EREDETI KÖZLEMÉNYEK
A csontdenzitás és a csontmetabolizmust tükröző markerek vizsgálata vesetranszplantáció után
Milyen tényezők játszanak szerepet az osteoporosis létrejöttében?
Földes Katalin, Lakatos Péter, Horváth Csaba, Remport Ádám, Jansen Judit, Alföldi Ferenc, Gerő László
 
 
 
 

dr. Földes Katalin, dr. Remport Ádám, dr. Jansen Judit, dr. Alföldi Ferenc: Semmelweis Egyetem, Transzplantációs és Sebészeti Klinika
1082 Budapest, Baross u. 23 (Hungary)
dr. Lakatos Péter, dr. Horváth Csaba, dr. Gerő László: Semmelweis Egyetem, Általános Orvosi Kar, I. sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest

Ca és Csont 2001;4 (2): 70-76.

Érkezett: 2001. május 29.
Elfogadva: 2001. július 29.



ÖSSZEFOGLALÁS

Bevezetés - A veseátültetést követő időszakban először nagyobb mérvű, majd csökkenő tendenciájú csontvesztés észlelhető. Megvizsgáltuk, hogy ezen időszakban miként változnak a csontmetabolizmust tükröző markerek, valamint a csontmetabolizmusra ható egyes tényezők szérumszintje.

Betegek és módszerek - Vesetranszplantációban részesült 16 nő és 15 férfi beteget vizsgáltunk 2-3 héttel a transzplantáció után, majd ezt követően 6 és 12 hónap múlva. Ezen időpontokban a csontden-zitást DEXA módszer segítségével határoztuk meg. Egyidejűleg meghatároztuk a vizelet összpiridinolin- (Pyr-) és deoxi-piridinolin- (Dpd-) keresztkötés-tartalmát, valamint a szérumban a csontspecifikus alkalikus foszfatáz (CSAP), a parathormon (PTH), a kalcium szintjét, továbbá hat hónappal a transzplantációt követően a szérum dehidroepiandroszteron-szulfát- (DHEAS-) tartalmát.

Eredmények - Hat hónappal a vesetranszplantáció után a kiindulási értékhez viszonyítva jelentősen csökkent a lumbalis csigolyák, a femurnyak és a radius alsó harmadolópontjának csontdenzitása (p<0,05), viszont a következő hat hónapban lassult a csontállomány vesztése. A vizelet összpiridinolin- és deoxi-pridinolin-ürítése a normális értéktartomány felső határán volt, míg a szérumban a csontspecifikus alkalikus foszfatáz szintje a transzplantációt követő hatodik hónapban a kiindulási értékhez viszonyítva átmenetileg csökkent, de fél év múltán visszatért a kiindulási szintre. A szérum parathormonszintje a transzplantációt követő hatodik hónapban nem változott meg jelentősen, a tizenkettedik hónapban azonban már szignifikánsan csökkent a kiindulási értékhez viszonyítva (p<0,05). A szérum DHEAS-szintjét hat hónappal a transzplantáció után jelentősen kisebbnek találtuk, mint a kontrollcsoportban (p<0,001).

Következtetések - Vesetranszplantáció után az első fél évben nagymérvű, majd csökkenő tendenciájú csontállomány-vesztés figyelhető meg. A csontmetabolizmust tükröző markerek arra utalnak, hogy
a csontelváltozás hátterében a csontképzés és -lebontódás folyamatának szétkapcsolódása állhat, amely elsősorban az első hónapokban alkalmazott nagy dózisú immunszuppresszív kezelésre vezethető vissza. A fokozott csontvesztés létrejöttében azonban tekintetbe kell venni a még fennmaradó szekunder hyperparathyreosist és csökkent DHEAS-képződést is.

Vesetranszplantáció, osteoporosis, csontmetabolizmust tükröző markerek, szekunder hyperparathyreosis, dehidroepiandroszteron-szulfát


A vesetranszplantáció kiküszöböli az idült veseelégtelenségben létrejött kóros anyagcsere-folyamatot, amely renalis osteodystrophiához vezet. Ennek ellenére a veseátültetést követő időszakban először nagyobb mérvű, majd csökkenő tendenciájú csontvesztést észleltek (1-8). Ezt elsősorban a nagy dózisú immunszuppresszív terápiára, főként a kortikoszteroid-kezelésre vezették vissza. Úgy tűnik azonban, hogy a fokozott csontvesztés létrejöttében egyéb okokat is kereshetünk, így például a transzplantációt megelőző szekunder hyperparathyreosis még egy ideig fennmaradhat.

Vizsgálatainkkal a következő kérdésekre igyekeztünk feleletet kapni:

Ezeknek a tényezőknek a feltárása azért indokolt, mert ismeretükben olyan kezelést alkalmazhatunk, amellyel lehetővé válik a transzplantációt követő időszakban a fokozott csontvesztés kivédése.
 

Betegek és módszerek

Idült veseelégtelenségben szenvedő 15 férfi és 16 nő beteget részesítettünk vesetranszplantációban. A végstádiumú vesebetegség okai a következők voltak: idült glomerulonephritis (19 beteg), krónikus pyelonephritis (9 beteg), polycystás vese (2 beteg), szisztémás lupus erythematosus (1), a betegek életkora 24-45 év között mozgott. A transzplantációt megelőző anamnézisükben diabetes mellitus, illetve glükokortikoid-kezelés nem szerepelt, első alkalommal részesültek cadaverből nyert vesetranszplantátumban. Az első, kiindulási vizsgálatot a veseátültetést követő második-harmadik héten végeztük az ellenőrző vizsgálatokra ezt követően hat és tizenkét hónap múltán került sor.

A vesetranszplantációt követő első két napon a betegek nagy dózisú metilprednizolon-kezelésben részesültek (napi 500 mg Solu-Medrol, Pharmacia-Upjohn, infúzió), majd per os prednizolonterápiát adtunk (az 1-14. napon napi 30 mg, a 15-56. napon 20 mg, az 57-70. napig 15 mg, a 71. naptól  napi 10 mg prednizolont). A veseátültetés utáni első napon a cyclosporin-A (Sandimmun Neoral, Novartis) adagja 10 mg/ttkg volt, az ezt követő héten 8 mg/ttkg/die, majd a második héten 6 mg/ttkg/die, illetve ezt követően a szérumszintmérés alapján (a kívánt intervallum 150-300 ng/ml) a betegek körülbelül hasonló dózisban kaptak cyclosporin-A-t. A transzplantációt követő második naptól kezdve a betegek napi 2x1 g CellCept (mycophenolat-mofetil, Roche) kezelésben is részesültek.

A lumbalis csigolyák (L2-4) és a combnyak csontden-zitását (BMD, g/cm2) DEXA módszerrel (Norland, XR-26 típus), míg a radius alsó harmadolópontjának ásványianyag-tartalmát (BMC, g/cm) egyesfoton-abszorpciós eljárás (Gamma Művek, Budapest), segítségével határoztuk meg. Az in vivo vizsgálat intraesszé variációs koefficiense a lumbalis csigolyák esetében 1,37%, míg a femurnyak esetében 0,86% volt.

A vizelet összpiridinolin- (Pyr-) és deoxi-piridinolin- (Dpd-) keresztkötés-tartalmát HPLC módszer útján, BIO-RAD kit segítségével határoztuk meg. Egyidejűleg megvizsgáltuk a vizelet kreatinintartalmát, és a vizsgálati eredményeket keresztkötés/kreatinin ráta alapján adtuk meg. Harmincöt, kontrollként szereplő, azonos életkorú, egészséges nő és férfi vizsgálata alapján a vizelet összpiridinolin/kreatinin értéke a 40-100 pmol/µmol, míg az össz-deoxi-piridinolin/kreatinin értéke a 9-20 pmol/µmol közötti tartományba esett. A szérum intakt PTH-szintjét immunradiometriás módszer (IRMA, BIO-RAD), a dehidroepiandroszteron-szulfát- (DHEAS-) tartalmát DHEA-SO4 RIA kit (Izotóp Intézet, Budapest) segítségével határoztuk meg. A betegek DHEAS-szintjét 20-20, kontrollként szolgáló nő és férfi szérum- DHEAS-tartalmával hasonlítottuk össze. A csontspecifikus alkalikus foszfatáz (CSAP), az ionos kalcium (Ca) és a kreatinin szérumszintjét standard laboratóriumi eljárások útján állapítottuk meg.

Statisztika

A transzplantációt követő ismételt méréseket ANOVA módszerrel analizáltuk, az eredményeket Tukey-módszerrel hasonlítottuk össze. A csoportok közti különbséget Student-féle kétmintás t-teszttel végeztük el. A táblázatokon az átlagok±SEM szerepelnek. Statisztikailag szignifikánsnak a p<0,05 értéket tekintettük.
 

Eredmények
 
 

1. táblázat. Az L2-4 csigolyák és a femurnyak csontdenzitásának (g/cm2), valamint a radius alsó harmadolópontja ásványianyag- tartalmának (g/cm) változása vesetranszplantáció után (átlag±SE)
* p<0,05;   ** p<0,01 versus kiindulási érték 
 

Az 1. táblázatban az L2-4 csigolyák, a femurnyak és a radius alsó harmadolópontja mérési adatai láthatók g/cm2, illetve g/cm értékben megadva. Mind a nők, mind a férfiak körében fél évvel a transzplantációt követően a kiindulási értékhez viszonyítva mindegyik mérési pont helyén a BMD jelentős csökkenését figyeltük meg (p<0,05). Ez a csontállományvesztés a következő hat hónapban lelassult, a hatodik és a tizenkettedik hónapban mért BMD-értékek közötti különbség már nem bizonyult szignifikánsnak. Ugyanakkor a tizenkettedik hónapban és a kiinduláskor mért BMD közti különbség mindegyik csoportban jelentősnek bizonyult (p<0,05, illetve p<0,01).
 

1. ábra. Az L2-4 csigolyák, a femurnyak és a radius alsó harmadolópontjának százalékos csontvesztésátlaga vesetranszplantáció után

 

Az 1. ábrán a kiindulási értékhez viszonyítva fél és egy év múlva regisztrált, százalékos BMD-csökkenés átlagát ábrázoltuk. A transzplantációt követő első év végén az egyes csoportokban a százalékos csontállományvesztés 3,5 és 5,0% között ingadozott.
 

2. táblázat. A szérumban a csontspecifikus alkalikus foszfatáz értékének, illetve a vizeletpiridinolin- és -deoxypiridinolin-keresztkötés értékének változása vesetranszplantáció után. 
Átlag ± SEM
CSAP: csontspecifikus alkalikus foszfatáz; * p<0,05 versus kiindulási érték 
 

A 2. táblázatban a csontspecifikus alkalikus foszfatáz szérumértékének, illetve a vizelet összpiridinolin- és deoxipiridinolin-tartalmának változásait láthatjuk a vesetranszplantációt követően. A kiinduláshoz viszonyítva a hatodik hónapban a szérum CSAP-szintje jelentősen csökkent (p<0,05), a tizenkettedik hónapban végzett vizsgálat időszakában azonban lényegében visszatért a kiindulási értékre. A vizelet-piridinolin-ürítés a normális értéktartomány felső határán mozgott, míg a deoxipiridinolin-ürítés kissé meghaladta a normális értéktartomány felső határát, ugyanakkor az egyes vizsgálati időszakok Pyr- és Dpd-ürítése között nem tudtunk különbséget kimutatni.
 

3. táblázat. A szérum PTH-, ionizált kalcium- és foszforszintjének változása vesetranszplantáció után.
Átlag ± SEM
* p<0,05 versus kiindulási érték 
 

A 3. táblázatban a szérum-PTH-, -ionoskalcium- és -kreatininértékek láthatók a három vizsgálati periódus alatt. Kiemelendő, hogy a szérum PTH-szintje a transzplantációt követő hatodik hónapban még nem változott jelentősen, a tizenkettedik hónapban azonban a kiindulási értékhez viszonyítva már szignifikánsan csökkent (63,4±6,4 versus 93,8±15,1 pg/ml; p<0,05), bár átlagos szérumszintje még ebben az időpontban is meghaladta a normális értéktartomány felső határát. A vizsgálati periódusban a szérum ionizáltkalcium- és kreatinintartalma jelentősen nem változott meg.
 

4. táblázat. A szérum DHEAS-szintje hat hónappal a vese-transzplantáció után.
Átlag ± SEM
*** p<0,001 versus kontroll 
 

A 4. táblázatban bemutatott adatok arra utalnak, hogy a transzplantációt követő hatodik hónapban - amikor a csontvesztés mértéke a legnagyobbnak mutatkozott - a szérum DHEAS-szintje jelentősen kisebb volt, mint az azonos nemű kontrollcsoportban (0,74±0,17 versus 3,33±0,38, illetve 1,83±0,28 versus 4,27±0,51 µmol/l; p<0,001.
 

Megbeszélés

Idült veseelégtelenség során a betegek jelentős részében renalis osteodystrophia alakul ki. E kórkép nem tekinthető egységes csontbetegségnek. A csontátépülési ráta alapján gyors és lassú átépüléssel járó típusra oszthatjuk (9-11). Kialakulásában szekunder hyperparathyreosis, hypogonadismus, D-vitamin-hiány, osteomalacia, adinámiás csontbetegség, egyes terápiás eljárások és genetikus tényezők játszhatnak szerepet. Korábbi vizsgálatok során derült fény arra, hogy vesetranszplantációt követően főként az első hat hónapban növekszik meg jelentősen a csontállomány vesztése, ez a későbbi időszakban csökkenő tendenciát mutat. Tekintetbe véve a WHO-kritériumokat, egyes adatok szerint transzplantációt követően felnőtt nők körében az osteopenia gyakorisága elérheti a 75%-ot, míg az osteoporosisé a 33%-ot (3, 8). A vesetranszplantált betegeket hosszabb időszakon át követve a csonttörések számának akár megháromszorozódását is tapasztalhatjuk (7); gyakorisága diabetes melllitusban nem szenvedőknél 7-19%-ra, míg inzulinfüggő diabetesesek körében 45%-ra tehető (12).

Vizsgálataink szerint a csontdenzitás a transzplantációt követő első hat hónapban nőkön és férfiakon az összes mérési helyen egyaránt kifejezetten megkisebbedett. Azonban az ezt követő fél évben a csontvesztés mértéke jelentősen mérséklődött. Kérdés, hogy a vesetranszplantációt követő első évben bekövetkező nagymérvű csontállomány-vesztést miként jelzik a csontmetabolizmust tükröző markerek. A csontképződés markereként a szérumban a csontspecifikus alkalikus foszfatáz szintjét határoztuk meg. Vizsgálataink szerint fél évvel a transzplantációt követően a szérum CSAP-szintje szignifikánsan csökkent, míg a tizenkettedik hónapra ismét normalizálódott. Ezek az adatok a csontképzés átmeneti csökkenésének a lehetőségét vetik fel. Ugyanakkor a csontlebontódást tükröző Pyr- és Dpd-ürítés a vizeletben a normális értéktartomány felső határán mozgott, illetve azt kissé meghaladta, az egyes vizsgálati periódusokban azonban ezek értéke nem változott szignifikánsan. Adataink azt a nézetet támasztják alá, hogy a vesetranszplantációt követő első évben a fokozott csontvesztés hátterében a csontképzés és lebontódás folyamatának a szétkapcsolódása állhat. Ennek bizonyítására azonban még további, ennél nagyobb számú betegen prospektív vizsgálat szükséges.

A szervtranszplantációt követő első évben bekövetkező nagymérvű csontállomány-vesztést ma elsősorban az immunszuppresszív kezelésre, főként a nagy dózisban adott glükokortikoid-terápiára vezetik vissza. A glükokortikoidok csontmetabolizmusra kifejtett hatása sokirányú (13-16). Elsősorban közvetlen csonthatásuk érdemel említést. Adásukra csökken az osteoblast-proli-feráció és gátolják az osteoblastokban a proteinszintézist (14). Nem egyértelműek a glükokortikoidok csontreszorpcióra kifejtett hatásával kapcsolatos vizsgálatok eredményei. Úgy tűnik, hogy a glükokortikoidok az osteoclastok életciklusának különböző időpontjában különbözőképpen hatnak. Így a csontvelőben a prekurzor sejtekből elősegítik az osteoclast-képződést (17), ugyanakkor fokozzák az érett osteoclastok apoptózisát (18). Nem elhanyagolhatóak a glükokortikoidok indirekt csonthatásai sem (19), amelyek közül említést érdemel, hogy csökkentik a bélből a kalciumfelszívódást, fokozzák a vizeletben a kalciumürítést, így negatív kalciumegyen-súlyt hoznak létre; elősegíthetik szekunder hyperparathy-reosis létrejöttét (az erre utaló vizsgálatok eredményei nem egyértelműek), gátolják a hypophysisből a növekedésihormon- és a gonadotropinelválasztást, amelynek a következménye az IGF-1, továbbá a nemi hormonok (ösztrogének és androgének) csökkent képződése, valamint a mellékvese eredetű ösztrogének és androgének csökkent elválasztása is (20).

Nehezíti a kérdés megítélését, hogy a glükokortikoidokat együtt adják a cyclosporin-A-val. Márpedig ez utóbbi szernek is ismertek a csonthatásai, amelyek nem egyértelműek. A cyclosporin-A-t patkányoknak adva fokozott csontátépüléssel járó osteoporosis kifejlődését észlelték (21, 22). Ugyanakkor a szer fokozza a vese 1-alfa-hidroxiláz-aktivitását, és növeli a plazma 1,25-(OH)2-D-vitamin-koncentrációját (23); másrészt gonáddiszfunkciót is létrehozhat (24). Más adatok szerint fokozza a csontképződést, és ennek megfelelően növeli a szérumban a csontspecifikus alkalikus foszfatáz szintjét. A csontmetabolizmusra kifejtett ezen hatása ellentétes a glükokokortikoidokéval. Az immunszuppresszív szerek sokirányú csonthatásának tudható be, hogy vesetranszplantáció után a csontmetabolizmust tükröző markerek vizsgálati eredményei nem egyértelműek. Így az esetek egy részében a csontképzést tükröző szérum-CSAP-szint csökkenését észlelték, mások viszont ennek emelkedését írták le (25). Hasonlóképpen ellentmondásosak a csontreszorpciót tükröző markerek vizsgálati eredményeiről szóló irodalmi adatok is.

Ismeretes, hogy idült veseelégtelenségben szekunder hyperparathyreosis fejlődhet ki, amelyben alacsonyabb kalciumszint, foszfátretenció és csökkent 1,25-(OH)2-D-vitamin-képzés játszhat szerepet (8, 26, 27). A parathyreoidea sejtjein specifikus 1,25-(OH)2-D3-receptorokat mutattak ki, és a PTH szabályozásában a vizsgálatok az 1,25-(OH)2-D3-vitaminnak közvetlen szerepet tulajdonítanak (28). Egyesek a vesetranszplantáció után alkalmazott nagy adag glükokortikoid-kezelés következményeként is szekunder hyparparathyreosis kifejlődését tételezték fel. A korábbi vizsgálatok nagyobb része azonban arról tanúskodik, hogy nagy adag glükokortikoiddal végzett kezelés hatására a szérum-PTH-szint inkább csökken vagy változatlan marad (13, 15).

Vizsgálataink szerint vesetranszplantáció után fél évvel a szérum PTH-szintje még alig változott, egy év múltán azonban már jelentősen csökkent és megközelítette a normális értéktartomány felső határát. Az elmondottakat tekintetbe véve vesetranszplantáció után fél évvel a még fennmaradó hyperparathyreosisnak is szerepet tulajdonítunk a fokozott csontállomány-vesztés létrejöttében. Ennek a szerepe azonban az ezt követő időszakban mindinkább csökken.

Korábban összefüggést mutattak ki a szérum DHEAS-szintje és a csontok ásványianyag-tartalma között (29), pozitív korrelációt figyeltek meg a DEA, valamint a DHEAS és a BMD között. Kimutatták, hogy az emberi osteoblastok a DEA-t átalakítják ösztronná - ez mind a tesztoszteron, mind az ösztradiol előanyaga -, és a DEA magára az osteoblastok androgénreceptoraira hatva közvetlenül is stimulálja azok proliferációját (30, 31). Szívtranszplantációt követően a szérum csökkent DHEAS-szintjét mutatták ki (32), és erre utalnak vesetranszplantációt követő vizsgálati eredményeink is. A csökkent DHEAS-szint létrejöttében a nagy dózisban adott glükokortikoid-kezelés is szerepet játszhat (20), amely az ACTH-szekréció szuppressziója vagy az LHRH-ra adott csökkent LH-reakció révén fejti ki említett hatását. Az utóbbi időben kiderítették, hogy a mellékvesék normális androgénképzéséhez ép T-sejt-funkció szükséges (33), és a cyclosporin-A - a T-sejt-funkció szuppressziója révén - csökkentheti a mellékvesék androgénszekrécióját. Véleményünk szerint a glükokortikoid-, valamint a cyclosporin-A-kezelés következtében létrejött csökkent DHEAS-szint is szerepet játszhat a transzplantációt követő gyorsult csontvesztésben.

A vesetranszplantáció utáni fokozott csontállomány-vesztés létrejöttében egyéb, általunk ezen sorozatban nem vizsgált tényezők is részt vehetnek. Ezek közül a következők érdemelnek említést:

- Szervtranszplantációt követően kimutatták a szérum tesztoszteronszintjének csökkenését (32), márpedig ez a hormon elősegíti az osteoblastok proliferációját és diffe-renciálódását, ugyanakkor gátolja az osteoclastok képződését.

- Ismert, hogy idült veseelégtelenségben a vesefunkció romlásával csökken a plazma 1,25-(OH)2-D3-vitamin-szintje, és ez is hozzájárul a szekunder hyperparathyreosis kifejlődéséhez (8, 26) és a csontdenzitás csökkenéséhez. A plazma 1,25-(OH)2-D-vitamin-szintjének szervátültetést követő változásáról azonban ellentétesek a vélemények. Míg Julian és munkatársai szerint (1) vesetranszplantáció után emelkedik a plazma kalcitriolszintje, addig mások szívtranszplantáció után a plazma 1,25-(OH)2-D-vitamin-szintjének átmeneti csökkenését figyelték meg (32, 34). A vese- és szívtranszplantációt követő eltérő 1,25-(OH)2-D-vitamin-szint-változás egyik oka az lehet, hogy vese-transzplantáció után javul az 1-alfa-hidroxiláz-aktivitás, míg szívtranszplantáció után nagyobb dózisban adják a glükokortikoidokat, és ennek hatására csökken a plazma 1,25-(OH)2-D-vitamin-szintje. Sőt, azt is kimutatták, hogy akiknek magasabb volt a plazmakalcitriol-szintje, azoknál kisebb mértékben csökkent a combnyak csontdenzitása.

- A csontvesztés mértékében genetikus tényezők is szerepet kaphatnak. Kimutatták ugyanis a D-vitamin-receptor-genotípus hatását a vesetranszplantációt követő csontállomány-vesztés mértékére. E vizsgálatok szerint a kedvezőbb genotípusú betegek csigolyáinak csontden-zitása veseátültetés után jobban javult, mint a Bb és BB típusúaké (35).

Jelen vizsgálati sorozatunk hiányosságai között először is említést érdemel, hogy nem voltak ismertek a vesetranszplantációt közvetlenül megelőző BMD-adatok és a vizsgálatokat az átültetést követő 2-3. héten, tehát már az immunszuppresszív terápia beindítása után kezdtük el. Ezen adatok ismeretében minden bizonnyal még nagyobb mérvű csontvesztést lehetne regisztrálni. Továbbá célszerű lett volna külön megadni a férfiak és nők összpiridinolin-, illetve deoxipiridinolin-értékeit. Erre azonban a viszonylag kicsiny esetszám miatt nem nyílt lehetőség. E kérdés tisztázására a jövőben nagyszámú, prospektív vizsgálat szükséges.

A dehidroepiandroszteron-szulfát-vizsgálatokat akkor végeztük el, amikor a legnagyobb mérvű volt a csontállomány-vesztés (a transzplantáció után hat hónappal), és ezeket az értékeket a kontrollcsoport adataival hasonlítottuk össze. Indokoltnak látszik a jövőben prospektív vizsgálatokat végezni annak a kimutatására, hogy a transzplantációt követően azonos betegeknél miként változik meg a szérum DHEAS-tartalma.

Összegezve megállapíthatjuk, hogy vesetranszplantáció után az első félévben nagymérvű, majd csökkenő tendenciát mutató csontállomány-vesztés figyelhető meg.

A csontmetabolizmust tükröző markerek arra utalnak, hogy a csontelváltozás hátterében a csontképzés és -lebontódás folyamatának a szétkapcsolódása állhat. Ez főként az első hónapokban alkalmazott nagy dózisú immunszuppresszív kezelésre vezethető vissza.

A fokozott csontállomány-vesztés létrejöttében azonban számításba kell venni a még fennmaradó hyperparathyreosist, csökkent gonádműködést és DHEAS-képződést, továbbá a D-vitamin-háztartás zavarát és genetikus tényezőket.

Miután a kóros csontelváltozás nagyon gyakori a veseátültetésre váró betegek között, újabb vizsgálataink végzésekor tekintetbe fogjuk venni a transzplantációt megelőző adatokat is, beleértve a csontdenzitást, a D-vitamin-háztartás zavarát, a szérum PTH-, DHEAS- és nemihormon-szintjét, és mindezt a transzplantációt követően prospektív vizsgálatokkal egészítjük ki. Lehetséges, hogy az előbb felsorolt tényezőket számításba véve már a veseátültetés előtt elkülöníthetjük a későbbi osteoporosis és csonttörések szempontjából nagy kockázati tényezőjű betegeket. Úgy véljük, hogy ezeket a betegeket a transzplantációt megelőző várakozási időszak alatt kellően felkészítve, illetve kezelve, elkerülhetjük a transzplantációt követő nagyobb mérvű csontállomány-vesztést és a csonttörések számának növekedését. Feltétlenül tisztáznunk kell a vesetranszplantációt követő eltérő mérvű csontállomány-vesztés létrejöttében a genetikus tényezők szerepét. Végezetül, de nem utolsó sorban a transzplantációt követő fokozott csontvesztés elkerülése érdekében a jövőben újabb immunszuppresszív szerek kifejlesztése szükséges (mint amilyen a tacrolimus, sirolimus, mycophenolat-mofetil) (36-38). Ezek klinikai alkalmazásával a veseátültetés után a glükokortikoidok dózisának a csökkentését és így a fokozott csontállomány-vesztés mérséklését igyekszünk elérni.

A vizsgálatok az ETT T05-155/99 sz. támogatásával készültek.

Irodalom

  1. Julian BA, Laskow DA, Dubovszky J, Dubovszky Ev, Curtis JJ, Quarles Ld. Rapid loss of vertebral mineral density after renal transplantation. N Engl J Med 1991;325:544-550.
  2. Horter FF. Casez JP, Steiger U, Czerniak A, Montandon A, Jaeger Ph. Changes in bone mass early after kidney transplantation. J Bone Min Res 1994;9:1-9.
  3. Pichette V, Bonnardeaux A, Prudhomme L, Gague M, Cardinal J, Quimet D. Long-term bone loss in kidney transplant recipients: a cross-sectional and longitudinal study. Amer J Kidney Diseases 1996;28:105-114.
  4. Cueto-Mansano AM, Konel Sh, Hutchison AJ, Crowley V, France MW, Freemont AJ, Adams JE, Mawer B. Bone loss in long-term renal transplantation: histopathology and densitometry analysis. Kidney Intern 1999;55:2021-2029.
  5. Moreno A, Torregrosa JV, Pons F, Campistol JM, Osaba M, Oppenheimer F. Bone mineral density after renal transplantation: long-term follow up. Transplant Proc 1999;31:2322-2323.
  6. Rodino MA and Shane E. Osteoporosis after organ transplantation. Am J Med 1998;104:459-469.
  7. Grot, WH, Mundinger Fa, Gugel B, Exner V, Kirsite G, Schollmeyer PJ. Bone fracture and osteodensitometry with dual energy X-ray absorptiometry in kidney transplant recipients. Transplantation 1994;58:912-5.
  8. Rix A, Andreassen H, Eskildsen P, Langdahl B, Olgaard K. Bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in patients with predialysis chronic renal failure. Kidney Internat 1999;56:1084-93.
  9. Mucsi I, Hercz G. Adynamiás csontbetegség: a renalis osteodystrophia egyre gyakoribb formája Ca és Csont 1999;2:5-13.
  10. Parfitt M, Drezner MK, Glorieux FH, Kanis JA, Malluche H, Meunier PJ, Oh SM, Recker RR. Bone histometry: Standardization of nomenclature, symbols and units. J Bon Min Res 1997;2:595-610.
  11. Sherrard DJ, Hercz G, Pei Y, Maloney NA, Manuel A, Saiphao C, Fanton SS, Segre GV. The spectrum of bone disease in end-stage renal failure - An evolving disorder. Kidney Int 1993;43:436-42.
  12. Nisbeth U, Lindh E, Ljunghall S, Backman V, Fellström B. Fracture frequency after kidney transplantation. Transplantation Proc 1994;26:1764.
  13. Lippuner K, Casez JP, Horber FF, Jaeger Ph. Effects of Deflazacort versus Prednisone on bone mass, body composition, lipid profile: a randomized, double blind study in kidney transplant patients. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3795-3802.
  14. Reid JR. Glucocorticoid effects on bone. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1860-2.
  15. Pearce G, Tabensky A, Delmas PD, Baker HWG, Seeman E. Corticosteroid induced bone loss in men. J Clin Endocrinol Metal 1998;83:801-6.
  16. Prummel MF, Wiersinga WM, Lips P, Sanders GTB, Sauerwein HP. The course of biochemical parameters of bone turnover during teatment with cortosteroids J Clin Endocrinol Metab 1991;72:382-6.
  17. Kaji H, Sugimoto T, Kanatani M, Nishiyama K, Chihara K. Dexamethasone stimulates osteoclast-like cell formation by directly acting on hemopoietic cells and enhances osteoclast-like cell formation stimulated by parathyroid hormone and prostaglandin E-2. J. Bone Min Res 1997;12:734-741.
  18. Dempster DW, Moonga BS, Stein LS, Horbert WR, Antakly T. Glucocorticoids inhibit bone resorption by isolated rat osteoclasts by enhancing apoptosis. J Endocrinol 1994;154:397-406.
  19. Gennary C. Glucocorticoid induced osteoporosis. Clin Endocrinol 1994;41:273-4.
  20. Lukert BP. Glucocorticoid induced osteoporosis. In: Markus R, Feldman D, Kesey J eds. Osteoporosis. New York. Academic Press 1996;801-820.
  21. Movsowitz C, Epstein S, Fallon M. Cyclosporin-A in vivo produces severe osteopenia in the rat. Endocrinology 1988;123:2571-7.
  22. Schlosberg M, Movsowitz C, Epstein S. The effect of cyclosporin-A administration and its withdrawal on bone mineral metabolism in the rat. Endicrinology 1989;124;179-184.
  23. Stein B, Halloran BP, Reinhardt T. Cyclosporin-A increases synthesis of 1,25-dihydroxyvitamin D3 in the rat and mouse. Endocrinology, 1991;128:1369-73.
  24. Bowman AR, Sass Da, Dissanayake IR, Liang H, Yuan Z, Jee WS, Epstein S. The role of testosterone in cyclosporine iduced osteoporosis J Bone Miner Res 1997;12:607-615.
  25. Wilmink JM, Bras J, Surachno S, v. Heyst JC, Horst JM. Bone repair in cyclosporin treated renal transplant patients. Transplant Proc 1989;21: 1492-1994.
  26. Pitts ThO, Piraino BH, Mitro R, Chen TC, Segre GV,Greenberg A, Puschett JB. Hyperparathyroidism and 1,25-Dihydroxyvitamin D deficiency in mild, moderate and severe renal failure. J Clin Endocrinol Metab 1988;67:867-881.
  27. Indridason Os, Pieper CF, Quarles LD. Predictors of short-term changes in serum intact parathyroid hormone levels in hemodialysis patients: role of phosphorus, Calcium and gender. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3860-66.
  28. Brumbaugh PF, Hughes MR, Haussler Mr. Cytoplasmic and nuclear binding components for 1,25-dihydroxyvitamin D3 in chick parathyroid cells. Proc Natl Acad Sci 1975;72:4871-8.
  29. Szathmári M, Szűcs J, Fehér T, Holló I. Dehydroepiandrosteron-sulfate and bone mineral density. Osteoporosis Int 1994;4:84-88.
  30. Nawata H, Tanaka S, Takayanagi R, Sakay Y, Janase T, Ikuyama S, Haji M. Aromatase in bone cell-association with osteoporosis in postmenopausal women. J Steroid Biochem Mol Biol 1995;53:165-174.
  31. Kasperk CH, Walkly GK, Hierl T, Ziegler R. Gonadal and adrenal androgens are potent regulators of human bone cell metabolism in vitro. J Bone Min Res 1997;12:464-474.
  32. Guo CY, Johnson A, Locke TJ, Eastelk R. Mechanism of bone loss after cardiac transplantation. Bone 1998;22:267-271.
  33. Wolkersdörfer GW, Lohman T, Marx Ch, Schröder S, Pfeiffer R, Stahl HD, Sherbaum Wa, Chrousos GP, Bornstein Sr. Lymphocytes stimulate dehydroepiandrosterone production through direct cellular contact with adrenal  zona reticularis cells: a novel mechanism of immune-endocrine interaction. J Clin Endocrin Metab 1999;84:4222-7.
  34. Shane E, Rivas M, McMahon DJ, Staron RB, Silverberg SJ, Seibel MJ, Mancini D, Michler RE, Aaronson MK, Addesso V, Lo SH. Bone  loss and turnover after cardiac transplantation. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1497-1506.
  35. Torres A, Machado M, Concepcion M, Martin N, Hernandez VD, Rodriguez AP, Rodriguez A, Gonzales-Posada E, Hernandez A, Salido F. Influence of vitamin D receptor genotype on bone mass after renal transplantation. Kidney Int 1996;50:1726-1733.
  36. Kahan BD, Podbielski J, Napoli KL, Katz SM, Meier-Kriesche HU, Van Buren CT. Immunsuppressive effects and safety of sirolimus / cyclosporine combination regimen for renal transplantation. Transplantation 1998;66:1040-6.
  37. Groth CG, Beckman L, Morales JM. Sirolimus based therapy in human renal transplantation: similar efficacy and different toxicity compard with cyclosporine. Transplantation 1999;67:1036-1042.
  38. Vanrenterghem J, Lebranchu J, Hene R, Oppenheimer F, Ekberg H. Double-blind comparison of two corticosteroid regimens plus mycophenolate mofetil and cyclosporine for prevention of acute renal allograft rejection. Transplantation 2000;70:1352-9.


Markers of bone density and bone metabolism after renal transplantation
Factors implicated in the pathogenesis of osteoporosis

Introduction - High rate of bone loss may be observed in the first period following renal transplantation and a tendecy of decreasing bone loss thereafter. The aim of this study was to examine changes in the serum level of markers for bone metabolism and of some factors contributing to bone metabolism during that periods.

Patients and Methods - Sixteen female and 15 male patients were examined 2 to 3 weeks after renal transplantation as well as 6 and 12 months subsequently. They had bone mineral density measures by DEXA method; additional measurements included excretion of total pyridinoline (Pyr) and deoxypyridinoline (Dpd) cross-links in the urine, serum level of calcium, bone-specific alkaline phosphatase and parathyroid hormone (PTH). Furthermore serum level of dehydroepiandrosterone sulphate (DHEAS) was determined six months following the transplantation.

Results - Six months after renal transplantation at the sites of lumbar spine, femoral neck and radius significant loss of  bone mineral density was observed compared with the baseline values (p<0.05), however the rate of bone loss subsided in the next six months.Throughout the period of observation urinary excretion of Pyr and Dpd was about the upper limit of the normal range, while six months after the transplantation the serum level of bone specific alkaline phosphatase was temporarily decreased compared with the baseline value, although it reverted to the baseline level half a year later. The serum level of PTH was not notably modified at six months, but significantly decreased compared with the baseline value (p<0.05) half a year later. The serum level of DHEAS was significantly lower than that of the  sex-matched control group (p<0.001) at six months.

Conclusion - Renal transplantation results in rapid bone loss within the first six months followed by a tendency to decrease in the next half-year. Markers of bone metabolism suggest that there is an imbalance in the background favouring increases in bone turnover mainly due to administration of high doses of immunosupressive drugs in the next few months following renal transplantation. However, secondary hyperparathyroidism and lower production of DHEAS may also have a role in the development of rapid bone loss.

Correspondence: dr. Földes Katalin, Semmelweis University,Transplantation and Surgical Clinic
1082 Budapest, Baross u. 23 (Hungary)

Renal transplantation, osteoporosis, markers of bone metabolism, secondary hyperparathyroidism, dehydroepiandrosteron sulphat