ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK
A csontanyagcsere sejtszintű szabályozása
Kadlecsek Szilárd, Lakatos Péter
 
 
 
 

dr. Kadlecsek Szilárd, dr. Lakatos Péter: Semmelweis Orvostudományi Egyetem, I. Belgyógyászati Klinika,
1083 Budapest, Korányi S. u. 2/A (Hungary); e-mail: lakpet@bel1.sote.hu

Ca és Csont 2001;4 (2): 54-60.

Érkezett: 2000. november 10.
Elfogadva: 2001. július 4.



ÖSSZEFOGLALÁS

Az elmúlt négy év kutatási eredményei elérhető közelségbe hozták a csontanyagcsere élettani szabályozásának teljes megértését. A CBFA1 transzkripciós faktor csontépítés szempontjából alapvető szerepének felismerése és működésének részletesebb elemzése nagy előrelépést jelentett. Ehhez nagymértékben hozzájárult egy új, a TNF-receptor-családhoz tartozó proteinnek (RANK), ligandjának (RANKL/ODF/OPGL/TRANCE), és a receptor szolúbilis formájának (OPG/OCIF) felfedezése is, amely az osteoblast-osteoclast fejlődés kapcsoltságának (coupling) mikéntjét tisztázta. Jelen cikkünkben, támaszkodva korábban megjelent tanulmányokra, a legújabb felfedezések felhasználásával összefoglaljuk mindazt, amit a csontanyagcsere alapszintű szabályozásáról eddig tudunk. Külön tárgyaljuk a részt vevő sejttípusok differenciálódására és aktivitására ható tényezőket, kiemelve a coupling folyamatát, illetve a remode-ling eseményeit.

osteoblast, osteoclast, remodeling, coupling



 
A gyakrabban előforduló rövidítések 

- CFU-F: mesenchymalis őssejtek
- CFU-GM: haematopoeticus őssejtek
- GM-CSF: granulocyta-macrophag kolóniastimuláló faktor
- M-CSF, G-CSF, LIF, SCF: kolóniastimuláló faktorok
- ODF (újabb nevén RANKL): osteoclast-differenciáló faktor
- RANK: receptor activator of nuclear factor kappaB 
- OCIF (vagy oszteoprotegerin, OPG): osteoclastoge-nesis-inhibitor faktor, szolúbilis RANK-receptor
- IL-1RA: IL-1-receptor-antagonista protein 
- TRAP: tartarátrezisztens alkalikus foszfatáz 
- BMP: csont-morfogenetikus protein
- PTH: parathormon
- CBFA1: transzkripciós faktor

 

A csontanyagcsere genetikai, illetve lokális szintű szabályozásának pontosabb ismeretével olyan, nagy tömegeket érintő betegségek válhatnának befolyásolhatóvá, mint az osteoporosis, amelyet egyes szerzők lappangó járványként emlegetnek. Azonban a remodeling során lejátszódó folyamatok élettani, bioké-miai alapjai mind a mai napig nem teljesen tisztázottak. Az elmúlt négy év alatt a témában olyan új, mélyreható felfedezések születtek, amelyek bizalomra adnak okot (1). Ezen új ismeretek birtokában alapjaiban újult meg a csontsejtek differenciálódásáról és aktivitásáról, ezzel együtt a remodeling eseményeiről alkotott képünk.
 

A csontsejtek eredete

Mind az osteoblastok, mind az osteoclastok csontvelői pluripotens őssejtekből differenciálódnak: az osteoblastok mesenchymalis őssejtekből (CFU-F), az osteoclastok a haematopoeticus sejtvonal őssejtjeiből (CFU-GM). Bár a két sejttípus egymástól független prekurzorból indul ki, fejlődésük szabályozása mégis szorosan összekapcsolt. Osteoblastok jelenléte, illetve bizonyos általuk termelt citokinek hatása szükséges ugyanis az osteoclastok éréséhez és funkcióik aktiválásához.

Az osteoblastok azokból a multipotens stromasejtekből (CFU-F) származnak, amelyekből a fibroblastok, a chondrocyták, a zsírsejtek és az izomsejtek is fejlődnek. A CFU-F sejtjei képesek indukálni mind a csontképzést, mind a haematopoesist, bár az még nem eldöntött, hogy ezért a két funkcióért ugyanazon őssejtvonal különböző differenciáltságú állapotai felelősek vagy esetleg az osteoblast-prekurzorok által képviselt, teljesen különálló sejtvonal. Az őssejtek önmagukat megújító osztódásra képesek, vagyis az osztódás során keletkező két leánysejtből az egyik megőrzi multipotens őssejttulajdonságait, míg a másik preosteoblast irányba fejlődik. A preosteoblastok hosszúkás sejtek, közöttük osztódó alakok is megfigyelhetők. Általában a csontfelszíneken találhatók, a periosteum és az endosteum közelében. Az osteoblastokká differenciálódás legfontosabb hormonális aktiválói a parathormon (PTH) és az 1,25-dihidroxi-D3-vitamin (aktív D3-vitamin). Receptoraik az osteoblastok érett formáiban is megtalálhatók, szemben az érett osteoclastokkal, amelyekről mind a PTH-, mind a D3-vitamin-receptor eltűnik az érés során. A legújabb kutatások szerint az őssejtek elköteleződésének folyamatában esszenciális szerepet játszik egy transzkripciós faktor [core binding factor-1, CBFA1 (2)], amelynek hiányában - az úgynevezett CBFA1 knock out egerekben - egyáltalán nem figyelhető meg csontosodás (3). A CBFA1 gén transzkripcióját a D3-vitamin és a csont morfogenetikus proteinjei (4) (BMP2, BMP4) serkentik. A preosteoblastokban a CBFA1 protein elindítja és szabályozza az éréshez és a normális osteoblast-aktivitáshoz szükséges gének átírását [például transzformáló növekedési faktor-béta-receptor1 (TR1) (5); oszteokalcin, oszteopontin, csont-alkalikusfoszfatáz, RANKL, OPG]; emellett az ösztrogén osteoblastokra gyakorolt hatását is erősíti (6). A CBFA1 intracelluláris szintje az osteoblastok érése során folyamatosan emelkedik (7).

Az őssejtek szaporodását ugyanazok a kolóniastimuláló faktorok (CSF-ek) serkentik, amelyek a csontvelő egyéb őssejtjeit is. Az őssejtek preosteoblast irányú diffe-renciálódását valószínűleg a többi jelen lévő citokin mintázata is nagyban befolyásolja (8). A preosteoblastok érésének és a csontképzéshez szükséges fehérjék termelésének a legfontosabb serkentői az interleukin-1 (IL-1), az inzulinszerű növekedési faktor (IGF I), a fibro-blast eredetű növekedési faktor (FGF), a tumornekrózis-faktor-a (TNF-alfa) és a TGF-béta; emellett az érésben lévő osteoblastok saját citokintermelését (IL-1, IL-6, IL-11 és TGF-béta) is aktiválják. Az osteoblastok az IGF I, IL-1, IL-6 és a TGF-béta receptorait (9) is egyre nagyobb mennyiségben expresszálják, így ezek az anyagok fontos autokrin hatással is rendelkeznek. Azonban hozzá kell tenni, hogy az
IL-1 csak a preosteoblastok differenciálódását serkenti, a már kiérett osteoblastok mátrixfehérje-termelését viszont gátolja. A lokális citokinkörnyezetért nagyrészt a csontvelő különböző sejtvonalaihoz tartozó prekurzorsejtek, mononukleáris sejtek (TNF-a, IL-1) és maguk az osteoblastok felelősek. Úgy tűnik azonban, hogy ebben az osteocytáknak is fontos szerep jut. Mechanikai stressz hatására ugyanis IGF I-et termelnek, ezáltal fontos szerepet játszhatnak a remodeling helyének és idejének meghatározásában. A folyamatot az 1. ábra foglalja össze.
 

1. ábra. Az osteoblastok fejlődése. Jelölések: feketével a serkentő, fehérrel a folyamatot gátló hatások
IL-6R: IL-6-receptor, TR1: TGF-béta-receptor, IL-1R: IL-1-receptor, D3: aktív D3-vitamin, DVR: D3-vitamin-receptor, ER: ösztrogénreceptor

 

Az osteoclastok azokból a multipotens, csontvelői eredetű haematopoeticus őssejtekből (CFU-GM) keletkeznek, amelyekből a granulocyta-macrophag vonal is fejlődik. A haematopoeticus vonalról a CFU-GM az interleukin-3 (IL-3), az interleukin-6 (IL-6) és a GM-CSF hatására válik el. A CFU-GM-ből kialakuló többi sejtvonal és az osteoclast-progenitorok szétválása bizonytalan. Kevés olyan speciális markert ismerünk, amelyet csak az osteoclast irányban elkötelezett sejtek hordoznak, ráadásul M-CSF, PGE2 és osteoblastok jelenlétében a monocyta-macrophag vonal sejtjei is képesek osteoclastokká alakulni. Az osteoclast-progenitorok közvetlen migrációval vagy a keringés segítségével érik el a csontokat, ahol osteoblastokkal is kapcsolatba kerülnek, ami az érési folyamathoz feltétlenül szükséges - a megfelelő citokinek (IL-1, IL-3, IL-6, IL-11, TNF-alfa) és kolóniastimuláló faktorok (GM-CSF, M-CSF, G-CSF, LIF, SCF) jelenléte mellett. Az osteoblastok nem elsősorban a csontvelői sejtekkel közösen termelt citokinkörnyezet előállításával, sokkal inkább közvetlen sejt-sejt kontaktussal idézik elő az osteoclastok érését (10). A közvetlen kapcsolat a sejtek között egy 40 kDa-os osteoblast-membránfehérje [osteoclast-differenciáló faktor, ODF, újabb nevén RANKL (11)] és az osteoclastok felszínén található receptora (receptor activator of nuclear factor kB, RANK) között megy végbe (12). Az osteoclast-membránfehérje 140 kDa-os, extracelluláris doménje TNF-homológ szekvenciákat tartalmaz; nem meglepő, hogy receptora, a RANK is a TNF-receptor-családhoz tartozik (13-15). Kapcsolódásuk eredményeképpen a RANK N-terminális kinázok szignáltranszdukcióján keresztül transzkripciós faktorokat aktivál (NF-kB, c-jun, c-fos, c-src, PU1, Mitf) (10). Az osteoblastok ezenkívül egy osteoclastogenesis-inhibitor faktort (OCIF vagy oszteoprotegerin, OPG) (16) is termelnek, amely szolúbilis RANK-receptor. Az OPG a RANKL-hoz kötődve megakadályozza a RANKL-RANK kapcsolódást, ezáltal közvetetten gátolja az osteoclast-fejlődést. A RANKL-RANK kapcsolódás gátlásán kívül az OPG közvetlenül (RANKL-független módon) is hat az osteoclastokra: képes az F-aktin-gyűrűk kialakulását gátolni (funkciógátlás) és az osteoclastok apoptózisát is előidézni (17). Az osteoblastok nyugalomban viszonylag nagy mennyiségű OPG-t termelnek, aktiválódás után azonban az OPG termelődése lecsökken, a RANKL-é megemelkedik. A legújabb kutatások szerint ez a reciprok génexpresszió az osteoblastokban elengedhetetlen az osteoclastok érésének serkentéséhez (18). Ez a nemrég felfedezett - csontépítő és -bontó folyamatok között fennálló - kapcsolat kulcsfontosságú szabályozó-szerepet tölt be a remodelingben, amelynek eredményeképpen a csontbontó és -építő folyamatok egymáshoz szorosan kapcsoltak (coupling). A RANKL-RANK kapcsolat szelektíven hat az osteoclastok differenciálódására és működésére: fejlődésüket már a korai preosteoclastok szintjén serkenti, az érett alakok működését fokozza, apoptózisukat pedig gátolja. Hatásának hiányában - oszteoprotegerin jelenlétében - az osteoclastok differenciálódása elmarad (19).

Az osteoclast-differenciálódást serkentő citokinek közül a legfontosabbak szintén jórészt osteoblast eredetűek: IL-6, IL-11, IL-1, G-CSF. Ezek a citokinek, az IL-1 kivételével, csak az osteoclast-differenciálódás kezdeti fázisában fejtik ki hatásukat, mivel receptoraik az érés során fokozatosan eltűnnek a sejtek felszínéről. Az IL-1 hatását egy, a szervezetben fiziológiás körülmények között is termelődő IL-1-receptor-antagonista protein (IL-1RA) képes gátolni. A legfrissebb eredmények szerint azonban a csontfejlődésnek nem a citokinek a kulcsszereplői, mivel kísérleti állatokban kimutatták, hogy hiányukban is teljesen egészséges a csontozat fejlődése (20).

A differenciálódás előrehaladtával a hormonális szabályozás is a lokális citokinkörnyezeten keresztül fejti ki hatását, mivel a csontanyagcsere szempontjából fontos hormonok receptorai az érési folyamat során szintén eltűnnek az osteoclastok felszínéről, illetve sejtmagjából. Így ezek a hormonok főleg a differenciálódó osteoblastokon keresztül hatnak az osteoclastogenesisre, serkentve a stroma- és oteoblast-prekurzor sejtek IL-6- és IL-11-termelését. Hasonlóképpen fokozza az osteoclastogenesist és ezzel a csontreszorpciót a nem osteoblast eredetű IL-1 és TNF-alfa (csontvelői mononukleáris sejtekből), illetve gyulladásos folyamatokban (például rheumatoid arthritisben) a PGE2-n keresztül a TH-ekből származó IL-17 is (21).

A sejt-sejt kapcsolat és a citokinek hatásának eredményeképpen a korai preosteoclastok proliferálódnak, majd egymással fuzionálva kialakítják az érett osteoclastokra jellemző polinukleáris, óriássejtes formát, emellett megjelennek a sejtekben és azok felszínén a jellegzetes markerek [tartarátrezisztens alkalikus foszfatáz (TRAP), vitronektinreceptor, kalcitoninreceptor].
A RANKL-OPG-RANK rendszer szerepét az osteoclastogenesisben a többi részt vevő citokinnel és hormonnal együtt a 2. ábra szemlélteti.
 

2. ábra. Az osteoclastok fejlődése. Jelölések: feketével a serkentő, fehérrel a folyamatot gátló hatások
CTR: kalcitoninreceptor, IL-6R: IL-6-receptor, IL-1R: IL-1-receptor, DVR: D3-vitamin-receptor, ER: ösztrogénreceptor

 
 

Remodeling

A csontreszorpció és -formáció szorosan összekapcsolt körfolyamata felelős a csontállomány megújításáért, fenntartva ezzel annak anatómiai és strukturális integritását. Felnőttkorban egy év alatt a trabecularis csontok mintegy 25%-a reszorbeálódik, majd újraépül, míg a csöves csontokban ez az arány csak 3%. A különbség jelzi, hogy a remo-deling elsősorban helyi faktorok által szabályozott folyamat, amelyben a csontvelői eredetű citokinek is jelentős szerepet játszanak, ezért erősen függ az adott csont felszín-tömeg arányától. A trabecularis csontoknál ez az arány magas, és a felszín 70-85%-a érintkezik a csontvelővel.

A csontreszorpció a remodeling első lépése, amelyben bár az osteoclastok játsszák a főszerepet, a karmesteri pálca mégis az osteoblastoké. A reszorpció helyének és idejének kijelölésében valószínűleg fontos szerep jut az osteocytáknak és a fedősejteknek is. Az osteocyták a mechanikai stresszt érzékelve nitrogén-monoxidot, prosztaglandinokat, IGF-1-et termelnek, amelyek - a keringésben jelen lévő hormonok és a csontvelői citokinkörnyezet mellett - valószínűleg részt vesznek az osteoblastok aktiválásában. A PTH és D3-vitamin a legfontosabb hormonális serkentői a reszorpciós folyamatnak, receptoraik azonban csak az osteoblastok felszínén/magjában vannak, így ezen hormonok csak közvetve, az osteoblastok cito-kintermelésének serkentésével (IL-1, IL-6, IL-11), illetve a RANKL fokozott és az OPG csökkent expressziójával hatnak az osteoclastokra. A RANKL/OPG rendszer mellett az építő és lebontó folyamatok közötti összhangot a részt vevő sejteknek a szabályozóhormonok és -citokinek iránti, időben változó érzékenysége is biztosítja. A differenciálódást mindkét sejtvonal esetében ugyanazok a citokinek (IL-1, IL-6) és hormonok (parathormon, D3-vitamin) idézik elő, az érett osteoclastok azonban elveszítik érzékenységüket a serkentőhormonok iránt, így működésüket csak az osteoblastok aktiválódásán keresztül fejthetik ki. Emellett az IL-1 az érett osteoblastokra ellentétes hatásúvá válik: gátolja fehérjeszintézisüket (az előalakok esetében azonban nem). Végül pedig az aktív osteoblastvonal által egyre nagyobb mennyiségben expresszált TGF-béta - míg az osteoblastokat serkenti - az osteoclastok apoptózisát idézi elő. Ennek a bonyolult egymásra hatásnak az eredményeképpen fiziológiás körülmények között a csontbontás és -építés egyensúlyban van.

Az ösztrogén - bár receptorait a korai preosteoclastok magjában is kimutatták (22) - csontreszorpciót gátló hatását szintén az osteoblastokon keresztül fejti ki, mégpedig elsősorban az IL-6 és IL-6-receptor termelésének gátlásával (9), valamint az OPG- és TGF-béta-kiválasztás fokozásával (23). Ahol az osteocyták a mechanikai stresszt előzőleg érzékelték, a termelődő citokinek az osteoclastok differenciálódását és a fedősejtréteg integritásának megszűnését is elindítják. Ez pedig megteremti a feltételeket az érett osteoclastok csontfelszínre tapadásához.

Az adhéziót az osteoclastok felszínén expresszálódó integrinek segítik, a sejteket a csontmátrix bizonyos fehérjekomponenseihez - fibronektinhez, vitronektinhez, trombospondinhoz, oszteopontinhoz - horgonyozzák. E fehérjék mindegyike tartalmaz egy speciális aminosavszekvenciát (arginin-glicin-aszpartát), amelyet az integrinek felismernek. Az adhézió után az osteoclast csontfelszínnel érintkező membránszakasza hullámossá válik (ruffled border), amelyben a citoszkeleton F-aktin-molekulái játszanak fontos szerepet. A begyűrődések a membrán felületének növelését szolgálják. A membránban elhelyezkedő számos ionpumpa biztosítja a megfelelően savas pH kialakítását a "hullámos határ" és a csontfelszín között. Az ilyen módon létrejött savas közeg kedvező környezetet teremt a bontóenzimeknek a csontlízishez. Ezek egyrészt az osteoblastok által korábban, a mineralizáció folyamán a mátrixba épített inaktív enzimek, amelyeket egy osteoclast által termelt aktiválófaktor hoz működésbe, másrészt kész kollagenázok, amelyeket az osteoclast maga termel. A csontreszorpció folyamatában fontos szerepet játszanak még a szabad gyökök is. A szivacsos csontállomány trabeculáin az osteoclast 4-12 nap alatt körülbelül 40-60 µm mély reszorpciós üreget alakít ki (Howship-lacuna). Tevékenysége befejeztével az osteoclast elhagyja a reszorpciós lacunát. Az erre vonatkozó jelet valószínűleg az osteoblasttól kapja, amely a reszorpció során felszabaduló citokinek, növekedési faktorok és más bomlástermékek révén érzékeli a folyamat előreha-ladtát. Szerepet játszhat a folyamatban a csontállomány bontásából felszabaduló TGF-béta is, amely az osteoclastok aktivitásának csökkentése és a sejtek apoptózisa mellett az osteoblastok aktiválódását és a mátrixfehérje termelését is serkenti. Az osteoclast távoztával az osteoblastok megkezdik csontépítő tevékenységüket a csont szerves állományának lerakásával, amely a későbbiekben mineralizálódik.

A csont újraképzése során az osteoclastok által kialakított Howship-lacunák legmélyebb pontjain köb alakú aktív osteoblastok toborzódnak, s ezekben rendkívül intenzív fehérjeszintézis kezdődik. Az ezekben a sejtekben átíródó legfontosabb gének az I. típusú kollagén génjei. A fehérjét, sejten belüli érése után, prokollagén formájában választják ki az osteoblastok. Ez az összfehérje-termelésük mintegy 20%-át teszi ki. A prokollagén amino- és karboxiterminális végéről leválnak az úgynevezett prokollagén extenziós peptidek, amelyeknek vérszintje elvileg arányos a csontformáció mértékével, bár diagnosztikus használatát sok egyéb tényező nehezíti. A kollagénfibrillumok között számos keresztkötés alakul ki, amelyek piridiniumgyűrűket képeznek. A csontszövet lebontása során ezek is a véráramba jutnak, mennyiségük a csontbontás mértékének legpontosabb mutatója. A nem kollagén csontfehérjék négy fő csoportba oszthatók:

Az osteoblastok által létrehozott fehérjemátrixban egy speciális érési folyamat végeztével megy végbe a mineralizáció, azaz a hidroxiapatit-kristályok [(Ca10(PO4)6(OH)2] keletkezése és növekedése. Az érési folyamat részleteiben nem ismert, azt azonban tudjuk, hogy részben a kollagénrostok közötti keresztkötések kialakulásából, részben egy úgynevezett mineralizációs inhibitor lebontásából áll. A hidroxiapatit-kristályok lerakódása során kialakul az úgynevezett mineralizációs front, az a kalcifikációs vonal, amely általában 5-50 µm távolságra található az osteoblastokat is tartalmazó felszíntől. Az apatitkristályok mellett számos fontos nyomelem (Mg, Na, Zn, F) és gyök (foszfát, citrát, bikarbonát stb.) is beépül a csontba. A teljesen kialakult csontszövet száraz súlyának körülbelül kétharmada ásványi anyag. A csontépítés folyamata jóval több időt, mintegy 3-4 hónapot vesz igénybe. A csontszövet belsejében rekedt osteoblastok osteocytákká alakulnak, a későbbiekben feladatuk a csontszövet táplálása, és a csontot érő erőhatásoknak megfelelően az újabb remodeling helyének kijelölése is. A remodeling eseményeit a 3. ábra szemlélteti összefoglalóan.
 

3. ábra. Csontturnover. A) ép csont, fedősejtekkel, osteocytákkal; B) aktív osteoclast a Howship-lacunában; C) osteoblastok megjelenése a reszorpciós üregben; D)-E): remineralizáció. Fekete = serkentőhatás, fehér = gátlóhatás
NO: nitrogén-monoxid

 

A fenti fiziológiai ismeretek gyakorlati hasznosítása a klinikum területén is megkezdődött az elmúlt két évben. A tumoros hypercalcaemia okaként gyakran szereplő parathormonszerű peptid (PTHrp) fokozott szekréciója, illetve a glükokortikoidok serkentik a RANKL elválasztását (24). Ezzel érthetőbbé vált sok tumorféleség és a glükokortikoidok indukálta csontvesztés patomechanizmusa. Az aktivált T-lymphocyták is termelnek RANKL-t (25), amellyel viszont a krónikus gyulladásokat kísérő fokozott csontbontás vált magyarázhatóvá. Befejezték az első klinikai vizsgálatot, amelyben sikerrel alkalmaztak oszteoprotegerint az osteoporosis kezelésére (26). Az oszteoprotegerin terápiás felhasználása - bár logikus - mégsem egyszerű kérdés, mivel keringő szintjének emelkedése fokozott cardiovascularis rizikóval jár (27). A közeljövő feladata eldönteni, hogy az új ismeretek milyen mértékben hasznosíthatók a hétköznapi orvosi munkában.

Irodalom

  1. Bonn D. Crumbling bones yield to molecular biology. Lancet 1999;353(8):1596.
  2. Karsenty G. Transcriptional regulation of osteoblast differentiation during development. Front Biosci 1998;3:D834-7.
  3. Komori T, Yagi H, Nomura S, Yamaguchi A, Sasaki K, Deguchi K, et al. Targeted disruption of Cbfa1 results in a complete lack of bone formation owing to maturational arrest of osteoblasts. Cell 1997;89(5):755-64.
  4. Ducy P, Zhang R, Geoffroy V, Ridall AL, Karsenty G. Osf2/Cbfa1: a transcriptional activator of osteoblast differentiation. Cell 1997;89(5):747-54.
  5. Ji C, Casinghino S, Chang DJ, Chen Y, Javed A, Ito Y, et al. CBFa (AML/PEBP2) related elements in the TGF-beta type I receptor promoter and expression with osteoblast differentiation. J Cell Biochem 1998;69:353-63.
  6. Sasaki-Iwaoka H, Maruyama K, Endoh H, Komori T, Kato S, Kawashima. A trans-acting enhancer modulates estrogen-mediated transcription of reporter genes in osteoblasts. J Bone Miner Res 1999;14(2):248-55.
  7. Gao YH, Shinki T, Yuasa T, Kataoka-Enomoto H, Komori T, Suda T, Yamaguchi A. Potential role of cbfa1, an essential transcriptional factor for osteoblast differentiation, in osteoclastogenesis: regulation of mRNA expression of osteoclast differentiation factor (ODF). Biochem Biophys Res Commun 1998;252(3):697-702.
  8. Franklin H. Epstein; Bone marrow, cytokines, and bone remodeling. N Engl J Med 1995;332(5):305-11.
  9. Manolagas SC. The role of IL-6 type cytokines and their receptors in bone. Ann NY Acad Sci 1998;840:194-204.
  10. Takahashi N, Udagawa N, Suda T. A new member of tumor necrosis factor ligand family, ODF/OPGL/TRANCE/RANKL, regulates osteoclast differentiation and function. Biochem Biophys Res Commun 1999;256(3):449-55.
  11. Kodaira K, Kodaira K, Mizuno A, Yasuda H, Shima N, Murakami A, et al. Cloning and characterisation of the gene encoding mouse osteoclast differentiation factor. Gene 1999;230(1):121-7.
  12. Burgess TL, Qian Yx, Kaufman S, Ring BD, Van G, Capparelli C, et al. The ligand for osteoprotegerin (OPGL) directly activates mature osteoclasts. Cell Biol 1999;145(3):527-38.
  13. Hsu H, Lacey DL, Dunstan CR, Solovyev I, Colombero A, Timms E, et al. Tumor necrosis factor receptor family member RANK mediates osteoclast differentiation and activation induced by osteoprotegerin ligand. Proc Natl Acad Sci US 1999;96(7):3540-5.
  14. Suda T, Takahashi N, Udagawa N, Jimi E, Gillespie MT, Martin TJ. Modulation of osteoclast differentiation and function by the new members of the tumor necrosis factor receptor and ligand families. Endocr Rev 1999;20(3):345-57.
  15. Wong BR, Josien R, Choi Y. TRANCE is a TNF family member that regulates dendritic cell and osteoclast function. J Leukoc Biol 1999;65(6):715-24.
  16. Shalhoub V, Faust J, Boyle WJ, Dunstan CR, Kelley M, Kaufman S, et al. Osteoprotegerin and osteoprotegerin ligand effects on osteoclast formation from human peripheral blood mononuclear cell precursors. J Cell Biochem 1999;72(2):251-61.
  17. Hakeda Y, Kobayashi Y, Yamaguchi K, Yasuda H, Tsuda E, Higashio K, et al. Osteoclastogenesis inhibitory factor (OCIF) directly inhibits bone-resorbing activity of isolated mature osteoclasts. Biochem Biophys Res Commun 1998;251(3):796-801.
  18. Nagai M, Sato N. Reciprocal gene expression of osteoclastogenesis inhibitory factor and osteoclast differentiation factor regulates osteoclast formation. Biochem Biophys Res Commun 1999;257(3):719-23.
  19. Nakagawa N, Kinosaki M, Yamaguchi K, Shima N, Yasuda H, Yano K, et al. RANK is the essential signaling receptor for osteoclast differentiation factor in osteoclastogenesis. Biochem Biophys Res Commun 1998;253(2):395-400.
  20. Vargas SJ, Naprta A, Glaccum M, Lee SK, Kalinowski J, Lorenzo JA. IL-6 expression and hystomorphometry of bones from mice deficient in receptors for IL-1 or TNF. J Bone Miner Res 1996;11:1736-44.
  21. Kotake S, Udagawa N, Takahashi N, Matsuzaki K, Itoh K, Ishiyama S, et al. IL-17 in synovial fluids from patients with rheumatoid arthritis is a potent stimulator of osteoclastogenesis. J Clin Invest 1999;103(9):1345-52.
  22. Huang WH, Lau AT, Daniels LL, Fujii H, Seydel U, Wood DJ, et al. Detection of estrogen receptor alpha, carbonic anhydrase II and tartarate-resistant acid phosphatase mRNAs in putative mononuclear osteoclast precursor cells of neonatal rats by fluorescence in situ hybridization. J Mol Endocrinol 1998;20(2):211-9.
  23. Murakami T, Yamamoto M, Ono K, Nishikawa M, Nagata N, Motoyoshi K, et al. Transforming growth factor-beta1 increases mRNA levels of osteoclastogenesis inhibitory factor in osteoblastic/stromal cells and inhibits the survival of murine osteoclast-like cells. Biochem Biophys Res Commun 1998;252(3):747-52.
  24. Thomas RJ, Guise TA, Yin JJ, Elliott J, Horwood NJ, Martin TJ et al. Breast cancer cells interact with osteoblasts to support osteoclast formation. Endocrinology 1999;140:4451-8.
  25. Hofbauer LC, Gori F, Riggs BL, Lacey DL, Dunstan CR, Spelsberg TC et al. Stimulation of osteoprotegerin ligand and inhibition of osteoprotegerin production by glucocorticoids in human osteoblastic lineage cells: potential paracrine mechanisms of glucocorticoid-induced osteoporosis. 1999;140:4382-9.
  26. Kong YY, Feige U, Sarosi I, Bolon B, Tafuri A, Morony S. et al. Activated T cells regulate bone loss and joint destruction in adjuvant arthritis through osteoprotegerin ligand. Nature 1999;402:304-9.
  27. Browner WS, Lui LY, Cummings SR. Associations of serum osteoprotegerin levels with diabetes, stroke, bone density, fractures, and mortality in elderly women. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:631-7.


Regulation of bone remodeling at cellular level

During the past four years, the complete understanding of the regulation of bone metabolism has become possible based on new scientific data. The recognition of the crucial role of CBFA1 transcription factor and the detailed analysis of its function meant a great leap forward. The discovery of a new protein (RANK), which is a member of TNF receptor-family, its ligand (RANK/ODF/OPGL/TRANCE) and the soluble form of the receptor protein (OPG/OCIF) was a big contribution and the coupling of osteoblast and osteoclast development has also been elucidated. In this article - based on previous reviews and latest discoveries - we give a summary of our present knowledge on the regulation of bone metabolism. We discuss the factors in details which have an effect on the differentiation and activation of the attendant cell lines, highlighting the events of the coupling and remodeling.

Correspondence: dr. Kadlecsek Szilárd, dr. Lakatos Péter: Ist Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Semmelweis University
1083 Budapest, Korányi S. u. 2/A (Hungary); e-mail: lakpet@bel1.sote.hu

osteoporosis, spine surgery, vertebroplasty, dynamic stabilization