Bb genotípusúak nagyobb BMI-vel is rendelkeztek, mint a BB genotípusúak. A BB genotípus alacsonyabb BMD-vel járt, mint a Bb vagy bb genotípus (52). Egy másik brazil tanulmány is foglalkozott az osteoporosis és a VDR-gén BsmI-polimorfizmusának kapcsolatával. Három csoportot különítettek el: az első csoportba 65 éves kor feletti, combnyaktörött betegek, a második csoportba 65 év feletti, törés nélküli emberek, a harmadik csoportba fiatal, egészséges brazilok kerültek. A csoportok között nem találtak szignifikáns különbséget a genotípus tekintetében (56).

Japánban több, eltérő eredményt adó vizsgálatot is végeztek e tekintetben. Japánban az egyes genotípusok megoszlása eltérő más országokétól, ugyanis a BB genotípus nagyon kis arányban fordul elő (BB: 1,1%, Bb: 19,3%, bb: 79,6%) (3. táblázat). Az egyik japán tanulmány igazolta az összefüggést a BB genotípus és az alacsonyabb BMD között. Emellett megfigyelték, hogy a Bb genotípusban az oszteokalcin- és alkalikusfoszfatáz-szint 20-30%-kal magasabb, a szérumkalciumszint pedig alacsonyabb, mint a bb genotípusnál. A BbAATt genotípus 9,3%-kal alacsonyabb BMD-vel járt, mint a bbaaTT genotípus (42). Egy másik japán tanulmányban eltérő összefüggést találtak primer hyperparathyreosisos betegeknél, ugyanis a kortikális csontveszteség a bb genotípusnál nagyobb volt, mint a BB genotípusnál (35). Egy harmadik japán tanulmányban veseelégtelenségben szenvedő betegeket vizsgáltak a kutatók. Megfigyelték a BsmI- és ApaI-polimorfizmusok kapcsolatát a csontanyagcserével, és a szérumparathormonszint változásával. A Bb és bb genotípusú csoportok között nem találtak különbséget a csontanyagcserében, míg az ApaI-polimorfizmus sokkal informatívabb volt. Az aa csoportban az intakt parathormonszint és az intakt oszteokalcinszint kétszeresnek bizonyult az Aa és AA populációkhoz képest (64). Mások a menopauzát kísérő osteoporosis genetikáját tanulmányozták. A longitudinális vizsgálat tíz éven át tartott. A vizsgált személyek közül a menopauzában lévő nők BMD-je a BB és Bb genotípusokban alacsonyabb volt, mint a bb-ben. A menopauza után tíz évvel a BMD már nem különbözött a B és b allélt hordozó csoportokban, a különbség eltűnt, ugyanis a bb allélt tartalmazó csoportokban nagyobb mértékben csökkent a BMD (39). Egy másik, posztmenopauzában lévő nőket vizsgáló tanulmány a bb és Bb genotípusú csoportok között nem talált különbséget a lumbalis gerinc alap-BMD-jében, de azt figyelték meg, hogy a Bb genotípusúak mind a korai, mind a késői posztmenopauza alatt gyorsabban veszítették csonttömegüket, mint a bb genotípusúak (65). Egy másik japán munkacsoport osteoporosisos, osteoarthrosisos és egészséges egyének BMD-jét és genotípuseloszlását vizsgálta. A három csoportban nem találtak genotípusbeli eloszlási különbséget (66).

A koreai embereknél a BB genotípus előfordulása a japánokéhoz hasonlóan extrém alacsony (BB: 1,4%, Bb: 12,9%, bb: 85,7%) (3. táblázat). A koreai vizsgálatokban nem találtak összefüggést a genotípusok és a BMD között osteoporosisos betegek esetén (67). Koreában született az egyik, igaz, pozitív eredményt nem hozó vizsgálat a rheumatoid arthritis és a VDR-gén-polimorfizmusok viszonylatában (26).

A kínaiak VDR-génje esetén a BsmI-polimorfizmus genotípus-megoszlása a japánokéhoz és a koreaiakéhoz hasonló (BB: 0,4%, Bb: 6,7%, bb: 93%) (3. táblázat). Egy tanulmány során férfiakat és premenopauzában lévő nőket vizsgáltak, és azt találták, hogy a VDR BsmI-genotípusa nem determinálja a BMD változását (46). Sőt, egy másik kínai vizsgálatban BB genotípus esetén magasabb BMD-t mértek, mint a bb genotípusú személyeknél (44).

Ausztrál kutatók a kortikoszteroidterápia okozta osteoporosis és a VDR BsmI-genotípusainak megoszlása között vizsgálták a kapcsolatot, többek között rheumatoid arthritises betegeknél is. A szteroidkezelés csökkent kalciumfelszívódással, csontvesztéssel, valamint emelkedett törési kockázattal járt. A genotípusok között nem észleltek különbség a BMD-értékben, sem a négy év folyamán regisztrált csontvesztésben. Megállapították, hogy szteroid indukálta osteoporosisban a csontvesztés mértéke valószínűleg független a VDR BsmI-genotípusától (25).

Magyarországon Lakatos és munkatársai kiterjedt kutatást folytattak-folytatnak a VDR-gén-polimorfizmusok és az osteoporosis kapcsolatának területén. Azt találták, hogy a magyar populációban a VDR-gén BsmI-polimorfizmusának genotípus-eloszlása hasonló az európai és észak-amerikai adatokhoz, de jelentősen eltér az ázsiai és dél-amerikai értékektől (3. táblázat). A csonttömeg szempontjából kedvezőtlen BB genotípus 24,6%-os előfordulása a hazai populációban az egyik legmagasabb érték a világon. A magyar eredmények igazolták az összefüggést, miszerint azoknak a személyeknek, akiknek BB allélpárjuk van, a lumbalis gerinc BMD-je szignifikánsan alacsonyabb a többi genotípusban észlelhető értékekhez képest. Ugyanezt nem tudták kimutatni a combnyak és a radius vonatkozásában. Kimutatták továbbá azt is, hogy a szérum össz- és alulkarboxilált-oszteokalcin-koncentrációja szignifikánsan magasabb a BB genotípus esetében (22, 23).

Mint láttuk tehát, az osteoporosis tekintetében igen sok adat gyűlt össze a VDR-gén BsmI-polimorfizmusát illetően. Ezzel szemben rheumatoid arthritisben, illetve külön a rheumatoid arthritishez társuló szekunder osteoporosisban ezzel kapcsolatban alig találtunk irodalmi adatokat, amelyek lényegében negatív eredményt hozó vizsgálatokról számoltak be. Magunk emiatt is végzünk a rheumatoid arthritis és osteoporosis vonatkozásában vizsgálatokat, amelyeknek eredményeiről egy másik, eredeti közleményünkben számolunk be.

Köszönetnyilvánítás
A munka az ETT 314/96, ETT 60/2001 és FKFP 18/2000 pályázatok támogatásával valósult meg. Köszönetet mondunk dr. Semsei Imrének szakmai segítségéért.
 
Irodalom

  1. Harris ED. Rheumatoid arthritis. Philadelphia: WB Saunders; 1997.
  2. Surányi P. A rheumatoid arthritis klinikai képe. In: Reumatológia (Gömör B. ed). Budapest: Medicina; 2001. p. 147-52.
  3. Szekanecz Z. A rheumatoid arthritis etiopatogenezise. In: Reumatológia (Gömör B. ed). Budapest: Medicina; 2001. p. 144-6.
  4. Lakatos P. A kalciumháztartás és a csontszövet anyagcserebetegségei. Budapest: Medicina; 1999.
  5. Szekanecz Z, Elek I, Bettembuk P, Szegedi Gy. Secunder osteoporosis rheumatoid arthritisben. Magyar Belorv Arch 1998;51:267-71.
  6. Szekanecz Z, Elek I, Szegedi Gy. Rheumatoid arthritishez társuló osteoporosis: irodalmi áttekintés. Ca és Csont 1998;1:45-51.
  7. Cortet B, Flipo RM, Blanckaert F. Evaluation of bone mineral density in patients with rheumatoid arthritis, influence of disease activity and glucocorticoid therapy. Rev Rheum Eng Ed 1997;64:451-8.
  8. Henderson NK, Sambrook PN. Relationship between osteoporosis and arthritis and effect of corticosteroid and other drugs on bone. Curr Opin Rheumatol 1996;8:365-39.
  9. Szekanecz Z, Szántó S, Szabó Z, Kovács I, Kulcsár A, Lakos G, et al. Biokémiai és gyulladásos markerek vizsgálata rheumatoid arthritishez társuló osteopeniában és osteoporosisban. Ca és Csont 2000;3:62-71.
  10. Horowitz MC. Cytokines and estrogen in bone. Science 1993;260:626-8.
  11. Manolagas SC, Jilka RL. Bone marrow, cytokines and bone remodelling. N Engl J Med 1995;332:305-311.
  12. Szekanecz Z. Adhezív folyamatok a csontmátrixban. In: A kalciumháztartás és a csontszövet anyagcsere-betegségei (Lakatos P, ed.). Budapest: Medicina; 1999. p. 40-46.
  13. Szekanecz Z, Strieter RM, Koch AE. Cytokines in rheumatoid arthritis. Drugs Aging 1998;12:377-90.
  14. Deodhar AA, Woolf AD. Bone mass measurement and bone metabolism in rheumatoid arthritis: a review. Br J Rheumatol 1996;35:309-22.
  15. Christenson RH. Biochemical markers of bone metabolism: an overview. Clin Biochem 1997;30:573-93.
  16. Lakatos P. A csontanyagcsere egyéb biokémiai markerei. In: A kalciumháztartás és a csontszövet anyagcsere-betegségei (Lakatos P, ed.). Budapest: Medicina; 1999. p. 167-73.
  17. Gough A, Sambrook P, Devlin J, Lilley J, Huisoon A, Betteridge J, et al. Effect of vitamin D receptor gene alleles on bone loss in early rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1998;25:864-8.
  18. Spector TD, James IT, Hall GM. Increased levels of urinary collagen crosslinks in females with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 1993;12:240-44.
  19. St. Clair EW, Moak SA, Wilkinson WE. A cross-sectional analysis of 5 different markers of collagen degradation in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1998;25:1472-9.
  20. Hall GM, Spector TD, Delmas PD. Markers of bone metabolism in postmenopausal women with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995;38:902-6.
  21. Weyand CM, Goronzy JJ. Association of MHC and rheumatoid arthritis. HLA polymorphisms in phenotypic variants of rheumatoid arthritis. Arthritis Res 2000;2:212-6.
  22. Bori Z, Speer G,Takács I, Nagy Z, Horvath C, Lakatos P. Interactive effect of vitamin D and estradiol receptor genotypes as a determinant of bone mineral density. J Bone Miner Res 1999;14 (Suppl1):333.
  23. Kucsera M, Takács I, Nagy Z, Speer G, Bori Z, Demeter J, et al. A D-vitamin-receptor génjének polimorfizmusa és a szérum-alulkarboxilált oszteokalcinszintjének összefüggées. Ca és Csont 1999;2:54-8.
  24. Tetlow LC, Smith SJ, Mawer EB,Woolley DE. Vitamin D receptors in the rheumatoid lesion. Ann Rheum Dis 1999;58:118-21.
  25. Ho YV, Briganti EM, Duan Y, Buchanan R, Hall S, Seeman E. Polymorphism of the vitamin D receptor gene and corticosteroid-related osteoporosis. Osteoporos Int 1999;9:134-8.
  26. Lee CK, Hong JS, Cho YS,Yoo B, Kim GS, Moon HB. Lack of relationship between vitamin D receptor polymorphism and bone erosion in rheumatoid arthritis. J Korean Med Sci 2001;16:188-92
  27. Garcia-Lozano JR, Gonzalez-Escribano MF, Valenzuela A, Garcia A, Nunez-Roldan A. Association of vitamin D receptor genotypes with early onset rheumatoid arthritis. Eur J Immunogenet 2001;28:89-93.
  28. Field M. Tumour necrosis factor polymorphisms in rheumatic diseases. QJM 2001;94:237-46.
  29. Vamvakopoulos J. Interleukin 1 gene polymorphisms. Ann Rheum Dis 2001;60:718-9.
  30. Wollheim FA. Approaches to rheumatoid arthritis in 2000. Curr Opin Rheumatol 2001;13:193-201.
  31. Holló I. Nézetek, adatok a D-vitmin-hiányról, megelőzéséről és a vitamin pótlásáról. Ca és Csont 2001;4:77-94.
  32. Lakatos P. D-vitamin. In: A kalciumháztartás és a csontszövet anyagcsere-betegségei (Lakatos P, ed.). Budapest: Medicina; 1999. p. 98-104.
  33. Lakatos P. D-hormon: a legújabb adatok. Ca és Csont 1998;1:S5-S10.
  34. Ferrari S, Rizzoli R, Chevalley T, Slosman D, Eisman JA, Bonjour JP. Vitamin-D-receptor-gene polymorphisms and change in lumbar-spine bone mineral density. Lancet 1995;345:423-4.
  35. Kobayashi T, Sugimoto T, Kobayashi A, Chihara K. Vitamin D receptor genotype is associated with cortical bone loss in Japanese patients with primary hyperparathyroidism. Endocr J 1998;45:123-5.
  36. Krall EA, Parr y P, Lichter JB, Dawson-Hughes B. Vitamin D receptor alleles and rates of bone loss: influences of years since menopause and calcium intake. J Bone Miner Res 1995;10:978-84.
  37. Marc J, Prezelj J, Komel R, Kocijancic A. Association of vitamin D receptor gene polymorphism with bone mineral density in Slovenian postmenopausal women. Gynecol Endocrinol 2000;14:60-6.
  38. McClure L, Eccleshall TR, Gross C, Villa ML, Lin N, Ramaswamy V, et al. Vitamin D receptor polymorphisms, bone mineral density, and bone metabolism in postmenopausal Mexican-American women. J Bone Miner Res 1997;12:234-40.
  39. Murakami F, Hagino H, Shimomura T, Ikawa S, Hirano Y, Iijima K, et al. Association of bone mineral density with vitamin D receptor gene polymorphism - changes in radial bone mineral density with long-term follow-up: longitudinal study. Rinsho Byori 1998;46:766-73.
  40. Riggs BL, Nguyen TV, Melton LJ 3 rd , Morrison NA, O'Fallon WM, Kelly PJ, et al. The contribution of vitamin D receptor gene alleles to the determination of bone mineral density in normal and osteoporotic women. J Bone Miner Res 1995;10:991-6.
  41. Sigurdsson G, Magnusdottir DN, Kristinsson JO, Kristjansson K, Olafsson I. Association of BsmI vitamin-D receptor gene polymorphism with combined bone mass in spine and proximal femur in Icelandic women. J Intern Med 1997;241:501-5.
  42. Tokita A, Matsumoto H, Morrison NA,Tawa T, Miura Y, Fukamauchi K, et al. Vitamin D receptor alleles, bone mineral density and turnover in premenopausal Japanese women. J Bone Miner Res 1996;11:1003-9.
  43. Houston LA, Grant SF, Reid DM, Ralston SH. Vitamin D receptor polymorphism, bone mineral density, and osteoporotic vertebral fracture: studies in a UK population. Bone 1996;18:249-52.
  44. Zhao J, Zhou X, Meng X, Liu G, Xing X, Liu H, et al. Polymorphisms of vitamin D receptor gene and its association with bone mineral density and osteocalcin in Chinese. Chin Med J (Engl) 1997;110:366-71.
  45. Garnero P, Borel O, Sornay-Rendu E, Arlot ME, Delmas PD. Vitamin D receptor gene polymorphisms are not related to bone turnover, rate of bone loss, and bone mass in postmenopausal women: the OFELY Study. J Bone Miner Res 1996;11:827-34.
  46. Tsai KS, Hsu SH, Cheng WC, Chen CK, Chieng PU, Pan WH. Bone mineral density and bone markers in relation to vitamin D receptor gene polymorphisms in Chinese men and women. Bone 1996;19:513-8.
  47. Vandevyver C, Wylin T, Cassiman JJ, Raus J, Geusens P. Influence of the vitamin D receptor gene alleles on bone mineral density in postmenopausal and osteoporotic women. J Bone Miner Res 1997;12:241-7.
  48. Fontova Garrofe R, Gutierrez Fornes C, Broch Montane M, Aguilar Crespillo C, Pujol del Pozo A, Vendrell Ortega J, et al. Polymorphism of the gene for vitamin D receptor, bone mass, and bone turnover in women with postmenopausal osteoporosis. Rev Clin Esp 2000;200:198-202.
  49. Gennari L, Becherini L, Masi L, Mansani R, Gonnelli S, Cepollaro C, et al. Vitamin D and estrogen receptor allelic variants in Italian postmenopausal women: evidence of multiple gene contribution to bone mineral density. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:939-44.
  50. Gomez C, Naves ML, Barrios Y, Diaz JB, Fernandez JL, Salido E, et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms, bone mass, bone loss and prevalence of vertebral fracture: differences in postmenopausal women and men. Osteoporos Int 1999;10:175-82.
  51. Hansen TS, Abrahamsen B, Henriksen FL, Hermann AP, Jensen LB, Horder M, et al. Vitamin D receptor alleles do not predict bone mineral density or bone loss in Danish perimenopausal women. Bone 1998;22:571-5.
  52. Hauache OM, Lazaretti-Castro M, Andreoni S, Gimeno SG, Brandao C, Ramalho AC, et al. Vitamin D receptor gene polymorphism: correlation with bone mineral density in a Brazilian population with insulin-dependent diabetes mellitus. Osteoporos Int 1998;8:204-10.
  53. Jorgensen HL, Scholler J, Sand JC, Bjuring M, Hassager C, Christiansen C. Relation of common allelic variation at vitamin D receptor locus to bone mineral density and postmenopausal bone loss: cross sectional and longitudinal population study. BMJ 1996;313:586-90.
  54. Langdahl BL, Gravholt CH, Brixen K, Eriksen EF. Polymorphisms in the vitamin D receptor gene and bone mass, bone turnover and osteoporotic fractures. Eur J Clin Invest 2000;30:608-17.
  55. Poggi M, Aterini S, Nicastro L, Chiarugi V, Ruggiero M, Pacini S, et al. Lack of association between body weight, bone mineral density and vitamin D receptor gene polymorphism in normal and osteoporotic women. Dis Markers 1999;15:221-7.
  56. Ramalho AC, Lazaretti-Castro M, Hauache O, Kasamatsu T, Brandao C, Reis AF, et al. Fractures of the proximal femur: correlation with vitamin D receptor gene polymorphism. Braz J Med Biol Res 1998;31:921-7.
  57. Viitanen A, Karkkainen M, Laitinen K, Lamberg-Allardt C, Kainulainen K, et al. Common polymorphism of the vitamin D receptor gene is associated with variation of peak bone mass in young finns. Calcif Tissue Int 1996;59:231-4.
  58. Ferrari S, Manen D, Bonjour JP, Slosman D, Rizzoli R. Bone mineral mass and calcium and phosphate metabolism in young men: relationships with vitamin D receptor allelic polymorphisms. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:2043-8.
  59. Graafmans WC, Lips P, Ooms ME, van Leeuwen JP, Pols HA, Uitterlinden AG. The effect of vitamin D supplementation on the bone mineral density of the femoral neck is associated with vitamin D receptor genotype. J Bone Miner Res 1997;12:1241-5.
  60. Willing M, Sowers M, Aron D, Clark MK, Burns T, Bunten C, et al. Bone mineral density and its change in white women: estrogen and vitamin D receptor genotypes and their interaction. J Bone Miner Res 1998;13:695-705.
  61. Fleet JC, Harris SS, Wood RJ, Dawson-Hughes B. The BsmI vitamin D receptor restriction fragment length polymorphism (BB) predicts low bone density in premenopausal black and white women. J Bone Miner Res 1995;10:985-90.
  62. Nelson DA, Vande Vord PJ, Wooley PH. Polymorphism in the vitamin D receptor gene and bone mass in African-American and white mothers and children: a preliminary report. Ann Rheum Dis 2000;59:626-30.
  63. Sainz J, Van Tornout JM, Loro ML, Sayre J, Roe TF, Gilsanz V. Vitamin D-receptor gene polymorphisms and bone density in prepubertal American girls of Mexican descent. N Engl J Med 1997;337:77-82.
  64. Yokoyama K, Shigematsu T, Tsukada T, Ogura Y, Takemoto F, Hara S, et al. Apa I polymorphism in the vitamin D receptor gene may affect the parathyroid response in Japanese with end-stage renal disease. Kidney Int 1998;53:454-8.
  65. Kikuchi R, Uemura T, Gorai I, Ohno S, Minaguchi H. Early and late postmenopausal bone loss is associated with BsmI vitamin D receptor gene polymorphism in Japanese women. Calcif Tissue Int 1999;64:102-6.
  66. Tamai M,Yokouchi M, Komiya S, Mochizuki K, Hidaka S, Narita S, et al. Correlation between vitamin D receptor genotypes and bone mineral density in Japanese patients with osteoporosis. Calcif Tissue Int 1997;60:229-32.
  67. Lim SK, Park YS, Park JM, Song YD, Lee EJ, Kim KR, et al. Lack of association between vitamin D receptor genotypes and osteoporosis in Koreans. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:3677-81.


Vitamin D receptor gene BsmI polymorphism in rheumatoid arthritis and associated osteoporosis

Rheumatoid arthritis is frequently associated with secondary osteopenia or osteoporosis. Gene polymorphisms, such as the BsmI polymorphism of the vitamin D receptor gene are likely to be be involved in the pathogenesis of osteoporosis. However, very little information is available on the role of the BsmI polymorphism in rheumatoid arthritis or in arthritis-associated metabolic bone disorders. Here the authors review international data on vitamin D receptor gene polymorphisms and their relationship with bone metabolism.The authors emphasize that more detailed research is needed to clarify the relationship between these polymorphisms and rheumatoid arthritis.

Correspondence: dr. Szekanecz Zoltán, DEOEC, III. Sz. Belgyógyászati Klinika, Reumatológia Tanszék, Debrecen, Móricz Zs. krt. 22.
Tel.: (52) 311-087, fax: (52) 414-489, e-mail: szekanecz@iiibel.dote.hu

Rheumatoid arthritis, osteoporosis, gene polymorphism, vitamin D receptor