AKTUÁLIS KÉRDÉSEK
Az osteoporosis kezelése hormonpótló gyógyszerekkel
Marton István, Ghassan Maalouf
 
 
 

A szerkesztőség felkérésére írt tanulmány. Az utánközlés jogát a szerző fenntartja.
dr. Marton István (levelező szerző/correspondence): MÁV Kórház, Szülészeti-Nőgyógyászati Osztály, 1062 Budapest, Podmaniczky u. 109-111.
dr. Ghassan Maalouf: Orthopedic Hospital, Bejrút, Libanon

Ca és Csont 2002;5 (1-2): 7-12.

Érkezett: 2002. október 18.
Elfogadva: 2002. november 1.


A nyári hírhiányban a nemzetközi és hazai média lecsapott a JAMA egy igen értékes és fontos cikkére (1), amelyben egy bizonyos hormonpótló készítmény vizsgálatairól számol be. Miután hazánkban is egyre többen szednek hormonhatású szereket, fontosnak éreztük a kérdés szakmai hátterét tárgyilagosan feltárni, segítendő a témában nem jártas kollégák véleményalkotását.

Világszerte milliók szednek hormonpótló készítményeket (HPK), fogamzásgátló tablettákat, illetve megelőző célzattal acetilszalicilsav-származékokat. Az egészséges
populáció által szedett gyógyszerekkel szemben az elvárás fokozott, különös tekintettel a költség-haszon hányados vonatkozására.

A hormonpótló kezelés a természetes öregedés biológiai jelenségeit hivatott lassítani, illetve az atrófiát részben megelőzni és egyes, az életet csak részben ismert módon veszélyeztető kórokok prevalenciáját csökkenteni. Meghatározó jelentősége lehet bizonyos tünetek, panaszok kezelésében, amely tünetek jelentős hányada nem betegség, hanem a természetes öregedés kapcsán fellépő változások velejárója. A hormonpótló készítmények világszerte elsődleges indikációs területe ma is a változáskori tünetegyüttes jeleinek csökkentése, amelyek közül az izzadás-hőhullám-alvászavar-depresszió a meghatározó vezető szimptóma. Csupán másodlagosan szerepel az indikációban - és befolyásolja a compliance-t - a prevenció, amely bizonyítottnak tekinthető a csontritkulás vonatkozásában és eddig elfogadottnak tűnt a szív- és érrendszeri betegségek, az Alzheimer-kór, valamint bizonyos kognitív funkciók területén. Az urogenitalis szervek hormonhiányos sorvadása és az ebből adódó tünetegyüttes - mint az incontinentia, szenilis colpitis - jelenleg hazánkban csak társindikációként szerepelnek. Nem elhanyagolható a járulékos szervek, a bőr, a bőr alatti zsírszövet hormonhiányban kialakuló atrófiás szenilis elváltozásainak rehabilitációja.

A részben bizonyított, részben feltételezett előnyök mellett ritkán és kevés szó esik az egyes készítmények kockázati tényezőiről, illetve a hormonpótló kezelés feltételezett hatásainak objektív értékeléséről. Miként a penicillin vagy acetilszalicilsav esetén sem történt tudományosan tervezett, szervezett értékelő vizsgálat, s csupán a kedvező klinikai tapasztalat elegendőnek bizonyult az antibiózis, illetve az acetilszalicilsav-készítmények elterjedéséhez - ide sorolható még a mellékvesekéreg-szteroidok alkalmazása is -, a több mint 50 éve alkalmazott hormonpótló kezelés új formáinak elemzése, értékelése csak napjainkban került a szakmai és laikus figyelem középpontjába. Az antibiotikumok is számos vegyület, szintetikus, szemiszintetikus készítmény sorát ölelik fel, a hormonpótló készítmények összefoglaló név alatt szintén igen különböző eredetű, struktúrájú vegyületek értendők. A korszerű hormonpótló készítmények általában egy ösztrogénhatású komponenst tartalmaznak mint domináns terápiás szert, majd az 1970-es évektől kezdődően az egyértelműen bizonyított nyálkahártya-hiperproliferáció - hyperplasia, carcinoma - megjelenése miatt azoknak a betegeknek, akiknek uterusa volt, az addig alkalmazott konjugált ösztrogének mellé ciklikus vagy folyamatos, kombinált formában gesztagéneket, progeszteronszerű anyagokat adtak, javasoltak.

A kombinált, illetve szekvenciális készítmények száma, összetétele, alkalmazási technikája újabb és újabb szerek bemutatásával nőtt, ily módon a különböző etnikai,
kor-, testsúly- és betegségcsoportokhoz tartozó betegek állapotuknak megfelelő prevencióban, hormonpótlásban részesülhettek.

A hormonpótlás leginkább az Egyesült Államokban terjedt el, aminek oka, hogy ott tekint vissza a leghosszabb történeti múltra. A kedvező kozmetikai, biológiai hatások révén az érintett lakosság, nevezetesen a posztmenopauzában és a perimenopauzában lévő populáció több mint 30%-a részesül valamilyen formában hormonpótló kezelésben. A hormonpótló készítményeknél az amerikai piac csaknem 85%-át a terhes kancák vizeletéből extrahált, majd szemiszintetikus úton előállított, equilin-, equileninkomponenseket, továbbá alfa-ösztradiolt és számos ösztrogénszerű/-hatású anyagot tartalmazó készítmény teszi ki, amelyet konjugált ösztrogén összefoglaló névvel illetnek. A konjugált ösztrogének kiegészítésekor az elsődlegesen választott gesztagén a medroxipro-geszteron-acetát (MPA). A jelenleg fellelhető több mint százezer irodalmi hivatkozás túlnyomó többsége a konjugált ösztrogénekkel kapcsolatos, azokra vonatkozik, a metaanalízisek alapját képező információk is ezen adatokra épülnek.

A molekuláris biológia, illetve a biotechnológia fejlődésével az 1970-es évekre valósággá vált a gyakorlati gyógyszerfelhasználás céljára a 17-béta-ösztradiol - a női
szervezetben domináns, biológiailag hatékony ösztrogén - előállítása, és az európai piacon elsődlegesen a 17-béta-ösztradiol hatóanyagú ösztrogénpótló készítmények terjedtek el. Az Egyesült Államokban hosszú évtizedeken keresztül a konjugált ösztrogéneket önmagukban használták, a klinikai megfigyelések jelentős hányada erre vonatkozott; Európában a tengerentúli tapasztalatok alapján a 17-béta-ösztradiol készítményt egyidejűleg már gesztagénkiegészítéssel vezették be, ily módon az európai populációs vizsgálatoknál csupán a hysterectomisalt nők köréből található tisztán ösztrogénkezelt betegekkel kapcsolatos publikáció.

A gesztagének fogalma és értelmezése az endometriumhatáson alapul. A szintetikus gesztagének két nagy csoportra, a progeszteron- és az androgénszármazékokra oszthatók. Gesztagénnek tekintünk minden olyan biológiai hatású molekulát, amely a proliferációs endometriumot szekréciós jellegűvé alakítja át, állatkísérletes vagy humán megfigyelések során. Ezen definícióból adódóan számos félszintetikus és szintetikus készítményt vizsgáltak, majd később alkalmaztak a klinikumban, amelyeknek biológiai hatásait nemcsak az endometrium szempontjából kell értékelni. A szintetikus gesztagének endometriumtól független, szervspecifikus hatásvizsgálata csak az utóbbi időben került előtérbe. A rendelkezésre álló klinikai adatok többsége megfigyelésen alapul, epidemiológiai jellegű.

Fentiek ismeretében érthető az a rendkívüli szakmai és médiavisszhangot kiváltó hír, miszerint az Amerikai Egyesült Államok legmagasabb egészségügyi szervezete, a National Institute of Health (NIH) idő előtt megszakított egy igen jelentős klinikai vizsgálatot, amely vizsgálat a konjugált ösztrogén-MPA kezelés előnyeinek, hátrányainak értékelését tűzte ki célul egészséges, menopauzában lévő asszonyok körében. A megszakítás oka: az invazív emlőcarcinoma kockázatának emelkedése.

A "Női egészség" amerikai kormányprogram (Women's Health Initiative, WHI) részeként multicentrikus vizsgálatot végeztek. A konjugált ösztrogén-MPA kombinációt szedő populációban magasabb arányban fordult elő coronariabetegség, agyvérzés, tüdőembólia, mint a placebóval kezelt csoportban. Ugyanakkor jelentős előny mutatkozott az ösztrogén-MPA kezelésben részesült csoport javára a csípőtáji törések és vastagbélrák vonatkozásában; azonban az előnyök, hátrányok összevetésekor a morbiditás jelentősebb volt a kezelt csoportban, miközben a mortalitás nem mutatott szignifikáns különbséget. A vizsgálatot eredetileg 2005-ben fejezték volna be, de e statisztikai adatok birtokában a kombinált ösztrogén-MPA kezelést kapó csoportnál a vizsgálatot átlagosan 5,2 kezelési év után felfüggesztették. Az így kezelt betegek értelemszerűen azok, akik intakt uterussal rendelkeztek. Az MPA alkalmazásának előbbiekben jelzett célja a méhnyálkahártya- (endometrium-) rák megelőzése volt. Azoknál, akiknél korábban hysterectomiát végeztek és ily módon nem volt szükségük gesztagénkiegészítésre, a WHI vizsgálat változatlanul folytatódik, mivel jelen tudásunk szerint a placebocsoport és a csak konjugáltösztrogén-kezelésben részesült csoport között nincs kimutatható morbiditási és mortalitási differencia.
 

Sejtreprodukció, malignitás

Mint történelmi érdekesség jegyezhető meg, hogy Sir Percival Pot 1775-ben észlelte, hogy fiatal lány petefészkeinek eltávolítását követően a mell állománya sorvadni kezdett.
 

1. ábra. A daganatképződés genetikai kódja és lefolyása

2. ábra. A malignus folyamatok létrejöttében az ösztrogén 
által befolyásolt mitózis mint promóciós faktor szerepel

 

Az egyes szövetek, sejttípusok jellegzetes, genetikailag kódolt reprodukciós rátájúak. Ez a frekvencia részben hormonális, részben egyéb extra- és intracelluláris hatások következtében változik. A genetikai kód alapvetően a komplex reprodukció meghatározója; igen összetett örökletes konstelláció határozza meg a sejteknek a morfológiai és funkcionális struktúrától való eltérése kezdeti jellegét. Genetikai kód determinálja a sejtelhalás, az apoptózis idejét. A reprodukciós lánc során a kód változása vezet bizonyos számú osztódás után új formáció - neoformáció -, daganatképződés irányába (1. ábra). E neoformációk esetén éppen az apoptózis elmaradása hozza létre a daganatot, amely ily módon komplex genetikai üzenetsor végső fázisa lehet. Teoretikusan elmondhatjuk, hogy minden élőlény előbb-utóbb - az egyensúly megbomlása kapcsán - az abnormális sejtformációk dominanciája, értelemszerűen daganatképződés következtében ki kell, hogy múljon, azonban a legtöbb egyed biológiai életképessége már a daganatos formáció megjelenése előtt megszűnik, lejár. A szexuálszteroidok, jelen esetben az ösztrogén, a sejt reprodukciós ciklusának rövidítésével (2) emeli az időegység alatt bekövetkező osztódások számát (2. ábra). Ez egyes szövetekben a genetikai kódok bizonyos szegmensének stimulálásával a tumorincidencia korábbi megjelenését, más esetekben azok késleltetését váltja ki. A WHI vizsgálat egyik érdekes eredménye, hogy miközben az emlőrák incidenciája szignifikánsan emelkedett, ugyanakkor csaknem hasonló mértékben csökkent a colorectalis tumorok aránya (3). Ezen szövetspecifikus hatás a genetikai faktorok különböző szintű és időpontban történő megnyilvánulásából adódhat. Ugyanezen jelenség értelmezi és magyarázza a később tárgyalandó szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok hatásmechanizmusát is.
 

1. táblázat. Az emlőrák kockázati tényezőinek egymáshoz való százalékos viszonya

 

A genetikai konstelláció, az öröklött tulajdonságok ma már kimutatható módon hordozzák az egyes szervekre jellemző daganathajlamot. Emlőcarcinoma vonatkozásában a BRCA1-2 génben egyes mutációk familiáris előfordulása (4) és az emlőcarcinoma korai megjelenése közötti összefüggés napjainkban bizonyítottnak tekinthető. Az emlőtumorok 95%-a sporadikusnak, mintegy 5%-a familiáris eredetűnek tekinthető, ami egyben azt jelenti, hogy az érintett családokban korán, illetve esetenként férfiaknál is kialakul melldaganat. Jelenleg két tumorszuppresszor gént ismerünk, amelynek inaktivációja szerepet játszik az emlőcarcinoma megjelenésében. A BRCA1 gént 1990-ben, a BRCA2-t 1995-ben identifikálták. Az ezekben észlelt génmutációk az egyes etnikai csoportban különböző gyakorisággal fordulnak elő. Átlagosan minden 500. ember hordozza a BRCA1 gén valamelyik mutációját, ami egyben az ovariumcarcinoma előfordulásának emelt kockázatára is utal. Mai tudásunk szerint feltételezhető, hogy a familiáris emlőcarcinomában a BRCA1 gén csírasejtes szinten mutációt szenved, ami később daganat megjelenéséhez vezet (1. táblázat). Ugyanakkor a sporadikus melldaganatokban a BRCA gén citoplazmatikus diszlokációja okozza az inaktivációval kiváltott tumoraktiválódást. Elképzelhető, hogy e diszlokáció oka az, hogy a BRCA1 protein az ösztrogén, illetve a progeszteron nukleáris lokalizációs szignáljával, illetve az ezt hordozó DNS-szekvenciával jut ki a magból, nem lévén saját típusos nukleáris lokalizációs szignálja. A BRCA1 gén funkciója és a hisztoprognózis között kapcsolat tételezhető fel. A BRCA1 inaktivációjával járó melldaganatok többnyire magas proliferációjú tumornak tekinthetők. A mitotikus indexet és a magpolimorfizmust vizsgálva a familiáris emlőtumor két típusát különböztethetjük meg: az alacsony mitotikus indexszel járó késői és a korán manifesztálódó, magas proliferációjú daganattípust. A BRCA1 mRNS- és proteinszintézise az emlősejtekben ösztrogén- és progeszteronreguláció alatt áll. Az ösztrogén mind az mRNS, mind a fehérje szintjét, a progeszteron csak és kizárólag a BRCA1 mRNS-szintjét növeli. Így a fehérje expressziója a pubertás alatt a legnagyobb. Elképzelhető, hogy a késői hormonális stimulusokra e megváltozott fehérjeszintézis rejti az ösztrogén-gesztagén komponensek arányeltolódásából adódó malignizációs hatást. A BRCA2 gén lokalizációja eltérő a BRCA1-től. A gén mutációja ugyanolyan hajlamot jelent emlőcarcinomára, mint a BRCA1, viszont az ovariumdaganatok előfordulásában ritkábban, a férfiak emlőcarcinomájában gyakrabban szerepel (5). A BRCA2 gén mutációja az örökletes melldaganatok mintegy 30%-ában mutatható ki. Érdekes és eddig kevéssé vizsgált jelenség, hogy férfiak prostatatumorában nagy százalékban mutatható ki BRCA2-mutáció. A gén fehérjéje az emlősejteken kívül a placentában expresszálódik.

Az emlőtumorok genezisében a szteroidhormonok szerepe és jelentősége bizonyított, azonban ennek súlya igen sok körülménytől függ, és nem utolsósorban az ösztrogén és progeszteron életkorral változó arányából adódik (6). A magfunkció életkorfüggő változása és hormonigénye magyarázza az endogén és azonos struktúrájú exogén hormonok biológiai hatáskülönbözőségét. E különbözőség feltehetően a receptorstruktúrákban nyilvánul meg, és a receptorhoz való kötődés, illetve az ösztrogénreceptorok progeszteronreceptorokkal történő interaktivitása meghatározó jelentőségű lehet (7).

Az emlőtumorok összefoglaló fogalom alatt alapvetően igen különböző malignus folyamatokat értünk. Az ösztrogénreceptor-pozitív tumorok klinikai megjelenése, prognózisa lényegileg különbözik a receptornegatív tumoroktól (2. táblázat).
 

2. táblázat. Az emlőtumorok ellátási protokollja, receptor-statusuk alapján

E-receptor: ösztrogénreceptor; P-receptor: progeszteronreceptor; SERM: szelektív
ösztrogénreceptor-modulátorok; HPK: hormonpótló készítmények

 

Osteoporosis és hormonpótlás

Az a több száz éves klinikai megfigyelés, miszerint a petefészek-működés hiányában vagy annak csökkenése esetén a csontok törékenysége, a csigolyák kompressziós fracturája alakul ki, csupán századunkban vezetett ahhoz az egyértelmű felfedezéshez, hogy a petefészek-funkció csökkenése a csontanyagcsere megbomlásával, csontvesztéssel, osteoporosissal jár.

Az élő csont folyamatosan átépül, bomlik és újratermelődik. A folyamat két meghatározó sejtcsoportja az osteoblast, amely a csontépítésért és az osteoclast, amely a bomlásért felelős. E két sejtcsoport működését helyi, lokális faktorok - mint a citokinek, prosztaglandinok, növekedési faktorok - határozzák meg, de ugyanakkor szisztémás hormonhatások, mint például a kalcitonin, ösztrogén, kortikoszteroidok, tiroxin is befolyásolják, modulálják. A citokinek fokozzák az osteoclastaktivitást, beleértve a granulocyta-macrophag stimuláló faktort (GM-CSF), a macrophagstimuláló faktort (M-CSF) és az alfa-tumornekrózis faktort (TNF-alfa) is. Az interleukin-1 és -6 (IL-l, IL-6), a beta-transforming growth faktor (TGF-beta) helyi hatású faktorok, amelyek az osteoblast tevékenységét fokozzák. Az ösztrogén csontmegőrző hatásának pontos mechanizmusa nem tisztázott. Feltehetően direkt hatással rendelkezik, a helyi tényezők - transzmitterek - és a sejtek alapaktivitása vonatkozásában is.

A közvetlen hatást bizonyítja, hogy ösztrogén-receptorokat mutattak ki az osteoblastsejteken, valamint osteoblastszerű osteosarcoma-sejttenyészeten, de az osteoclastsejteken is. Ezen receptorok alacsony száma egyéb ösztrogénérzékeny sejtekkel összehasonlítva ahhoz a feltételezéshez vezet, hogy a hormonhatások csupán részben magyarázhatók közvetlen, sejtszintű ösztrogén-effektussal. In vitro vizsgálatok utalnak arra, hogy a 17-béta-ösztradiol az osteoblastok tevékenységét az RNS-képzés stimulálásával az alfa-1 lánc kódjának befolyásolása útján határozza meg, amely nélkülözhetetlen az egyes típusú prokollagén formációjához.

A 17-béta-ösztradiol fokozza az 1-es típusú inzulinszerű faktor aktivitását (IGF-1), miközben csökkenti a parathyreoid hormon (PTH) adenilcikláz-aktivitást fokozó hatását in vitro sejttenyészetben, és feltehetően így is szerepet játszhat az ösztrogének csontmegtartó hatásában.

Több évtizede ismert, hogy az ösztrogénszubsztitúció megállítja a menopauza utáni csontvesztést. Leghatásosabb a beavatkozás akkor, ha a korai menopauza idején kezdik a prevenciót, de a később elkezdett kezelés is hatékony. Ösztrogén alkalmazásánál gyakorlatilag nem kell számolnunk az úgynevezett "escape" (szökési) jelenséggel. A hatás addig érvényesül, amíg a kezelést folytatják.

A konjugált ösztrogének széles körű elterjedése az Egyesült Államokban az 1950-es években vált valósággá. Az elsődlegesen hőhullámok ellen, másodlagosan a negatív kozmetikai változások megelőzésére használt készítmények ahhoz a megfigyeléshez vezettek - ezt később számos klinikai vizsgálat is bizonyította -, hogy a hormonpótló kezelés - akár ösztrogén, akár ösztrogén-gesztagén kombináció alkalmazása - megállítja a csontritkulás folyamatát, esetleg a csontdenzitás fokozásával csökkenti a csonttörés kockázatát. Ma már az is bizonyított tény, hogy a perimenopauzás időszakban megkezdett hormonpótlás, tartós alkalmazás esetén, szignifikánsan csökkenti a csípőtáji törések számát. A jelenleg az érdeklődés középpontjában lévő WHI vizsgálat előzetes eredményei szolgálnak az első statisztikailag értékelhető bizonyítékkal arra, hogy a hormonpótló kezelés szignifikánsan csökkenti mind a csípőtáji, mind az összcsonttörésszámot. Költséghatékonysági elemzések alátámasztják a korábban jelzett tényt, miszerint a csonttörések leggazdaságosabban a 70. életév után bevezetett hormonpótló kezeléssel védhetők ki, előzhetők meg. A fiatalabb korban kezdett hormonpótló kezelés összköltsége is kedvezőbb sok egyéb gyógyszeres kezelésnél.
 

Szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok

Miután az emlőrákok túlnyomó többsége hormon-dependens, a sebészi kezelést kiegészítő korszerű adjuváns terápia során - a citosztatikus kezelésen túl - az ösztrogénreceptorok blokkolása is elengedhetetlen. Az ösztrogén struktúrájához hasonló tamoxifen klinikai alkalmazása hosszú évtizedekre nyúlik vissza. A tamoxifen kötődik az ösztrogénreceptorokhoz, és érdekes módon az emlőszövetben blokkolja az ösztradiol kötődését. Ugyanakkor egyéb területeken, így például a csontokon is, ösztrogénszerű hatást fejt ki, és a tartósan tamoxifennel kezelt emlőrákos asszonyok között a csontritkulás kevésbé fordul elő, illetve enyhébb formái jelennek meg. A tamoxifen ugyanakkor az endometriumon ösztrogénszerűen hat, hyperplasiát, ritkább esetekben méhnyálkahártyarákot is okoz. A tamoxifen e tulajdonságainak klinikai felismerése vezetett a tamoxifenszerű anyagok vizsgálatához, kutatásához, amelyeket szelektív ösztrogén-receptor-modulátoroknak (SERM) nevezünk. A kémikusok, kutatók célja az volt, hogy olyan vegyületet találjanak, amely megőrzi a tamoxifenszerű emlőprotektív hatást, ugyanakkor pozitív ösztrogénszerű hatást fejt ki a csontokon, jótékony hatású a vérlipidekre és nem stimulálja az endometriumot (3. ábra). Ebben a gyógyszercsoportban az egyik legnagyobb publikált vizsgálati anyagban a raloxifent vizsgálták (8); a négyéves klinikai alkalmazás eredménye - a csontdenzitás bizonyított növelése és a csonttörések, elsősorban a csípőtáji törések gyakoriságának szignifikáns csökkenése mellett - a receptorpozitív emlőcarcinoma (9) szignifikáns csökkenését mutatta (4. ábra). Az igen jól szervezett és publikált MORE vizsgálat adatai bizonyító értékűek mind a csonttörés, mind az emlőcarcinoma vonatkozásában.
 

3. ábra. A méhnyálkahártya-vastagság alakulása konjugált-ösztrogén-monoterápia, illetve tamoxifenkezelés során

RLX 60: raloxifen

4. ábra. Az emlőcarcinoma előfordulási gyakorisága a placebóval és a raloxifennel kezelt csoportokban

 

Az onkológiai betegek hormonpótló kezelése

A nőihormon-hiány, a menopauzára jellemző tünetegyüttes nemcsak az egészséges nők életminőségét befolyásolja, hanem tumoros betegek esetén fokozottan nyilvánul meg. A hormonpótló kezelésnek az életminőségre és a menopauza tüneteire gyakorolt kedvező hatásait kihasználva egyre több onkológiai centrum javasolja hormonpótló kezelés alkalmazását az onkológiai betegeknél. A vérképzőszervi tumorok, colorectalis daganatok esetén a hormonpótló kezelés alkalmazása elfogadott és széles körben alkalmazott. Igen sok vitát vált ki a hormonpótló kezelés beállítása ösztrogénreceptor-dús szövetek daganatos elváltozásainál. Főleg olasz szerzők javasolják fiatal nőbetegek hormonpótló kezelését a teljes tumorremissziót követő 5. évtől (10); más szerzők már korábbi ösztrogénkezelést is elfogadhatónak tartanak, amennyiben a beteg szubjektív tünetei a hormonhiányból adódó kellemetlenségek tekintetében meghatározó jellegűek. Egyértelmű, hogy a betegekkel történő konzultáció, felvilágosítás után az adott beteg állapotának megfelelően, igényeit figyelembe véve kell dönteni a hormonpótló kezelés esetleges formájáról és alkalmazásáról onkológiai betegség esetén. A hormonpótló készítmények széles skálája, a SERM-szerű gyógyszerek, valamint a készítmények applikációs technikájának sokfélesége lehetővé teszi az orális, tablettás kezelésen túl injekciós, transdermalis, transvaginalis, orrspray, implantátum és egyéb formák alkalmazását is.
 

Aromatázgátlók

Az ösztrogénreceptor-pozitív emlőtumorok kezelésében elsődleges szempont az intracelluláris, nukleáris kompartment mentesítése a receptorspecifikus szteroidtól. Az intracelluláris enzimrendszer - aromatáz - hatásának következtében ovariectomisalt vagy posztmenopauzában lévő betegeknél az adrenális előanyagok konverziójával ösztrogéngenerált tumorpropagáció fordulhat elő. Az aromatázgátlók blokkolják az intracelluláris és extragonadalis aromatizációt - nemcsak a célsejtekben, de a perifériás zsírszövetben is -, ily módon mind az intracelluláris, mind a plazmaösztrogénszint jelentősen csökken. Klinikai vizsgálatok bizonyítják, hogy az aromatázgátlók alkalmazása az emlődaganatok adjuváns terápiájának hatékony kiegészítése. Ugyanakkor e betegcsoportban fokozott csontritkulást észleltek. Ilyen szempontból a SERM alternatív lehetőséget jelent.
 

Megbeszélés

A JAMA 2002. július 17-én megjelent cikke, amely egyértelműen bizonyította, hogy a konjugált ösztrogén-MPA kezelés az emlőcarcinoma incidenciájának szignifikáns emelkedésével jár, számos kérdést vetett fel a hormonpótló kezelés klinikai gyakorlatában. Az a tény, hogy a konjugáltösztrogén-monoterápiában részesülő csoport hasonló expozíciós idő után különbözött a medroxi-progeszteron-acetáttal kezelt populációtól, megengedi azt a feltételezést, hogy az alkalmazott gesztagén szerepet játszik az emlőtumorok gyakoriságának emelkedésében. Az Európában használt 17-béta-ösztradiol-noretiszteron-acetát (NETA) kombinációval kapcsolatban hasonló méretű megtervezett vizsgálatot nem ismerünk, csupán kisebb csoportokra vonatkozó klinikai megfigyeléseket közöltek.

A JAMA-cikk jelentősége, hogy nyomatékosan hangsúlyozza az orvosok felelősségét az adott beteg felvilágosítása, kivizsgálása, utánkövetése terén és az egyedi igénynek megfelelő hormonpótlás megválasztásában. Az adatok ismeretében mind többen foglalkoznak az ösztrogén monoterápia lehetőségével, illetve a minél kisebb hatékony ösztrogén- és gesztagénmennyiség alkalmazásával. E koncepció jegyében a nemzetközi irodalomban és klinikai gyakorlatban felértékelődött a gesztagént helyileg lassan kibocsátó, intrauterin eszköz. A példaértékű JAMA-vizsgálat negatív szenzációja és üzenete nem a hormonpótló kezelés elvetését, hanem tudatos, célirányos alkalmazását kell, hogy eredményezze.
 

Összefoglalás

A JAMA közelmúltban megjelent cikke a hormonpótló kezelés onkológiai vonatkozásaival foglalkozott. Tekintettel arra, hogy a csontritkulás megelőzése, kezelése során a hormonpótló készítmények ma is a leggyakrabban választott szerek, a kérdés tárgyalása kiemelt jelentőségűnek tűnik. Nagyon fontos annak hangsúlyozása, hogy a JAMA-publikáció a konjugált ösztrogén-medroxiprogeszteron-acetát kombinációval szerzett tapasztalatokra utal; az Európában használatos 17-béta-ösztradiol-noretiszteron-acetáttal kapcsolatban hasonló léptékű vizsgálatot nem közöltek. A cikk segíteni kívánja a jelenleg rendelkezésre álló adatok, információk értékelését, s alkalmazását a klinikai gyakorlatban.
 

Irodalom

  1. Group for the Women's Health Initiative Risk and benefits of estragen plus progestin in health postmenopausal women. JAMA 2002;July:Vol288.
  2. Zammit C, Coope R, et al. Fibroblast growth factor 8 is expressed at higher levels in lactating human breast and in breast cancer. Br J Cancer 2002;86(7):1097-103.
  3. Raigoso P, Sanz L, et al. Estrogen and progesterone receptors in colorectal cancer and surrounding mucosa. Int J Biol Markers 2001;16(4):262-7.
  4. Boyd M, Harris F, et al. A human BRCA 1 gene knockout. Nature 1995;375:541-2.
  5. Gudas JM, Nguyen H, Li T, Cowan KH. Homone-dependent Regulation of BRCA 1 in Human. Breast Cancer Cells Cancer Research 1995;55:4561-5.
  6. Skouby SO, Gram J, et al. Hormone replacement therapy: estrogen and progestin effects on plasma C-reactive protein concentrations. Am J Obstet Gynecol 2002;186(5):969-77.
  7. Toyama T, Yamashita H, et al. Successful management of breast cancer with liver metastases with medroxyprogesterone acetate treatment. Int J Clin Oncol 2001;6(6):306-9.
  8. Jane A Cauley, Larr y Norton, et al. Continued breast cancer risk reduction in postmenopausal women treated with raloxifene: 4-year results from the MORE trial. Breast Cancer Research and Treatment 2001;65:125-34.
  9. Love RR, Duc NB, et al. Oophorectomy and tamoxifen adjuvant therapy in premenopausal Vietnamese and Chinese women with operable breast cancer. J Clin Oncol 2002;15(10):2559-66.
  10. Peters GN, Fodera T, et al. Estrogen replacement therapy after breast cancer: a 12 year follow up. Ann Surg Oncol 2001;8(10):828-32