EREDETI KÖZLEMÉNYEK
Major depressziós nőbetegek csontásványianyag-tartalmának meghatározása a calcaneus kvantitatív ultrahangos denzitometriájával
Szikszai Attila, Hortobágyi Tibor, Bergmann Annamária, Kránicz Ágota, Kertai Sándor, Szekeres László
 
 
 
 

dr. Szikszai Attila, dr. Bergmann Annamária, dr. Kránicz Ágota, dr. Kertai Sándor, dr. Szekeres László: Szent András Állami Reumatológiai és Rehabilitációs Kórház, Hévíz
Hévízfürdő 8380 Hévíz Pf. 111 (Hungary)
dr. Hortobágyi Tibor: Városi Kórház-Rendelőintézet, Nagykanizsa

Ca és Csont 2001;4 (2): 66-69.

Érkezett: 2001. március 7.
Elfogadva: 2001. július 13.



ÖSSZEFOGLALÁS

BEVEZETÉS - A major depresszióban szenvedő betegeknél a neuroendokrin rendszer olyan patofiziológiai elváltozásai lelhetők fel, amelyek következményesen a csont anyagcseréjét negatív irányba befolyásolhatják. A vizsgálat célja a major depresszióban szenvedő nőbetegek csontásványianyag-tartalmának felmérése mellett a betegek azonosítása és az irodalomban fellelhető ismeretek összefoglalása.

BETEGEK ÉS MÓDSZER - A vizsgálatban 25, major depresszióban szenvedő nőbetegnél és 25, életkor és menopauzális status szerint illesztett egészséges nőnél a calcaneus ultrahangos denzitometriai mérését végeztük, meghatároztuk a csontanyagcserére jellemző laboratóriumi paramétereket és más laboratóriumi vizsgálatok mellett a szérum kortizolszintjét.

EREDMÉNYEK - Az egészséges kontrollcsoporthoz képest a major depresszióban szenvedő betegek csontjának ásványianyag-tartalma alacsonyabbnak bizonyult. A laboratóriumi eredmények tekintetében a formációt képviselő szérumoszteokalcin csökkenésében, a vizeletkalcium fokozott ürítésében, és a reszorpcióra jellemző pyridinolin/kreatinin ürítés csökkenésében regisztráltunk szignifikáns különbséget. A depressziós csoportban a kontrollhoz képest emelkedett kortizolszint statisztikailag szignifikáns eltérést mutatott.

KÖVETKEZTETÉS - A csont alacsonyabb ásványianyag-tartalmának oka - az irodalmi adatokat figyelembe véve - feltehetően a depressziós betegek emelkedett endogén kortizolszintjének következményeként kialakult alacsony csontturnover. A vizsgálat felhívja a figyelmet erre a betegségcsoportra, amelynek törési kockázata talán kevésbé ismert.

depresszió, osteoporosis, kvantitatív csontultrahang


A major depresszió a leggyakoribb pszichiátriai kórképek közé tartozik. A nemzetközi morbiditási adatokat figyelembe véve a nők 4-5%-ban, a férfiak 2-3%-ban érintettek (1). A major depresszió diagnosztikus kritériumait a Mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyvének (DSM-R) III. revideált kiadása foglalja össze (2). A betegség patomechanizmusa egyelőre nem tisztázott, kialakulásában genetikai, fejlődési rendellenességek mellett környezeti hatások is szerepet játszhatnak.

Egyes kutatók a hypothalamus-hypophysis-mellékvesekéreg rendszer működési zavarában, elsősorban hypercortisolismusban látják a kórkép okát (3, 4).

A betegség lefolyása exacerbációkkal és remissziókkal tarkított. A kísérő hormonális elváltozások többek között a csont ásványianyag-tartalmát negatív irányban befolyásol(hat)ják. Michaelson dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA) technikával a csont alacsonyabb ásványianyag-tartalmát észlelte, Whooley pedig emelkedett törési rátáról számolt be depressziós nőbetegeknél (5, 6).

Vizsgálatunk célja az volt, hogy képet kapjunk a régióban élő, gondozott depressziós betegek csontásványianyag-tartalmáról, a feltételezhető kóroki tényezőkről; ennek kapcsán áttekintettük a témával kapcsolatos kiterjedt nemzetközi irodalmat, és felhívjuk a figyelmet egy olyan populáció létezésére, akiknél adekvát kezelés bevezetése esetén a későbbi törési kockázat csökkenthető.
 

Betegek és módszerek

Vizsgálatunkba 25, menopauza előtti, illetve perimenopauzális - esetünkben a menopauzát körülölelő két éven belüli - életkorú, major depresszióban szenvedő nőbeteget vontunk be. A depressziós nők átlagéletkora 44,3 év (±5,2 év), testtömegindexük (body mass index - BMI) 22,67 (±2,9) volt. A vizsgálatban részt vevő kontrollszemélyeket életkor, testmagasság, testsúly és menopauzális status szerint illesztettük (1. táblázat).
 

1. táblázat. A vizsgált nőbetegek adatai 

A ± értékek a szórást jelölik
 

Minden beteg megfelelt a DSM-R III major depresszióra vonatkozó diagnosztikus kritériumainak, amelynek elbírálását pszichiáter végezte. A betegeket és a kontrollszemélyeket is kikérdeztük korábbi egyéb betegségükről, diétás és testmozgási szokásaikról, állandó gyógyszerszedésükről, továbbá elvégeztük a rutin laboratóriumi vizsgálatokat (vérkép, máj-, vesefunkció, vizeletvizsgálat). Azokat a betegeket, akiknek bármilyen, potenciálisan a csont ásványianyag-tartalmát befolyásoló más betegségük volt, a vizsgálatból kizártuk.

Minden betegnél és kontrollszemélynél egy alkalommal ugyanazon (nem domináns) oldalon a calcaneuson két, kvantitatív ultrahangos (qUH; Hologic, Sahara; USA) csontsűrűségmérést végeztünk, amelynek átlagát vettük a statisztikai számításaink alapjául. Meghatároztuk az ultrahang terjedési sebességét (speed of sound - SOS; m/s), a széles sávú gyengülést (broadband ultrasound attenuation - BUA; dB/MHz), továbbá ezen értékek alapján a kvantitatívultrahang-indexet (QUI), a csontásványianyag-tartalmat (bone mineral density - BMD) és a fiatalkori csúcscsonttömeghez viszonyított eltérést, szórásban mérve (T-score).

Az irodalmi adatok és az eddigi tapasztalatok alapján az SOS szorosan összefügg a csont denzitásával és elasztikus tulajdonságaival (7), míg a BUA a trabecularis szerkezet megtartottságára, a várható törési kockázatra enged következtetni (8).

Mindkét csoportban meghatároztuk a szérumkalcium- (Ca), a foszfor- (P), az alkalikusfoszfatáz- (ALP), a kortizolszintet, továbbá formációs markerként az oszteokalcint (OC). Vizeletvizsgálatból a kalcium/kreatinin hányados (Ca/kreat), illetve az osteoclast-funkcióra utaló, úgynevezett reszorpciós markerek, a pyridinolin/kreatinin (PYD) és deoxypyridinolin/kreatinin (DPYD) hányadosokat mértük. A szérumkalcium, -foszfor, -alkalikusfoszfatáz és a vizeletkreatinin-meghatározást rutin laboratóriumi módszerrel, ALIXIA kémiai analizátorral végeztük. A PYD és DPYD meghatározása nagy nyomású folyadék-kromatográfiával (HPLC Beckman, USA), fluoreszcens detektor (RF-551, Shimadzu, Japán) felhasználásával történt. A vizsgálathoz a BIO-RAD Crosslink HPLC tesztjét használtuk. Az oszteokalcin-meghatározást az Osteometer (Dánia), N-MID oszteokalcin ELISA-kittjével végeztük, amely az intakt oszteokalcint (1-49), valamint az N-terminális és középső szakaszt (1-43) is méri. A szérumkortizol-meghatározáshoz a Biomedica MD-KBF 2145 számú ELISA-kittjét használtuk.

A kortizolszint napszaki ingadozása és a csontmarkerek standardizálása végett a vérvizsgálatot minden betegnél reggel nyolc órakor végeztük, a vizeletminták a reggeli második vizeletből származtak (2. táblázat).
 

2. táblázat. A vizsgált denzitometriai-laboratóriumi paraméterek
 

A csoportok összehasonlítására a Student-féle kétmintás t-próbát használtuk.

A szérumkortizol, illetve más biokémiai csontmarkerek, egyben a kvantitatív ultrahanggal regisztrált para-méterek (SOS, BUA, QUI, T-score) közötti korrelációszámítás a minta relatíve kis száma miatt nem történhetett meg.
 

Eredmények

A menopauza előtti és a perimenopauzális időszakban lévő, ismert depressziós betegek és egészséges kontrollnők kvantitatív ultrahanggal végzett calcaneusvizsgálatakor szignifikáns különbséget találtunk az SOS-, BUA-, QUI- és T-score-értékek között. Az egészséges nőknél -1-nél kisebb T-score-értéket nem regisztráltunk, míg a depressziós betegek közül kilenc esetben (36%-ban) a T-score kisebb volt -1-nél.

A két vizsgált csoport között a szérumkalcium-, -foszfor- és alkalikusfoszfatáz-értékek tekintetében szignifikáns különbséget nem észleltünk. A specifikus csontmarkerek közül a szérumban a formációt képviselő oszteokalcinszint szignifikáns csökkenését találtuk, a csontreszorpciót képviselő vizelet pyridinolin/kreatinin ürítés csökkenésével együtt, míg a vizsgált két csoport között a vizelet deoxypyridinolin/kreatinin értékeiben szignifikáns eltérést nem sikerült kimutatni. Továbbá, a vizeletben szignifikánsan fokozott kalciumürítést mértünk a depreszsziós betegeknél. Ugyanitt magasabb szérumkortizolszintet találtunk (432,2±129,9 versus 323,8±54,2), amely statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott (p=0,039). Eredményeinket a 3. táblázatban részletezzük.
 

3. táblázat. A vizsgálat eredménye

* = szignifikáns
 
 

Megbeszélés

A pszichiátriai betegek csökkent csontásványianyag-tartalmát először anorexia nervosában szenvedő betegekben mutatták ki (9), amelynek okát elsősorban a hypogonadismussal hozták összefüggésbe (10). Patton és munkatársai leszbikus és heteroszexuális nők calcaneusának kvantitatív ultrahangvizsgálata során nem észleltek denzitásbeli különbséget (11). Halbreich és munkatársai schizophren betegek csökkent csontásványianyag-tartalmát mutatták ki, amelynek okát a hypogonadismus mellett a neuroleptikumokkal végzett kezelésben látták (12). A neuroleptikumok centrálisan blokkolják a dopaminerg folyamatokat. Mivel a dopamin prolaktingátló faktor, így a neuroleptikumok használata hyperprolactinaemiához vezethet.

Az a tény, hogy schizophren betegekben emelkedett interleukin-2- (IL-2-) szintet észleltek, továbbá nem pszichiátriai betegségekben (malignomákban) szenvedőknél IL-2 adásakor schizophreniára jellemző tüneteket tapasztaltak - amelyek az IL-2 adásának felfüggesztése után rendeződtek -, arra enged következtetni, hogy az interleukinok is szerepet játszhatnak a schizophrének osteoporosisában (13). Az IL-2 a humán monocytákban interleukin-1 (IL-1), tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-alfa) és interleukin-6 (IL-6) termelését indítja el, amelyek stimulálják az osteoclast-aktivitást. A major depresszióban szenvedő betegeknél Schweiger és munkatársai egy 62 éves átlagéletkorú csoportban komputertomográffal igazolták a lumbális régió csontásványianyag-tartalmának csökkenését (14). Michaelson és munkatársai fiatalabb, átlagosan 41 éves populáción mutattak ki DEXA vizsgálattal alacsonyabb csontdenzitást a trabecularis csontokban, míg nem észleltek különbséget a dominálóan corticalis régiókban (5). Whooley és munkatársai 65 éves kor feletti depressziós nőbetegek körében 40%-kal emelkedett törési rátáról számoltak be a depresszióban nem szenvedő nőkhöz képest (6).

Vizsgálatunk során major depresszió miatt kezelt, átlagosan 44 év körüli nőbetegeknél csökkent csontásványianyag-tartalmat észleltünk a dominálóan trabecularis szerkezetű calcaneus területén, csökkent oszteokalcinszintet mértünk a szérumban és csökkent PYD/kreatinin értéket, illetve szignifikánsan fokozott kalciumürítést találtunk a vizeletben. A magasabb reggeli szérumkortizolszint szignifikáns különbséget mutatott a visszatérően levert hangulatú nőbetegek esetén.

Eredményeink magyarázatául szolgálhat az az ismert tény, hogy a depresszió és a hypercortisolismus között összefüggés áll fenn (3, 4). Ezt látszik alátámasztani az, hogy az emelkedett endogénkortizol-szint hatására egyrészt csökken az osteoblast-tevékenység, másrészt fokozód(hat) a vizeleten keresztüli kalciumürítés.

A depressziós betegek nagy számban szednek antidepresszáns gyógyszereket, amelyek a vizsgált populációban nagyon eltérőek voltak időtartamban, dózisban, hatóanyagban. Michaelson és munkatársai hasonlóan kis mintát vizsgálva nem találtak összefüggést az antidepresszáns szedése és a csökkent ásványianyag-tartalom között (5). Magunk a csont ásványianyag-tartalma és a szedett gyógyszer hatóanyaga, dózisa, illetve időtartama közötti összefüggés értékelésére - a kis populációra való tekintettel - statisztikai számításokat nem végeztünk.

Az utóbbi időben több tanulmány is megjelent, amelyekben triciklusos antidepresszánst (TCA) és szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókat (SSRI) szedő depresszív betegeken magasabb törési értéket mutattak ki (15-17). Liu és munkatársai nem találtak különbséget a két különböző hatásmechanizmusú gyógyszercsoportot szedő betegek törési eseményeit tekintve (18). Az antidepresszáns gyógyszerek mellékhatásspektruma között ortostatikus hypotonia, szedáció, arrythmia, zavartság is megtalálható, amelyek fokozott elesési veszéllyel, ezáltal emelkedett törési kockázattal járhatnak. Így nem bizonyítható egyértelműen az antidepresszáns szedése és a fokozott törési események összefüggése egy olyan betegségben, amelynek patomechanizmusa a csont ásványianyag-tartalmát kimutathatóan negatív irányban befolyásolja (19). A kérdés eldöntése céljából érdekes lehetne egy antidepresszánst szedők és nem szedők közötti denzitometriai vizsgálat elvégzése.

A depresszió a fizikai aktivitás csökkenésével járhat, amely befolyásolhatja a csont ásványianyag-tartalmát, a fokozott csontreszorpció miatt megnő a vizelet DPYD-, PYD- és kalciumürítése. Ez a hatás azonban elsősorban extrém inaktivitás esetén jelentkezik. Betegeink napi fizikai aktivitásának standardizálása nehézkes és pontatlan volt, de minden depressziós betegünk napi átlagos mozgásmennyisége körülbelül megfelelt az átlagos nem depressziós csoport napi mozgásmennyiségnek.

A depressziós betegek csontásványianyag-tartalmának csökkenése mind klinikai, mind gazdasági szempontból jelentős. Vizsgálatunkkal szeretnénk felhívni a figyelmet egy fokozott törési kockázattal járó populáció létezésére; e betegcsoport tagjainál csak a megfelelő preventív kezelés bevezetése esetén tarthatjuk meg alapbetegségük mentális voltát.

Irodalom

  1. Weissman MM, Myers JK. Affective disorders in a US urban community: the use of research diagnostic criteria in an epidemiological survey. Arch Gen Psychiatry 1978;35(11):1304-11.
  2. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 3d ed, rev. Washington: DC American Psychiatric Assoc; 1987.
  3. Gold PW, Goldwin FK, Chrousos GP. Clinical and biochemical manifestations of depression: relation to the neurobiology of stress. N Engl J Med 1988;319:348-53; 313-20.
  4. Holsboer F, Spengler D, Heuser I. The role of corticotropin-releasing hormone in the pathogenesis of Cushing's disease, anorexia nervosa, alcoholism, affective disorders and dementia. Prog Brain Res 1992;93:385-417.
  5. Michaelson D, Stratakis C, Hill L, Raynolds J. Bone mineral density in women with depression. N Engl J Med 1996;335:1176-81.
  6. Whooley MA, Kip K, Cauley JA, et al. Depression is associated with low bone density and fracture in older women. J Bone Miner Res 1997;12(suppl1):172.
  7. Morita R, Yamamoto I, Yuu I. Quantitative ultrasound for the assessment of bone status. Osteoporosis Int 1997;7:128-34.
  8. Bauer DC, Glüer CC, Cauley JA. Broadband ultrasound attenuation predicts fractures strongly and independently of densitometry in older women. Arch Intern Med 1997;157:629-34.
  9. Rigotti NA, Neer RM, Jameson L. Osteopaenia and bone fractures in a man with anore-xia nervosa and hypogonadism. J Am Med Association 1986;256:385-8.
  10. Newman MM, Halmi KA. Relationship of bone density to estradiol and cortisol in anorexia nervosa and bulimia. Psychiatry Research 1989;29:105-12.
  11. Patton, Millard, Kessenich, Storm, Kinnicutt, Rosen. Screening calcaneal UH and risk factors for osteoporosis among lesbians and heterosexual women. J Women Health 1998;7(7):909-15.
  12. Halbreich U, Palter S. Accelerated osteoporosis in psychiatric patients: Possible pathophysiological processes. Schizoph Bulletin 1996;22(3):447-54.
  13. Rapaport MH, McAllister CC, et al. Elevated levels of soluble interleukin-1 receptors in schizophrenia. Archives of General Psychiatry 1989;46:291-2.
  14. Schweiger U, Deuschle M, Korner A, et al. Low lumbar bone mineral density in patients with major depression. Am J Psychiatry 1994;151:1691-3.
  15. Ray WA, Griffin MR, Schaffner W, Baugh DK, Melton LJ III. Psychotropic drug use and the risk of hip fracture. N Engl J Med 1987;316:363-9.
  16. Ray WA, Griffin MR, Malcom E. Cyclic antidepressants and the risk of hip fracture. Arch Intern Med 1991;151:754-6.
  17. Gales BH, Menard SM. Relationship between the administration of selected medication and falls in hospitalised elderly patients. Ann Pharmacother 1995;29:354-8.
  18. Liu B, Anderson G, Mittman N, To T, Axcell T, Shear N. Use of selective serotonin-reuptake inhibitors or tricycle antidepressants and risk of hip fractures in elderly people. Lancet 1998;351:1303-7.
  19. Correspondence. Elderly patients, use of antidepressants, and hip fractures. Lancet 1998;1:352(9125):400-1.


Bone mineral density determined with calcaneus quantitative ultrasound in women with major depression

Introduction - The neuroendocrin system in patients with major depression shows pathophysological changes which, consequently, influence the bone metabolism in negative direction. Our aim with this study was to determine the bone density in women with major depression and to overview the current international literature.

Patients and methods - We measured bone mine-ral density with quantitative ultrasound at the calcaneus bone in 25 women with major depression and 25 healthy women matched for age, body-mass index and menopausal status. We also evaluated routine laboratory parameters, the laboratory data of bone metabolism and the serum cortisol level.

Results - Our measurements prove the assumption that women with major depression have lower bone density than women free from depression. In the laboratory evaluation of bone metabolism the mean serum concentration of osteocalcin (marker of formation) was lower, the mean ratio of urinary pyridinoline/creatinin (marker of resorption) was lower, the urinary calcium excretion was higher in patients with depressive illness than in the control group. The serum cortisol level was also higher in patients suffering from depression. All these results showed statistically significant differences.

Discussion - The possible reason of the decreased bone mineral density in women with major depression is the increased endogenous cortisol level which leads to a lower bone turnover. This study draws attention to a group of patiens with specific illness having an increased fracture risk.

Correspondence: dr. Szikszai Attila: Szent András Hospital, Spa Hévíz
Hévízfürdő 8380 Hévíz Pf. 111 (Hungary)

depression, osteoporosis, quantitative bone ultrasound