EREDETI KÖZLEMÉNY
A primer hyperparathyreosis diagnosztikája és kezelése
Tíz év tapasztalata a Semmelweis Egyetem Egészségtudományi Karán
Kovács László, Vörös Attila, Kovács Gábor László, Papp Piroska, Kiss János, Hubina Erika, Szabolcs István, Góth Miklós
 
 
 
 

dr. Kovács László, dr. Kovács Gábor László, dr. Papp Piroska, dr. Hubina Erika, dr. Szabolcs István, dr. Góth Miklós: Semmelweis Egyetem Egészségtudományi Kar, Belgyógyászati és Geriátriai Klinika
1135 Budapest, Szabolcs utca 33-35. (Hungary)
dr. Vörös Attila, dr. Kiss János: Semmelweis Egyetem, Egészségtudományi Kar, Sebészeti Klinika

Ca és Csont 2001;4 (4): 152-159.

Érkezett: 2001. szeptember 21.
Elfogadva: 2002. február 11.



ÖSSZEFOGLALÁS

Bevezetés - A szerzők tíz év adatai alapján retrospektív módon felmérték az egyetemi karukon a primer hyperparathyreosis gyakoriságát, a betegséghez társuló szövődményeket, a laboratóriumi és lokalizációs diagnosztika, valamint a műtéti kezelés eredményességét. Céljuk az volt, hogy következtetéseket vonjanak le a primer hyperparathyreosisban szenvedő betegek korszerű ellátásával kapcsolatban.

Betegek és módszerek - Az 1989-98 között primer hyperparathyreosis diagnózissal műtött összes beteg (91 fő, 75 nő, 16 férfi, átlagéletkor: 57,4 év) adatait dolgozták fel. A laboratóriumi diagnosztikában meghatározták a szérum kalcium-, foszfor-, magnézium-, PTH-szintjét; a lokalizációhoz nyaki ultrahangvizsgálat, Tc-Tl szubtrakciós vagy MIBI-szcintigráfia, CT-vizsgálat, MRI szolgált.

Eredmények - A laboratóriumi diagnosztika 98%-ban igazolta a primer hyperparathyreosis diagnózisát, az ultrahang 60%-ban, az izotóp 66%-ban, a kettő együtt 75%-ban; a CT 58%-ban, az MRI 60%-ban adott helyes eredményt. Az első műtétek sikeressége 92%-os, reoperációval együtt 98%-os volt. A műtéti szám évről évre emelkedik, a betegek átlagéletkora egyre magasabb. A szövettani elemzés eredménye: hyperplasia 9%, carcinoma 8%, a többi adenoma. A primer hyperparathyreosis gyakoribb szövődményei és társuló betegségei a calcipeniás osteopathia (71%), a hypertonia (46%), az urolithiasis (44%), a struma (37%), az ulcus duodeni (26%) voltak.

Következtetések - Jó sebészi háttérrel ultrahang- és izotópvizsgálat végzése csak fokozott kockázatú betegen, reoperáció előtt, hyperplasia (MEN) gyanúja esetén szükséges. Ultrahang végzése minden betegnél javasolt, CT-vizsgálat vagy MRI általában nem ajánlott. A minimálisan invazív parathyreoidectomia feltételének megteremtése után növekedni fog a pre- és intraoperatív lokalizációs eljárások jelentősége. A betegek műtétjére csak tapasztalt sebészeti centrumban kerüljön sor!

primer hyperparathyreosis, lokalizációs diagnosztika, szövődmények


A primer hyperparathyreosis (pHPT) napjainkban mind gyakoribbnak tűnik, mivel a rutin orvosi tevékenységbe egyre inkább beletartozó szérumkalcium- (seCa-) és -foszforszint- (seP) meghatározás gyakrabban és korábban derít fényt a betegségre. A kórkép incidenciája napjainkban egy ezrelék körül mozog (1). A mellékpajzsmirigyek elhelyezkedése, száma már önmagában is nagy változatosságot mutat; a mirigyek betegségei rendkívül sok diagnosztikus és terápiás problémát vetnek fel. A primer hyperparathyreosis enyhe formájában gyakran tünetmentes - bizonyos irodalmi adatok szerint az esetek több mint 80%-ában (2) -, máskor pedig már a szövődmények megjelenése az első jelentkező tünet. A parathormonszint (PTH) emelkedését többnyire szoliter adenoma okozza, de lehet többszörös adenoma, hyperplasia vagy - szerencsére ritkán - carcinoma is a háttérben (3). A daganatok különböző képalkotó vizsgálatok segítségével mutathatók ki, amelyeknek hatékonysága (és költségei) között jelentős különbségek adódhatnak. A klinikai gyakorlatban a leginkább elterjedt képalkotók a nyaki ultrahangvizsgálat, mellékpajzsmirigy-szcintigráfiás vizsgálat, nyaki CT-vizsgálat és MRI. Ezenkívül a szelektív vérvétellel történő PTH-meghatározás az oldaliság és a magasság meghatározására lehet alkalmas. A betegség oki terápiája műtét, azonban a diagnosztika és a szövődmények kezelése többnyire a belgyógyász feladata.

Magyarországon több munkacsoport is foglalkozott azzal, hogy feldolgozza a primer hyperparathyreosisban szenvedő betegek adatait, különös tekintettel a diagnosztikus módszerek értékelésére - értve ezalatt a képalkotó és laboratóriumi diagnosztikát -, valamint a társuló betegségekre, illetőleg a műtéti beavatkozások sikerességére (1, 3). Jelen közleményben a primer hyperparathyreosis miatt műtétre került betegeink jellemző diagnosztikus és terápiás adatait foglaltuk össze abból a célból, hogy a diagnosztika és a terápia eredményességének felmérése után következtetéseket tudjunk levonni a primer hyperparathyreosisban szenvedő betegek korszerű ellátásával kapcsolatban.
 

Betegek és módszerek

Munkacsoportunk a Semmelweis Egyetem, Egészségtudományi Kar, Belgyógyászati és Geriátriai Klinika Endokrinológiai Részlegén 1989-1998-ig megfordult, primer hyperparathyreosis diagnózissal műtétre került összes beteg (n=91) adatait dolgozta fel retrospektív módon. Vizsgálatunk során kíváncsiak voltunk arra, hogy a műtét előtti és utáni ionszintek (seCa, seP, seMg), illetve a parathormon- (PTH-) értékek hogyan változtak, azaz milyen arányban bizonyultak sikeresnek a műtétek; milyen életkori és nemi megoszlás figyelhető meg a betegcsoportban, milyen társuló betegségek kapcsolódnak a primer hyperparathyreosishoz; milyen a lokalizációs diagnosztikai találati arány; hogyan oszlik meg a hisztológiai diagnózis. A laboratóriumi diagnosztikában a következő módszereket alkalmaztuk: seCa: kolorimetria (Boehringer, Mannheim, Germany), normális tartomány 2,12-2,55 mmol/l, seP: kolorimetria (Randox, Crumlin, UK), normális tartomány: 0,87-1,45 mmol/l, seMg: kolorimetria (Diagnosztikum, Budapest, Hungary), normális tartomány 0,65-1,03 mmol/l, PTH: IRMA (Bio-Rad, Hercules, USA), normális tartomány: 1,0-6,5 pmol/l. A nyaki ultrahangvizsgálatot újabban ATL HDI 5000 5-12 MHz multifrekvenciás transzducerrel, korábban GE LOGIC 400 7,5 MHz frekvenciás transzducerrel végeztük. A mellékpajzsmirigy-szcintigráfia 201Tl-kloriddal végzett szubtrakciós technikával, illetőleg 99mTc-mal jelzett MIBI (metoxi-izobutil-izonitril-réz tetrafluoroborát) technikával történt. A szövettani feldolgozásnál a rutin hisztopatológiai módszereket alkalmaztuk, hematoxilin-eozin festéssel. Az adatok leíró statisztikai feldolgozását Microsoft Excel 97 program segítségével végeztük: a műtét előtti és utáni szérumionszintek vizsgálatát Student-féle egymintás t-próbával. A statisztikai szignifikancia határának a p<0,05 értéket tekintettük.
 

Eredmények

Megoszlás nemek és életkor szerint

A vizsgált csoportban 16/91 (17,58%) férfi és 75/91 (82,42%) nő volt. A betegek átlagéletkora 57,4 év; általánosságban elmondható, hogy a legtöbb beteg 60-70 év közötti volt. A részletes adatok az 1. ábrán láthatóak.
 

1. ábra. A primer hyperparathyreosissal műtétre került betegek száma és nemi megoszlása, korcsoportok szerint

 

Laboratóriumi eredmények

A primer hyperparathyreosis laboratóriumi jellemzői a hypercalcaemia, hypophosphataemia, valamint a magas PTH-érték. A szérum kalciumszintjéhez hasonlóan változhat a szérum magnéziumszintje is. A szérum szintjének változása a mellékpajzsmirigy-adenoma eltávolítása után egyben az operáció sikerességének megítélésére is alkalmas; azaz ha a normális érték felső határa alá csökken (2,55 mmol/l), akkor eredményes volt a sebészi beavatkozás. Azt is megvizsgáltuk, hogy a műtét előtt hány betegnél észleltük a normális érték felső határa alatt a szérum kalcium-, magnézium-, valamint PTH-értékét, illetve a műtétek után ezek a paraméterek mennyi esetben nem csökkentek a normálérték felső határa alá. A laboratóriumi értékeket az 1. táblázatban részletesen ismertetjük.
 

1. táblázat. Laboratóriumi értékek műtét előtt és műtét után
 

A műtét előtti szérumkalciumszintek 89/91 esetben (97,8%) meghaladták a normális érték felső határát. A primer hyperparathyreosis 2/91 esetben (2,19%) nem társult olyan mértékű kalciumszint-emelkedéssel, amely a normális értéket (2,55 mmol/l) meghaladta volna. Mindazonáltal ebben a két esetben is a határérték közelében találtuk az eredményeket (2,55, illetve 2,53 mmol/l); a primer hyperparathyreosis diagnózisát a fellépő szövődmények (például calcipeniás osteopathia, nephrolithiasis), illetve az emelkedett parathormonszintek adták. A műtét sikerességét ezekben az esetekben a csökkenő PTH-szint és a kiindulásinál alacsonyabb szérumkalciumszint bizonyította.

A parathyreoidectomia ismert szövődménye a hypocalcaemia. Jól látszik ez a mi adatainkból is: a posztoperatív szérumkalciumszint átlaga és a medián egyaránt 2,08 mmol/l volt. A sikeres műtétek után 54 esetben lépett fel átmeneti hypocalcaemia (62,06%). A műtét előtti és utáni szérumkalcium-értékek között szignifikáns csökkenést tapasztaltunk [műtét előtti átlag 2,97 mmol/l, műtét utáni átlag 2,08 mmol/l, p<0,0001, az átlagos csökkenés
0,7869 mmol/l, 95%-os konfidenciaintervallum (CI): 0,7059-0,8678 mmol/l].

Nem észleltünk hypermagnesaemiát a műtét előtt, azaz a magnézium szérumszintje a referenciatartomány felső értéke (1,03 mmol/l) alatt mozgott 59/70 esetben (84,29%). Hypermagnesaemia társult a hypercalcaemiához 11/70 esetben (15,71%). Hypermagnesaemiát találtunk a sikeres műtétet követően, amely hypocalcaemiával járt 2/66 esetben (3,03%). Hypomagnesaemia 7/66 esetben (10,6%) lépett fel a posztoperatív szakban, ebből csak öt esetben járt együtt hypocacaemiával, azaz sikeres műtét esetén. A szérummagnézium-szint csökkenése nem bizonyult szignifikánsnak (p=0,0746).

Primer hyperparathyreosisban a betegség patomechanizmusából értelemszerűen adódik a PTH emelkedése. Érdekes azonban, hogy magának az emelkedésnek a mértéke meglehetősen különböző, igen széles skálán mozog. Jól példázza ezt az is, hogy a műtét előtti standard deviáció majdnem egyezik magával az átlaggal; a fentiek oka a változó "ferde" eloszlása. A műtét előtt 2/74 esetben (2,7%) nem emelkedett meg a PTH. A parathyreoidectomiát követően 10/47 esetben (21,27%) tíz napon belül is megmaradt a parathormon magas szintje, azonban ugyanúgy, mint a műtétet megelőzően, a szórás továbbra is magas maradt. Mindazonáltal a műtét előtti és utáni PTH-szint csökkenése szignifikáns (p<0,0001).

A primer hyperparathyreosis kevésbé jellegzetes laboratóriumi eltérései közé tartozik a hypophosphataemia. Vizsgálati anyagunkban a 21/91 esetben (23,07%) nem találtunk hypophosphataemiát, azaz ebben az esetben az érték a referenciatartomány alsó határa (0,87 mmol/l) felett volt. A sikeres műtéteket figyelembe véve, 20/87 esetben (22,98%) megmaradt a hypophosphataemia. Az átlagos szérumfoszforszint-emelkedés szignifikáns volt (p<0,0001).

Lokalizációs diagnosztikai módszerek

A vizsgálati anyagunkban a lokalizációs diagnózishoz ultrahangvizsgálat, szcintigráfia, CT- és MR-vizsgálatokat vettünk igénybe.

Ultrahangvizsgálat minden esetben készült, 55/91 esetben mutatott mellékpajzsmirigy-adenomát (60,44%). Szcintigráfia 59/91 esetben készült (64,83%), 39/59 esetben kaptunk helyes diagnózist (66,10%). CT-vizsgálat 12/91 esetben készült (13,18%), ebből egy esetben (sikertelenül) a második műtét előtt. 7/12 esetben találtunk a vizsgálattal daganatot (58,3%). MRI 15/91 esetben készült (16,48%), ebből három esetben a második műtét előtt (egy esetben sikertelenül). A daganatra vonatkozóan 9/15 esetben adott pontos lokalizációt (60%).
 

2. ábra. A képalkotó vizsgálatok százalékos találati aránya 
1: ultrahang (n=91), 2: szcintigráfia (n=59), 3: ultrahang és szcintigráfia (n=59), 4: CT (n=12), 5: MRI (n=15).

 

Az ultrahangos és szcintigráfiás képalkotó vizsgálatok találati arányában 1989-93 és 1994-98 között javulás nem mutatkozott, az elvégzett vizsgálatok száma - akárcsak a műtéteké - emelkedett. Az eredményeket a 2. ábrán ismertetjük. A két leghatékonyabb képalkotó módszert, az ultrahang- és izotópszcintigráfiás vizsgálatot 59/91 esetben (64,83%) alkalmaztuk együtt. Mindkét képalkotó pozitív eredményt mutatott 26/59 esetben (44,06%), azonban a műtét két esetben még így is sikertelen volt. (Ennek oka egyrészt multiplex mellékpajzsmirigy-hyperplasia volt, a másik betegnél rossz általános állapota miatt a műtéti területet nem tudták kiterjeszteni.) Öt esetben a két képalkotó módszer közül csak az ultrahangvizsgálat adott helyes eredményt, 14 esetben pedig csak a szcintigráfia. Egyik sem talált 14 esetben, azonban e betegek közül 12-nél a műtét még így is sikerült. Összességében 45/59 esetben (76,27%) bizonyult valamelyik vagy mindkét képalkotó vizsgálat eredményesnek, ebből 41 esetben (91,1%) a műtét is sikerült. Mindazonáltal az ultrahang és a szcintigráfia együttes alkalmazása nem javította klinikailag jelentősen a lokalizációs diagnózist.

Külön számításokat végeztünk a képalkotó diagnosztikával kapcsolatban, sikertelen műtétek esetén. Eszerint az első műtétek előtt öt esetben készült ultrahangvizsgálat, és ezek közül négyszer nem kaptunk helyes lokalizációt; négyszer készült szcintigráfia, ebből kétszer bizonyult helytelennek a lokalizáció; CT és MRI egy-egy esetben készült, s egyiknél sem volt sikeres. Az ismételt műtétek előtt a négy ultrahangvizsgálatból háromszor kaptunk rossz vagy hiányos lokalizációt, a három szcintigráfia esetén kétszer nem volt pontos a helymeghatározás; a két MR-vizsgálatból egy bizonyult negatívnak, az egyetlen CT-vizsgálat is negatív eredményt adott.

Műtéti eredményesség

Az első műtét 7/91 esetben (7,6%) nem sikerült, ebből négy alkalommal volt sikeres a második műtét, a többi három beteg közül egy esetében sikertelen lett a második és a harmadik műtét is, mellékpajzsmirigy-carcinoma miatt; egy betegnél az általános állapota nem tette lehetővé, hogy a mediastinumot megnyissák az ectopiás mellékpajzsmirigy felkeresésére, egy esetben pedig a vizsgálat lezárása után végeztek sikeres műtétet. A műtéti sikertelenségek okai a következők voltak: négy esetben ectopiás mellékpajzsmirigy, egy esetben szám feletti mellékpajzsmirigy, egy esetben rossz lokalizáció miatt ép thymusszövetet távolítottak el, egy esetben pedig súlyos, kiterjedt mellékpajzsmirigy-carcinoma állt a háttérben.

Szövődmények, társult betegségek

Vizsgálatunk során a következő szövődményeket, illetve kísérő betegségeket észleltük: nephrolithiasis, nephrocalcinosis, pyelonephritis, calcipeniás osteopathia, ulcus duodeni, hypertonia, pancreatitis, cholelithiasis, struma nodosa, infarctus myocardii, patológiás és traumás csonttörés, pszichiátriai betegségek. A százalékos megoszlást a 2. táblázat tartalmazza.
 

2. táblázat. Primer hyperparathyreosishoz társuló betegségek és szövődmények
 

Szövettani megoszlás

A retrospektív vizsgálat során 87 beteg szövettani lelete állt rendelkezésünkre. A hisztopatológiai vizsgálatkor 18/87 (20,68%) esetben nem tudták eldönteni, hogy a látott kép hyperplasia vagy adenoma. (Ezekben az esetekben a műtéti lelet minden esetben adenoma mellett szólt.) Kórismeként 54/87 esetben adenoma (62,06%), 7/87 esetben hyperplasia (8,04%), 8/87 esetben carcinoma igazolódott (9,19%) (3. ábra).
 

3. ábra. Az elváltozások szövettani megoszlása

4. ábra. A műtétek számának változása, kétéves bontásban

 

A műtéti szám változása

A műtétek számában fokozatos emelkedés tapasztalható; ami azt jelenti, hogy saját betegeink körében az utóbbi időben átlagosan 10-12 beteget operálnak évente primer hyperparathyreosis diagnózissal (4. ábra).
 

Megbeszélés

A nemzetközi irodalom szerint a nők a férfiaknál háromszor-négyszer gyakrabban betegednek meg primer hyperparathyreosisban (3). A mi vizsgálatunk szerint a nők (n=75) 4,68-szor többen voltak, mint a férfiak (n=16).

Az életkori megoszlás a nemzetközi irodalom adatainak megfelelően alakult, vagyis az átlagéletkor 50 év felett volt. Megfigyelhető, hogy csak elvétve fordul elő beteg a fiatalabb korosztályból (1. ábra). Az életkor előrehaladtával fokozatosan nő a primer hyperparathyreosis előfordulása; betegeinknél ez a növekedés 60-80 éves életkor között éri el a csúcsát. A műtétre kerülő betegek adatainak feldolgozása alapján azonban nem következtethetünk sem a populációban előforduló prevalenciára - az aszimptomatikus esetek nagy aránya, az elégtelen felismerési ráta miatt -, sem pedig a betegség valós kor szerinti megoszlására. Tekintettel az aszimptomatikus primer hyperparathyreosis előfordulási gyakoriságára, az 50 év feletti populáció rutin laboratóriumi vizsgálatába bele kellene tartoznia a szérumkalciumszint-meghatározásnak is. Vizsgálatunk fontos részét képezte a laboratóriumi értékek elemzése, amelyekből a diagnózisokat megállapítottuk. A szérumkalcium-, szérumfoszfor-, szérummagnézium-, PTH-értékekről általánosságban elmondható, hogy követték a szakirodalomban leírt tendenciákat, azaz a primer hyperparathyreosis diagnózisának felállításakor, két beteg kivételével, hypercalcaemia állt fenn. Az operációt követően a szérumkalciumszintek csökkenésének monitorozása a műtét sikerességének nyomon követésére szolgál. Elvileg a PTH szintjének változása is alkalmas lenne a műtét sikerességének megítélésére, de adatainkból jól látszik, hogy a szórás igen nagy mértékű mind a műtét előtt (4), mind utána, így kevésbé kapunk pontos képet a posztoperatív időszakról. A szérumkalciumszint mérése egyébként is fontos az akutan fellépő esetleges hypocalcaemia diagnózisának megerősítése és kezelése céljából. Ezért fontos a műtétek után gyakran ellenőrizni ennek az ionnak a szintjét, különösen a korai posztoperatív szakban, hogy megelőzzük a hypocalcaemia klinikai manifesztációit (kéz, láb, száj körüli bizsergés, ingerlékenység, tetania, convulsio). Ilyenkor sürgős kalciumpótlás, illetve gyors hatású D-vitamin-származék adása szükséges, állapottól függően. A sikeres műtét utáni parathormonszintek 21,27%-ban meghaladták a normálérték felső határát. A később megismételt parathormon-eredmények három alkalommal csökkenést mutattak; ezeknél a betegeknél - és a többi esetben is - a szérumkalciumszint a normáltartományban, illetve ez alatt mozgott. Azaz a műtét sikerességének megítélésére - mint ahogy azt írtuk - legalkalmasabb a szérum kalciumszintjének a meghatározása, és nem a PTH-érték (az előbbi sokkal pontosabban, egyszerűbben, gyorsabban és olcsóbban eredményhez vezet). Az intraoperatív parathormon-meghatározás a műtét sikerének igazolásában igen hasznos lehetőség, de nyomon követésre nem alkalmas, mert a posztoperatív hypocalcaemia ellenregulációjaként szekunder parathormonszint-emelkedés indulhat meg, amely igen hosszú ideig - fél-egy évig - tarthat (hungry bone szindróma) (5, 6).

A szérum magnéziumszintjének meghatározása nem jelent érdemi többletinformációt, így felesleges a rutinszerű meghatározása. A posztoperatív kalciumrefrakter tetania okaként ritka esetben hypomagnesaemia fordulhat elő, ilyenkor fontos a szérum magnéziumszintjének meghatározása, illetve a magnéziumpótlás.

A műtét előtt 77%-ban észleltünk hypophosphataemiát, ez a műtét után a betegek 22,98%-ánál megmaradt. Ugyanakkor ezekben az esetekben a műtét utáni szérumkalcium-értékeket mindig a normális tartományban vagy az alatt regisztráltuk. Khoury és Tucci közleménye szerint ez nem ritka; ők ezt hungry bone szindrómával, illetve azzal magyarázzák, hogy a foszfát veseküszöbe primer hyperparathyreosisban csökken, a sikeres műtét után emelkedik, de csak azoknál, akiknél tartós hypoparathyreosis alakul ki, s csak ezeknél a betegeknél alakul ki normo- vagy hyperphosphataemia (7). Másik magyarázatként felvetődhet az is, hogy a szervezet foszfátdeple-tált állapotban van, vagy az aktív D-vitaminnak a PTH-szint esése miatti hiánya következtében gátlódik a foszfátfelszívódás, és ez ellensúlyozza azt, hogy növekedjen a foszfát szintje. Ezekben az esetekben fontos a vesefunkció, a szérum- és vizeletkreatinin-értékek együttes értékelése.

Vizsgálatunk másik jelentős részét a képalkotó diagnosztikai módszerek eredményességének vizsgálata képezte. A preoperatív képalkotó diagnosztika fontos eszköz az invazív sebészeti beavatkozás mérséklése céljából. A különböző vizsgálatok más és más eredményeket mutatnak. A technika fejlődésével egyre inkább nő a módszerek szenzitivitása. Az ultrahangvizsgálat egyes retrospektív vizsgálatok szerint csak mintegy 27%-os(!), a CT- és MR-vizsgálat pedig 13-17%-os, a szcintigráfia 57%-os szenzitivitású; a specificitás 65%-os az ultrahangnál és az MR-nél, 39%-os a CT-nél és 85%-os a szcintigráfiánál (8). Ezek kirívóan gyenge eredmények, az irodalom általában ennél lényegesen jobb eredményeket közöl. 10 MHz-es transzducert használva az ultrahangvizsgálat növeli a felfedezett parathyreoideaadenomák számát, Doppler-technikát használva pedig a specificitás 93%-osra növelhető. Még tovább fokozható a specificitás és szenzitivitás 99mTc-MIBI- és ultrahangvizsgálat kombinált alkalmazásával. Más vizsgálatok szerint az ultrahang 55%-os, az MRI 57%-os, a CT 68 %-os, a komputerasszisztált 201Tl/99mTc szubtrakciós szcintigráfia (TTS) 73%-os szenzitivitású (9). Szignifikánsan nőtt a szenzitivitás, ha a TTS-t és a CT-t (90%) együtt alkalmazták. Ugyanakkor létezik sokkal kedvezőbb eredményeket mutató nemzetközi tanulmány is, ahol például a 99mTc-tetrofosmin-szcintigráfiát 95%-os szenzitivitásúnak találták, az ultrahangot 85%-osnak, a CT-MRI-t 85-88%-os érzékenységűnek jellemezték (10). Egyes hazai tanulmányok az ultrahangnak 80%-os, a CT-nek 77%-os, az MRI-nek 55%-os, a szcintigráfiának 90%-os találati érzékenységet tulajdonítanak (3).

Mindezeket összehasonlítva a mi eredményeinkkel, az a tendencia jól látszik, hogy a két legmegbízhatóbb vizsgálómódszer a szcintigráfia és az ultrahangvizsgálat, ám együttes alkalmazásuk sem javítja szignifikánsan a lokalizációs diagnosztikát. Ezekből a példákból is látszik, hogy az egyes diagnosztikus módszerek meglehetősen vizsgálófüggők, azaz az eredmények részben a vizsgálóeszközök minőségétől, részben a személyzettől függenek. A mi eredményeink e felsorolás alapján a középmezőnybe tartoznak. Természetesen a lényegesen kisebb, szelektált betegcsoporton elvégzett CT- és MR-vizsgálati eredményeinket nem szabad összehasonlítani a - minden első műtét előtt álló - betegünknél alkalmazott ultrahang-vizsgálati eredménnyel, de az irodalmi adatok is azt támasztják alá, hogy a CT és az MRI az első műtét előtt nem ad pluszinformációt az ultrahanghoz, illetve a szcintigráfiához képest. Különösen fontos a preoperatív képalkotók szerepe az úgynevezett minimal invasive parathyroidectomy' (MIP) alkalmazása esetén, ahol jó minőségű sestamibi szcintigráfia és SPECT-vizsgálat segítségével pontos (háromdimenziós) képet kapnak, a műtét során cervicalis blokkanesztéziát alkalmaznak, rapid intraoperatív PTH-meghatározással egészítik ki az eljárást. A minimálisan invazív parathyroidectomia alkalmazása során jóval kisebb terhelés éri a műtét alatt a beteget, 40%-kal rövidebb a kórházi kezelési idő, csökken az ápolási költség, bizonyos esetekben ambulanter is elvégezhető a beavatkozás és ritka a hossszú távú szövődmény (11). A minimálisan invazív parathyroidectomia egyik legnagyobb előnye az egyoldali nyaki feltárás lehetősége, ezzel kisebb a szövődmények kialakulásának kockázata. Feingold és munkatársai szerint (12) a műtéti sikertelenségek előfordulási gyakorisága 5-15% között mozog, ennek vezető okaként az elégtelen preoperatív lokalizációs eljárásokat jelölik meg. Vizsgálatuk szerint a reoperációra került betegek 77%-ának ectopiás mellékpajzsmirigy-adenomája volt (leggyakrabban a tracheooesophagealis szögletben, a thymusban, a felső mediastinumban vagy a nyak alsó részén). A reoperációkat megelőző képalkotó diagnosztikai vizsgálatok közül az ultrahangvizsgálatot találták a legérzékenyebbnek, míg a sestamibi szcintigráfiát a legspecifikusabbnak. Az ultrahang és a sestamibi szcintigráfia együttes alkalmazása számít a legköltséghatékonyabb kombinációs diagnosztikai eljárásnak. Dackiw és munkatársai közleményében (13) a megfelelően alkalmazott 99mTc-sestamibi szcintigráfia, az intraoperatív gamma-kamera és a rapid parathormonesszé kombinált alkalmazása minimálisan invazív sebészi beavatkozást tesz lehetővé. A jövő mindenképpen a diagnosztikus eszközök fejlesztésén múlik, különösen reoperációk esetén, amikor az anatómiai tájékozódás nehézzé válik a korábbi műtéti beavatkozások nyomán. Ezzel szemben Koong és munkatársai szerint a CT 41,4%-os, a 99mTc-sestamibi 40%-os, illetve az ultrahang 18,2%-os találati aránya messze elmarad a sebészi exploráció 91,6%-os sikerességétől; azaz tapasztalt sebész minden preoperatív képalkotó technikát hatékonyságban képes megelőzni (14).

A primer hyperparathyreosis gyakran csak a szövődmények, illetve a betegség klinikumához társuló betegségek kialakulásával hívja fel magára a figyelmet. Ezek közül a calcipeniás osteopathia említhető első helyen. A mi vizsgálataink szerint is ez fordult elő leggyakrabban a szövődmények között, 71,42%-ban, amihez nyilván hozzájárul az ebben az életkorban igen gyakori osteoporosis egyidejű jelenléte is. Az osteoporosisra vonatkozó vizsgálatok egyre nagyobb teret hódítanak napjaink orvosi gyakorlatában, amely során a csontritkulásos betegek (illetve a csípőtáji törésben szenvedők) egy százalékánál primer hyperparathyreosist detektáltak (15). Ennek megfelelően minden, osteoporosisban szenvedő betegnél a kezelések megkezdése előtt ki kell zárni a primer hyperparathyreosis lehetőségét. Ez a gyakorlatban a szérum kalcium-, foszfor- és alkalikusfoszfatáz-szintjének, illetve a napi kalcium- és foszforürítés mérésével zajlik. Ez többnyire elegendő a primer hyperparathyreosis gyanújának felállítására (1). Vizsgálatunkban a társbetegségek között második helyen a hypertonia szerepel 46,15%-kal. Ebben az életkori csoportban az észlelt magas hypertoniaarány miatt ez nem specifikus jel, azonban számos tanulmány alátámasztja a primer hyperparathyreosis és a hypertonia kapcsolatát (16). Spontán hipertenzív patkányok mellékpajzsmirigyei hypertrophisaltak, eltávolításukat követően az átlagos vérnyomásuk csökken. A parathormon vérnyomásemelő hatásában az extracelluláris mellett az intracellulárisan is megnövekedő kalcium, illetve a PTH közvetlen reninszintet növelő hatására kialakuló szekunder hyperaldosteronismus játszhat szerepet (17).

A harmadik helyen áll a nephrolithiasis, 43,95%-kal (ebből 13/40 esetben egyoldali, 27/40 esetben kétoldali), más hazai tanulmányban 35,4% volt ezen szövődmény aránya. A vesekövesség meglehetősen gyakori szövődmény, egyes vizsgálatok szerint a primer hyperparathyreosisban szenvedők egyik leggyakoribb sebészeti indikációját jelentette: a 60-as, valamint a 70-es években 58, illetve 43% volt e kórkép miatt a műtéti indikáció aránya (18). Egy másik vizsgálat 297, primer hyperparathyreosis diagnózis miatt kezelt beteg esetén 151 esetben írt le nephrolithiasist (50,84%) (19). A mi betegcsoportunkban a primer hyperparathyreosishoz kapcsolódó negyedik leggyakoribb kísérő betegség a struma volt (37,36%). Ezt akkor fogadtuk el kísérő betegségnek, ha szövettan igazolta a diagnózist. Számos esettanulmány foglalkozik a funkcionáló pajzsmirigy-adenoma, a pajzsmirigyrák és a primer hyperparathyreosis együttes előfordulásával, de a genetikai etiológia még tisztázásra szorul (20-22). Wagner és munkatársai a primer hyperparathyreosis előfordulását szignifikánsan magasabbnak találták a pajzsmirigybetegek között, mint az átlagpopulációban. Ezenkívül figyelemre méltó az a megállapításuk is, hogy a primer hyperparathyreosis prevalenciája szignifikánsan magasabb euthyroid strumával, illetve pajzsmirigyrákkal együtt, mint egyéb pajzsmirigybetegséggel (22). A hyperthyreosis az esetek mintegy negyed részében hypercalcaemiával jár; ha a pajzsmirigyhormonszint rendeződése után a hypercalcaemia tovább perzisztál, akkor gondolni kell primer hyperparathyreosisra (23). A korábban említett MIP alkalmazása során az intraoperatív pajzsmirigytapintás, illetve a pajzsmirigy szövettani mintavételének elhagyása az együttesen előforduló pajzsmirigyrák diagnózisának elmulasztását jelentheti (24). A szövődmények felsorolásánál az ötödik helyen az ulcus duodeni szerepel (26,37%), míg a hatodik helyen a cholelithiasis áll (23,08%). Az ulcus duodeni előfordulása az általános populációban 2% körüli, a cholelithiasis 10-15%-ban található, így primer hyperparathyreosisban ezek a betegségek is gyakrabban fordulnak elő. A felsoroltakon kívül még myocardialis infarctust, különböző pszichiátriai megbetegedéseket, illetőleg pancreatitist találtunk primer hyperparathyreosishoz kapcsolódóan (2. táblázat).

Visszatérve a preoperatív képalkotó eljárások és a műtéti kezelés eredményességének kérdésére, megállapítható, hogy amíg a két leghatékonyabb képalkotó vizsgálóeljárás, az ultrahangvizsgálat és az izotópszcintigráfia együttes alkalmazása összesen 75%-ban ad pozitív eredményt, addig a műtétek sikeressége tanulmányunkban 84/91, azaz 92,3%-os. Ellentétben Lumachi és munkatársai tanulmányával (25) - akik e két diagnosztikus eljárást minden mellékpajzsmirigy-műtét előtt elvégeznék -, a mi javaslatunk szerint elegendő lenne csak a belgyógyászati vagy aneszteziológiai szempontból viszonylag nagy műtéti kockázatú betegeken elvégezni, mivel a tapasztalt sebész képalkotó eljárások nélkül is nagy százalékban sikeresen operál. Kiemelkedően fontosnak tartjuk a fentiek alapján, hogy Magyarországon a primer hyperparathyreosisos betegeket néhány - e műtéti technikában jártas - centrumban operálják. A mi stratégiánk a következő:

- ha az ultrahangvizsgálat pozitív, akkor operációt javasolunk;
- ha az ultrahangvizsgálat negatív, izotópvizsgálatot is végzünk a második műtét előtt, nagyobb műtéti rizikó, hyperplasia (MEN) gyanúja esetén.

Azonban, ha áttérhetünk a MIP-re, rutinszerűvé kell, hogy váljon mindkettő képalkotó eljárás elvégzése műtét előtt. A korai diagnózis a szövődmények megelőzésében, illetve a súlyos, sokszor már irreverzíbilis károsodások kivédésében kulcsszerepet játszik. Ebből a szempontból még sok a tennivaló, beleértve a szérumkalcium-, szérumfoszfor-meghatározás rutinszerűvé válását, a belgyógyász, családorvos, urológus és reumatológus kollégák ez irányú folyamatos továbbképzését, hiszen betegcsoportunkban tünetmentes primer hyperparathyreosis, tehát idejekorán kiszűrt beteg nem fordult elő.

Köszönetnyilvánítás: a munka az ETT (258/00) és az OTKA (T03526) felhasználásával készült.

Irodalom

  1. Horányi J, Horváth Cs, Lakatos P, Szathmári M, Forgács A, Szlávik R, et al. Az osteoporosis-szűrés jelentősége a primer hyperparathyreosisban szenvedők felismerésében. Ca és Csont 1999;2(3):109-12.
  2. Silverberg SJ, Shane E, Jacobs TP, Siris E, Bilezikian JP. A 10-year prospective study of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery. N Eng J Medicine 1999;341:1249-55.
  3. Berczi Cs, Mezősi E, Lukács G, Balázs Gy. A preoperatív lokalizációs eljárások jelentősége a primer hyperparathyreosis miatt végzett parathyreoidectomiákban. Magyar Sebészet 1997;50:195-8.
  4. Mischis Troussard C, Goudet P, Verges B, Cougard P, Tavernier C, Maillefert JF. Primary hyperparathyroidism with normal serum intact parathyroid hormon levels. QJM 2000;93(2):365-7.
  5. Natsui K, Tanaka K, Suda M, Yasoda A, Shigeno C, Konishi J, et al. Oxyphil parathyroid adenoma associated with primary hyperparathyroidism and marked post-operative hungry bone syndrome. Internal Medicine 1996;35:545-9.
  6. Hardoff R, Frajewicki V. Bone scintigraphy in hungry bone syndrome following parathyroidectomy. Journal of Nuclear Medicine 1996;37(8):1371-3.
  7. Khoury S, Tucci JR. Urinary and nephrogenous cyclic AMP and renal phosphate handling in normal subjects and patients with parathyroid dysfunction. Acta Endocrinologica (Copenhage) 1984;106(2):219-26.
  8. De Feo Ml, Colegrande S, Biagini C, Tonarelli A, Bisi G, Vagelli L, et al. Parathyroid glands: combination of 99mTc Mibi scintigraphy and US for demonstration of parathyroid glands and nodules. Radiology 2000;214(2):393-402.
  9. Krubsack AJ, Wilson SD, Lawson TL, Kneeland JB, Thorsen MK, Collier BD, et al. Prospective comparison of radionuclide, computed tomographic, sonographic and magnetic resonance localisation of parathyroid tumors. Surgery 1989;106(4):639-45.
  10. Hiromatsu Z, Ishibashi M, Nishida H, Okuda S, Miyake I. Technetium 99m tetrofosmin parathyroid imaging in patients with primary hyperparathyroidism. Intern Med 2000;39(2):101-6.
  11. Udelsman R, Donovan PI, Sokol LJ. One hundred consecutive minimally invasive parathyroid explorations. Annals of Surgery 2000;232(3):331-9.
  12. Feingold DL, Alexander HR, Chen CC, Libutti SK, Shawker TH, Simonds WF, et al. Ultrasound and sestamibi scan as the only preoperative imaging tests in reoperation for parathyroid adenomas. Surgery 2000;128(6):1103-10.
  13. Dackiw AP, Sussmann JJ, Fritsche HA, Delpassand ES, Stanford P, Hoff A, et al. Relative contributions of technetium Tc 99m sestamibi scintigraphy, intraoperative gamma probe detection, and rapid parathyroid hormone assay to the surgical management of hyperparathyroidism. Arch Surg 2000;135(5):550-7.
  14. Koong HN, Choong LH, Soo KC. The role for preoperative localisation techniques in surgery for hyperparathyroidism. Ann Acad Med Singapore 1998;27(2):192-5.
  15. Scharla SH, Wolff S, Dull R, Lempert UG. Prevalence of low bone mass and endocrine disorders in hip fracture patients in Southern Germany. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999;107(8):547-54.
  16. Bernini G, Moretti A, Lonzi S, Bendinelli C, Miccoli P, Salvetti A. Renin-angiotensin-aldosterone system in primary hyperparathyroidism before and after surgery. Metabolism 1999;48(3):298-300.
  17. Szabó P, Tóth M. A mellékpajzsmirigy-betegséghez társuló hipertónia. Háziorvosi Továbbképző Szemle 1997;2:240-2.
  18. Delbridge LW, Younes NA, Guinea AI, Reeve TS, Clifton-Bligh P, Robinson BG, et al. Surgery for primary hyperparathyroidism 1962-1996: indications and outcomes. Med J Aust 1998;168(4):153-6.
  19. Mollerup CL, Lindewald H. Renal stones and primary hyperparathyroidism: natural history of renal stone disease after succesful parathyroidectomy. World J Surgery 1999;23(2):173-5.
  20. Sato Y, Sakurai A, Miyamoto T, Hiramatsu K, Katai M, Furihata K, et al. Hyperfunctioning thyroid adenoma concomitant with papillary thyroid carcinoma, follicular thyroid adenoma and primary hyperparathyroidism. Endocr J 1998;45(1):61-7.
  21. Regal M, Paramo C, Luna Cano R, Perez Mendez LF, Sierra JM, Rodriguez I, et al. Coexistence of primary hyperparathyroidism and thyroid disease. J Endocrinol Invest 1999;2(3):191-7.
  22. Wagner B, Begic-Karup S, Raber W, Schneider B, Waldhäusl W, Vierhapper H. Prevalence of primary hyperparathyroidism in 13387 patients with thyroid diseases, newly diagnosed by screening of serum calcium. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999;107:457-61.
  23. Klemm T, Lamesch P, Paschke R. Coincidence of hot thyroid nodules and primary hyperparathyroidism. Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes 1999;107:295-8.
  24. Reeve TS, Babidge WJ, Parkyn RF, Edis AJ, Delbridge LW, Devitt PG, et al. Minimally invasive surgery for primary hyperparathyroidism: a systematic review. Austr New Z J Surgery 2000;70:285-7.
  25. Lumachi F, Zuccheta P, Marzola MC, Boccagni P, Angelini F, Bui F, et al. Advantages of combined technetium-99m-sestamibi scintigraphy and high resolution ultrasonography in parathyroid localization: comparative study in 91 patients with primary hyperparathyroidism. European Journal of Endocrinology 2000;143:755-60.


Diagnostics and therapy of primary hyperparathyreosis - 10 years of experience at the Semmelweis University, Faculty of Medicine

Introduction - A retrospective study for 10 years was carried out to determine the frequency and complications; the efficacy of laboratory diagnostics and surgical treatment of pHPT in order to improve the medical care of patients suffering from this disease.

Patients and methods - All the patients underwent parathyroid surgery due to pHPT between 1989 and 1998 were evaluated (n=91, female=75, male=16, average age=57,4 years). Serum calcium, - phosphate, - magnesium and parathyroid hormone levels were measured. Neck US, Tc-Tl substraction scintigraphy or MIBI scintigraphy, and CT or MRI were used for the localization of tumors.

Results - PHPT was proved by laboratory results in 98%. The efficacy of ultrasound, scintigraphy, together was 60 %, 66% and 75%, respectively. CT and MRI studies were successful in 58% and in 60%. The efficacy of  surgical treatment was 92%, reaching 98% when results of reoperations are considered. The annual number of operations and the average age of the patients showed continuous increase during the study period. The histological findings were as follows: hyperplasia in 9%, carcinoma in 8%, the remaining were adenoma. The most frequent pHPT-associated diseases were: calcipenic osteopathy (71%), hypertension (46%), urolithiasis (44%), goiter (37%), duodenal ulcer (26%).

Conclusions - If adequate surgical care can be provided, ultrasound + scintigraphy is needed only in high risk patients, or before reoperation and in case of suspected hyperplasia. Ultrasound is advised in every patient, while CT and MRI may be omitted. The availability of minimally invasive parathyroidectomy will require high-level pre- and intraoperative localisation procedures. It is suggested to manage the parathyroidectomy in surgical centers with experience in such procedures.
 

Correspondence: dr. Kovács László, Semmelweis University, Faculty of Health Sciences, Department of Internal Medicine and Geriatrics
1135 Budapest, Szabolcs utca 33-35. (Hungary)

primary hyperparathyreosis, localisation diagnostics, complications