Agyérbetegségek 2004;10(3):5-11.

STROKE-PREVENCIÓ

A lipidanyagcsere és szerepe a vascularis betegségekben

A statinok alkalmazása a prevencióban

dr. Sas Katalin (levelező szerző), dr. Sztriha László, dr. Vécsei László
Szegedi Tudományegyetem, Szent-Györgyi Albert Orvos- és Gyógyszertudományi Centrum,
Általános Orvostudományi Kar, Neurológiai Klinika
6725 Szeged, Semmelweis u. 6.
E-mail: sas@nepsy.szote.u-szeged.hu

 

A statinok az 1990-es évek elején kerültek forgalomba. Bevezetésük óta sikerük töretlen, egyre szélesebb körben használt gyógyszerek. Hatásmechanizmusukról folyamatosan bővülő ismereteinket mind nagyobb sikerrel alkalmazzuk a mindennapi gyakorlatban is.

 

Primer prevenciós vizsgálatok

Lipidszintcsökkentés nem statinokkal

Nem gyógyszeres kezelés

A múlt század közepén végzett epidemiológiai tanulmányok – elsősorban a Framingham Study – igazolták a rizikófaktorok, így a hypercholesterinaemia szerepét a cardiovascularis betegségek kialakulásában. Meglepő módon azonban nem találtak összefüggést a hypercholesterinaemia és a stroke kockázata között, kivéve a 45 évnél fiatalabb nők esetében: körükben pozitív kapcsolatot észleltek a magas koleszterinszint és a halálos kimenetelű stroke-ok gyakorisága között. Ennek nyomán a következő vizsgálatokban azt vették górcső alá, mi történik, ha diétával, életmód-változtatással csökkentik a vér koleszterinszintjét. A Los Angeles Veterans tanulmányban átlagosan 20%-os összkoleszterinszint-csökkenés mellett a cardiovascularis morbiditás és mortalitás 31%-kal csökkent; az Oslo Primary Prevention Trial-ben a coronariaesemények 47%-os mérséklődését figyelték meg, de az összmortalitás számottevően nem változott. A Multiple Risk Factor Interventional Trial (MRFIT) vizsgálatba bevont mintegy 13 000 beteget felvilágosították a magas koleszterinszint és a dohányzás káros hatásairól; állapotukat hat éven át követték. Az összkoleszterinszint átlagosan 18%-os csökkenése mellett a coronaria eredetű halálozás 47%-kal csökkent. Azt is megfigyelték, hogy a szérumkoleszterin-szint egyenes arányban állt az ischaemiás, és fordított arányban a haemorrhagiás stroke mortalitásával. Ezenkívül megállapították, hogy a cardiovascularis mortalitás a korábban a normális felső határaként meghatározott 7,8 mmol/l-es szérumkoleszterin-szint mellett négyszeres, 6,5 mmol/l-es szint mellett kétszeres. Ezek a vizsgálatok rámutattak arra, hogy hypercholesterinaemiás, dohányzó egyének esetében életmód-változtatással számottevően csökkenthető a szív- és érrendszeri halálozás.

 

Nem statin gyógyszerrel végzett kezelés

A következő lépésben a gyógyszeres lipidszintcsökkentés hatását elemezték. A clofibráttal végzett vizsgálat egy időre megtorpanást hozott a lipidcsökkentésre irányuló törekvésekben, noha a szérumlipidszintek és a coronariabetegségek előfordulása mérséklődött, de az összmortalitás és tumorok előfordulása növekedett, s a cholecystectomiák száma is megduplázódott. Szárnyrakeltek olyan vélemények, miszerint a lipidszintcsökkentő kezelés nem más, mint a halálozási mutatók „kozmetikázása”. Egyfelől csökken a cardiovascularis mortalitás, másfelől azonban emelkedik az egyéb okból származó halálozás.

Ezekből a (nem statinnal végzett) primer prevenciós vizsgálatokból kitűnt, hogy:

– a lipidszintcsökkentés mérsékli a cardiovascularis események előfordulását és mortalitását;

– a szérumkoleszterin-szint csökkentése – akár diétával, akár nem statin gyógyszerrel – hatástalan a stroke megelőzésében;

– a fiziológiás koleszterinszint alacsonyabb, mint azt korábban gondolták;

– a HDL-koleszterin-szint a coronariabetegség független rizikófaktora.

Nem tisztázódott viszont az, hogy a nem statin gyógyszerrel végzett lipidszintcsökkentés együtt jár-e az összmortalitás növekedésével?

 

Lipidszintcsökkentés statinnal

A nem statinnal végzett kezelés eredményeit látva felmerült az erélyesebb lipidszintcsökkenés elérésének szükségessége. Ez a 3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim-A-reduktáz (HMG-CoA-reduktáz) kompetitív inhibitoraival – a statinokkal – valósítható meg. A vegyületcsoportot, nevezetesen a mevastatint, Endo és Kuroda szintetizálta 1973-ban. A statinokkal végzett primer prevenciós vizsgálatok már rámutattak arra, hogy e farmakonokkal nemcsak a cardiovascularis, hanem az összmortalitás is mérsékelhető. Ez először a WOSCOPS tanulmányban igazolódott: 6500 fokozott rizikójú, 4–6 mmol/l közötti LDL-koleszterin-szintű beteget napi 40 mg pravastatin alkalmazása mellett követtek öt éven át. A coronariaesemények száma, valamint a vascularis halálozás csaknem egyharmaddal csökkent. Emellett az összmortalitás 22%-os, szignifikáns csökkenését is megfigyelték, már hat hónapos kezelés után. E tanulmányban a cardiovascularis protektív hatást bizonyos LDL-koleszterin-szint alatt azonban nem tapasztalták. Az AFCAPS/TexCAPS vizsgálatba tünetmentes, viszonylag kis kockázatú – de alacsony HDL-szintű –, s csak mérsékelten emelkedett összkoleszterinszintű betegeket vontak be. Edukáció és napi 20 mg lovastatin adása mellett az átlagosan 5,6 éves követési periódus után a coronariaesemények száma 36%-kal mérséklődött. Megállapítható volt tehát, hogy statinkezelés hatására a kis kockázatú – és minimálisan hypercholesterinaemiás, de alacsony HDL-szintű – betegeknél is csökkent a vascularis események száma. Az ASCOT vizsgálat azért érdemel említést, mert a vizsgálat lipidszintcsökkentő ágában a nagy kockázatú, hypertoniás, de 6,5 mmol/l-nél alacsonyabb összkoleszterin-szintű betegeknek adtak napi 10 mg atorvastatint. A coronariaesemények 36%-kal csökkentek az atorvastatincsoportban, s emellett a – fatális és nem fatális – stroke előfordulása is szignifikánsan, 26%-kal mérséklődött. Az összmortalitás nem változott számottevően, bár rövid volt a követési idő, mivel a meggyőző pozitív eredmények miatt a vizsgálatot idő előtt félbeszakították, hiszen a kis dózisú atorvastatinkezelés mellett is igen jelentős csökkenést figyeltek meg a vascularis – cardio- és cerebrovascularis – eseményrátában, a koleszterinszinttől függetlenül. Ezek az eredmények is rámutattak a cardiovascularis betegségek globális megközelítésének helyes szemléletére.

 

Szekunder prevenciós vizsgálatok

Lipidszintcsökkentés statinnal

A végső sikert a statinoknak a szekunder prevenciós vizsgálatok hozták meg (1. táblázat). Közülük is kiemelkedik a Heart Protection Study. Ebben a gyógyszercégektől függetlenül szervezett vizsgálatban 20000, fokozott vascularis kockázatú beteg vett részt, köztük sok cukorbeteg is; az aktív csoport tagjai a vizsgálat kezdetétől fogva napi 40 mg simvastatinterápiában részesültek. A kontrollcsoport konvencionális kezelést kapott; a terápiába a kezelőorvos egyéni döntése alapján beletartozhatott akár – az egyénileg mérlegelt dózisú – statin is. (A vizsgálat végére a kontrollcsoport egyharmada statinkezelést is kapott.) A vizsgálat öt évig tartott. Az összmortalitás 17%-kal, a major vascularis események száma 24%-kal, az ischaemiás stroke első előfordulása pedig 25%-kal csökkent, függetlenül a kiindulási koleszterinértéktől. A vascularis események 19%-kal mérséklődtek a stroke miatt randomizált betegeknél [ők tették ki az összes beteg 16%-át; nagyobb részük coronariabetegségben is szenvedett; elenyésző hányaduk (9%) volt „tisztán stroke-beteg”]. Megemlítendő, hogy ez a csökkenés a coronariaesemények számának mérséklődéséből fakadt. A „tisztán stroke-betegek” esetében ez az érték 23% volt. Így nyitva maradt az a kérdés, hogy a statinterápia vajon hatásos-e a stroke szekunder prevenciójában? Jelenleg folyik a SPARCL vizsgálat; ebben azt tanulmányozzák, hogy 80 mg atorvastatin közvetlenül a stroke fellépte után adva csökkenti-e a rekurrens stroke-ok számát, illetve befolyásolja-e a stroke kimenetelét? Az eredmények 2005-re várhatók. A másik, mérföldkőnek számító tanulmány a 4S vizsgálat (Scandinavian Stroke Survival Study) volt: 4400, hypercholesterinaemiás coronariabeteget követtek öt évig. Az aktív csoport betegei napi 20–40 mg simvastatint kaptak. Az összmortalitás 30%-kal, a coronariaesemények és a coronariamortalitás összesen 42%-kal csökkent, s az eredmények a diabeteses alcsoportban még meggyőzőbbnek bizonyultak. A stroke vagy tranziens ischaemiás attak 30%-kal ritkábban fordult elő; ez többnyire a TIA-k számának a csökkenéséből fakadt. A MIRACL tanulmányban akut coronariaeseményt követően 24–96 órán belül 80 mg atorvastatinkezelést kezdtek, s már négy hónap múlva jelentősen csökkent a cardiovascularis események (16%), valamint a cerebrovascularis történések (51%) száma. Mint ismeretes, a betegek jelentős részénél coronaria-angioplastica után néhány éven belül restenosis alakul ki. A LIPS tanulmányba 1600 olyan beteget vontak be, akik PTCA-n estek át (PTCA: percutan transluminalis angioplastica). Az aktív csoport tagjai a szokványos kezelésen felül 2×40 mg fluvastatint is kaptak. A hároméves utánkövetés alatt a fluvastatincsoportban jelentősen ritkábban léptek fel major cardialis események. Ennek alapján a percutan coronariaintervención átesett betegek terápiájának statinnal való kiegészítése javasolható. A PROSPER tanulmányban (primer és szekunder prevenciós vizsgálat) idős, 70–82 év közötti nagy rizikójú, vagy már manifesztálódott érbetegségben szenvedő beteget követtek három évig. A 40 mg/nap pravastatint kapó csoportban szignifikánsan (15%) csökkent a major vascularis események száma, azonban a stroke előfordulása számottevően nem változott. Egyesek felvetették, hogy túl rövid volt a vizsgálat időtartama. A gyógyszer ebben a korosztályban is biztonságosnak bizonyult (1–3).

1. táblázat. Statinnal végzett vizsgálatok

VizsgálatStatinA major vascularis események relatív csökkenése (%)A stroke relatív csökkenése (%)


HPS (szekunder prevenció)40 mg simvastatin2425
4S (szekunder prevenció)10–40 mg simvastatin3430
CARE (szekunder prevenció)40 mg pravastatin2431
LIPID (szekunder prevenció)40 mg pravastatin2419
GREACE (szekunder prevenció)10–80 mg atorvastatin5147
MIRACLE (szekunder prevenció)80 mg atorvastatin1651
PROSPER (primer + szekunder prevenció)40 mg pravastatin15nem szignifikáns

 

Regressziós vizsgálatok

A statinokkal végzett vizsgálatok harmadik típusát a regressziós tanulmányok képezik. Kiderült ugyanis, hogy e szerek nemcsak mérséklik az atherosclerosis folyamatát, hanem némileg vissza is fejlesztik a plakkokat, innen a regresszió kifejezés. A REVERSAL vizsgálatban 600 coronariabeteget soroltak be véletlenszerűen napi 80 mg atorvastatint vagy napi 40 mg pravastatint kapó csoportra. Tizennyolc hónapos követés után a pravastatincsoportban a kezelés ellenére nőtt a teljes atheromatérfogat, míg az atorvastatincsoportban – intravascularis ultrahangvizsgálattal (IVUS) detektálva – nem szignifikáns mértékben csökkent (4).

 

A lipidszintcsökkentés és a stroke kapcsolata

A következő tények ismeretesek:

– A szérumkoleszterin-szint és a stroke között nem találtak egyértelmű korrelációt.

– A coronariabetegség primer és szekunder prevenciójában hatásos a statinterápia.

– Paradox módon a nagy rizikójú betegeknél a statinterápia – már normális koleszterinszint mellett is – csökkenti a stroke előfordulását (a HPS tanulmányban 25%-kal). Stroke-betegek körében is mérsékli a coronariaesemények kockázatát.

– Tisztázandó, hogy a stroke szekunder prevencióban hatásosak-e a statinok? A SPARCL vizsgálat eredménye 2005-re várható.

– A statinok biztonságosak; a metaanalízisek eredménye alapján nem igazolódott az a korábbi feltevés, hogy e szerek emelnék a vérzéses stroke-ok vagy a daganatos betegségek számát.

 

Statinok és a stroke: tények és kérdések

Állatkísérletben az akut cerebrovascularis esemény után adott statin csökkentette az infarktus nagyságát.

Retrospektív klinikai vizsgálatok adatai szerint a statint szedőknél kedvezőbb volt a stroke kimenetele (5).

Prospektív előzetes klinikai vizsgálat: a MISTICS vizsgálatban 56 akut (corticalis) ischaemiás stroke-ban szenvedő beteg vett részt. A multicentrikus, placebokontrollos, kettős vak vizsgálatban 40 mg simvastatin adását kezdték a stroke után 3–12 órával. Ezt a dózist egy héten át adták, majd napi 20 mg-os dózissal folytatták a 90. napig, s ekkor vizsgálták a stroke kimenetelét a simvastatin- és a placebocsoportban. Az aktív kezelést kapó csoportban szignifikánsan jobbnak találták a funkcionális kimenetelt. Egyelőre nem tudni, miért fordult elő ebben a csoportban 2,4-szer több infekció ezen idő alatt (6).

Nagy prospektív klinikai vizsgálat: a SPARCL tanulmány azt vizsgálja, hogy 80 mg atorvastatint akut stroke-ban adva csökken-e a rekurrens stroke-ok száma, illetve jobb-e a funkcionális kimenetel a placebóhoz képest? Az eredmények 2005-re várhatók.

 

Tudományos testületek állásfoglalása

Bár az evidenciák hiányoznak még a statinok szekunder stroke-prevencióban való hatékonyságát illetően, az American Heart Association, az American Stroke Association és a Stroke Council 2004-ben közzétették állásfoglalásukat, miszerint az első atherothromboticus eredetű ischaemiás stroke után javasolt a statinterápia bevezetése, még a hospitalizáció ideje alatt. A hypercholesterinaemiás betegek – a stroke-betegekre is vonatkozó – kezelésével kapcsolatos magyarországi konszenzusjavaslatok részletei a szaklapokban olvashatók.

Az újabb vizsgálatok alapján úgy tűnik, hogy további kockázatcsökkenés érhető el még agresszívebb LDL-koleszterinszint-csökkentés esetén (LDL: 2,6 mmol/l alatt, egészen 1,8 mmol/l-ig). Erre az utóbbi vizsgálatok eredményei (ALLIANCE, REVERSAL, PROVE IT) engednek következtetni. A „jobb a kisebb” elvet ugyan nem mindenki vallja, azonban megnyugtató, hogy e tartományban sem jelentkeztek jelentősebb mellékhatások, illetve a daganatos betegségek száma nem növekedett. A legújabb amerikai ajánlás szerint (amelyet egyelőre csak mint javaslatot fogalmaztak meg) az úgynevezett nagyon nagy rizikójú (very high risk) betegek esetében az elérendő LDL-célérték 1,8 mmol/l. A nagyon nagy kockázatú betegek olyan coronariabetegek, akiknek más rizikótényezőjük is ismert – főleg diabetes mellitus –; vagy egyéb más, elégtelenül kezelt jelentős kockázati tényező áll fenn náluk (például erős dohányosok); a coronariabetegség mellett metabolikus szindrómájuk is van; vagy akut coronariaszindrómában szenvednek. Egyelőre nem tisztázott, hogy az effajta agresszív kezelés jár-e további haszonnal a cerebrovascularis betegek esetében.

 

A koleszterinmetabolizmus

A szervezet lipidanyagcseréje endogén és exogén anyagcsereúton folyik. A vérben a lipidek fehérjéhez kötődve keringenek, ezek a lipoproteinek: kilomikron, VLDL, IDL, LDL, HDL. Ez utóbbiak koleszterinészterből, trigliceridből, foszfolipidből és a fehérje természetű apolipoproteinből állnak. Naponta átlagosan 300 mg exogén koleszterin szívódik fel, ehhez az epesavakkal további 500–1000 mg adódik. Az endogén koleszterintermelés napi 800 mg, ennek határt szabó enzime a 3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim A-reduktáz (HMG-CoA-reduktáz) (1. ábra).

1. ábra. Koleszterinszintézis; a statinok hatásai

Koleszterinszintézis; a statinok hatásai
PP: pirofoszfát; : gátlóhatás

Exogén anyagcsereút: A táplálékkal a bélcsatornába kerülő, zsírsavakra és koleszterinre bomló alkotóelemeket a bélhámsejtek felveszik, ebben a Nieman-Pick C1-like 1 (NPC1L1) fehérje is részt vesz. A nemsokára bevezetésre kerülő, koleszterinfelszívódást gátló szer – az ezetimib – e fehérje funkcióját gátolja. A bélhámsejtekből a nyirokutakon keresztül a kilomikronok a véráramba, majd a májba jutnak, közben az endothelsejtek lipoprotein-lipáza hidrolizálja a belsejükben lévő triglicerideket; az így keletkező „maradékok” (remnantok) a máj apo E-receptoraihoz kötődnek, alkotórészeiket a májsejtek tárolják.

Endogén anyagcsereút: A májban endogén úton szintetizált trigliceridet és koleszterinésztereket tartalmazó VLDL az érpályában szintén érintkezik a kapillárisokhoz kötött lipoprotein-lipázzal; ez az enzim – trigliceridet lehasítva belőle – IDL-lé alakítja. Ennek egy része kötődik a májsejtek apo B- és apo E-receptoraihoz, másik része LDL-lé alakul. Ez koleszterinészterből és apoB100-ból áll, és a koleszterin 75%-át szállítja az extrahepaticus sejtekhez, noha a többi sejt is képes koleszterinszintézisre. Az LDL nagyobb része a minden sejt felületén megtalálható natív LDL-receptorhoz (apo B-hez, apo E-hez) kötődve metabolizálódik, és részt vesz a sejt energiaforgalmában. Ma már tudjuk, hogy az atherosclerosis folyamatában a legfontosabb lipidfrakció az LDL. Méretük alapján az LDL-részecskék két csoportba sorolhatók. Az A típusba a nagyméretű, a B típusba a kisméretű, nagy denzitású (small dens LDL) részecskék tartoznak. Ez utóbbiak könnyebben modifikálódnak – oxidáció, glikáció, acetiláció stb. –, és szintjük korrelál a coronariabetegség kialakulásának kockázatával. Az LDL-partikulumok kisebb részben nem a natív LDL-receptorokhoz, hanem a főleg a macrophagokon, illetve macrophagszerű (simaizom-) sejteken található úgynevezett scavenger- (eltakarító) receptorokhoz kötődnek. Ide különösen az oxidált small dens LDL-partikulumoknak van affinitása. Míg a natív LDL-receptorok aktiválódása egy negatív feed-back mechanizmuson keresztül gátolja a további LDL-felvételt, addig ez a folyamat sérül a macrophagokban. Ez végül egy szabályozatlan LDL- (és koleszterin-) felvételhez vezet, így úgynevezett habossejtek keletkeznek, bizonyos szint után e sejtek degenerálódását előidézve. Ez játszódik le az atherosclerosis korai szakaszában. E folyamatot gátolja a HDL: a felesleges koleszterint felveszi a sejtekből és a máj felé szállítja. A koleszterin a májban észterifikált formában tárolódik, vagy az epesavakkal kiürül, így nem tud deponálódni az érfalba. A sejtekben az LDL felvétele után csökken a HMG-CoA-reduktáz aktivitása, valamint az újabb LDL-receptor expressziója, s nő a koleszterin észterifikációját végző LCAT (lecitin-koleszterin-acil-transzferáz) enzim aktivitása.

Reverz koleszterintranszport: A májsejtekben és a vékonybélben termelődő, főként apo AI-et és apo AII-t, valamint foszfolipideket és koleszterint tartalmazó részecske az úgynevezett nascens HDL. Ez a partikulum a perifériás sejtekből az ABCA1 transzporteren keresztül további koleszterint vesz fel, amelyet a rajta lévő LCAT enzim észterifikál (a koleszterinészter-dús részecske a HDL3). A máj felé haladva a HDL egyéb lipoproteinpartikulákkal is találkozik, s érintkezve velük – a CETP nevű protein segítségével (CETP: koleszterinészter-transzferprotein) – lipidkicserélődés történik: a HDL trigliceridet vesz fel és koleszterinésztert ad, ezáltal ismét szabad kapacitása lesz újabb koleszterin megkötésére (ez a forma a HDL2). A májban a HDL-en lévő trigliceridet a hepaticus trigliceridlipáz hidrolizálja, ezzel a HDL2 újra HDL3-má alakul. A CEPT-gátló torcetrapib HDL-koleszterin-szint-emelő hatását jelenleg vizsgálják, a jövőben szóba jön mint esetleges terápiás szer.

 

A statinok

Hatásmechanizmus

A koleszterin a membránok és a szteroidhormonok szintéziséhez, valamint az epesavak képzéséhez szükséges. A szintézis köztes metabolitja a farnezil- és geranilpirofoszfát, valamint a geranil-geranil-pirofoszfát. Ezek a közti termékek a GTP-hez asszociált fehérjék poszttranszlációs modifikációját végzik. Ezt a folyamatot izoprenilizációnak nevezzük. Ennek folyamán a G-proteinek a membránhoz transzlokálódnak, ami előfeltétele annak, hogy kifejtsék a hatásukat és fenntartsák a normális sejtfunkciót. Így ezek az intermedierek döntő szerepet játszanak a sejtek növekedésében, mitogén- és egyéb jelátviteli utak aktiválásában és az apoptózisban. Emlősökben 60-nál több ilyen G-proteint ismernek. Ezek közül a legtöbbet vizsgált fehérjék az – endothelfunkciót, simaizomsejt-kontrakciót, vérlemezke-aktivációt, leukocytamigrációt és -adhéziót szabályozó – Rho-kináz család tagjai, s emellett még a Ras és Rac proteinek. A G-proteinek membránhoz kötődésének gátlása ily módon valószínűleg fontos szerepet játszik a vascularis homeosztázis szabályozásában, s egyben a legtöbb nem lipidhatás (pleiotrop effektus) létrejöttében (7).

 

Hatás

A statinok hatásaival kapcsolatos ismereteink folyamatosan bővülnek, bizonyított és bizonyítás alatt álló hatásai sokrétűek (8):

– Lipidszintcsökkentők: csökkentik az összkoleszterin- és LDL-koleszterin-szintet; a HDL-szintet némileg emelik.

– Plakkstabilizálók: antioxidáns hatásuk révén, mert csökkentik az ox-LDL mennyiségét, fokozzák az antioxidáns kataláz termelődését; gyulladáscsökkentő hatásuk okán, mert gátolják a macrophagok ox-LDL-felvételét, az adhéziós molekulák (P-szelektin, ICAM) expresszióját, a macrophagok által termelt mátrix metalloproteinázok szekrécióját.

– Mérséklik az endotheldiszfunkciót: fokozzák a nitrogén-monoxid-termelést.

– Antithromboticus hatást fejtenek ki: csökkentik a szöveti faktor és a PAI-1 termelését, serkentik a tPA-t, ezáltal fokozzák a fibrinolysist.

– Gátolják a sejtmigrációt: gátolják a simaizomsejtek proliferációját és migrációját.

– Csökkentik a thrombogen hajlamot: a fokozott thrombocyta-reaktivitást, -aggregációt és gátolják a tromboxán A2 termelődését.

– Antiischaemiás hatásúak.

– Gátolják a gyulladásos választ: immunszuppresszív hatást fejtenek ki, csökkentik a gyulladásos citokinek termelődését és a CRP szintjét. Szív- és májtranszplantáció után gátolják a rejekciós folyamatot (csökkentik a természetes ölősejtek (natural killer) számát, valamint az MHC II-t expresszáló immunkompetens sejtek számát).

– Antiosteoporoticus hatást tételeznek fel róluk: elősegítik az osteoblastok képződését, gátolják az osteoclastok működését.

– Dementiaellenes hatást tételeznek fel: mérséklik az Alzheimer-kór progresszióját.

 

Egyes becslések szerint a lipidszintcsökkentők atherosclerosisra kifejtett pozitív hatása körülbelül 35%-ban függ a lipidparaméterek javulásától, s 65%-ban a pleiotrop hatásoktól.

 

Feltételezett hatásmechanizmus a stroke-prevencióban

A stroke megelőzésében a következő, összetett hatásmód feltételezhető a statinterápia alkalmazása során:

– Csökkentik az LDL-koleszterin szintjét.

– Ischaemiás szívbetegségben szenvedőknél (a bal kamrai thrombusképződés gátlásával) mérséklik az embolia kockázatát.

– A vérnyomást néhány Hgmm-rel csökkentik.

– Az a. carotis és az a. vertebralis atherosclerosisát mérséklik (csökken az intima-media vastagság).

– Gátolják a gyulladásos folyamatokat.

– Stabilizálják a plakkokat.

– Javítják az endothelfunkciót.

– Pozitív hatásúak a fibrinolitikus rendszerre és a thrombocytafunkcióra.

– Javítják a cerebralis vérkeringést és az agyi kis erek vasomotor-reaktivitását.

– Neuroprotektív hatásúak [eNOS-upreguláció (az endothel eredetű nitrogén-oxid-szintáz termelődése fokozódik)] (angiogenesis, synaptogenesis).

 

Lipidfrakciók

HDL-koleszterin

A HDL-koleszterin-szint a coronariabetegség független rizikótényezője. Az összes cardiovascularis megbetegedés körülbelül 25%-ában az alacsony HDL-szint a fő lipid-rendellenesség. Ennek primer (genetikus) és szekunder okai vannak, mint: obesitas, dohányzás, egyes gyógyszerek szedése (thiazidok, ß-receptor-blokkolók, anabolikus szteroidok, progeszteron), hypothyreosis, diabetes mellitus, vese- és májelégtelenség, akut gyulladás és stressz.

A HDL funkciói:

– reverz koleszterintranszportot végez;

– gátolja az LDL-oxidációt;

– elősegíti a koleszterin kiáramlását a habossejtekből;

– gátolja az adhéziós molekulák expresszióját az endothelsejteken;

– mérsékli az endotheldiszfunkciót.

A HDL valóságos „vegyi üzem”, összetétele igen heterogén (tartalmaz apo AI-et, apo AII-t, az LDL oxidációját gátló paraoxonáz enzimet, amyloid A-t, LCAT-ot, foszfolipáz D-t, PAF-ot stb.). Ez a nagyfokú szerkezeti heterogenitás kihat a funkcióra, azaz például a kardioprotektív hatást illetően ugyanolyan mérvű HDL-szint-emelkedésnek egyes betegeken nem azonos a klinikai relevanciája.

HDL-szint-emelés a következőkkel érhető el: nikotinsav (30%), fibrátok (10–30%), statinok (5–20%) adásával; ösztrogénnel (10–20%-ban, amennyiben ép endothelfunkció mellett adják), napi 1-2 dl vörösbor fogyasztásával, a testsúly csökkentésével, rendszeres mozgással, egyszer telítetlen zsírsavak fogyasztásával.

 

Triglicerid

A trigliceridek a kilomikronok és a VLDL legfontosabb alkotóelemei. A magasabb trigliceridszint összefügg a cardiovascularis betegségek fokozott kockázatával, ami alacsony HDL-szint mellett még kifejezettebb; ez az úgynevezett atherogen dyslipidaemia. A triglicerid direkt atherogen; befolyásolja más lipoproteinek szintjét (a HDL-t csökkenti, a VLDL-t és az LDL-t emeli); emeli a small dens LDL szintjét; károsítja az endothelt.

A triglicerid szintjét emeli: bőséges alkohol- és szénhidrátfogyasztás, fizikai inaktivitás, obesitas, diabetes mellitus, ösztrogén, hypothyreosis, nephrosis, krónikus vesebetegség, biliaris cirrhosis, hyperurikaemia.

Magas trigliceridszint esetén szóba jövő terápia: nikotinsav, fibrátok, statinok adása (ez utóbbiak növelik az LDL-receptor aktivitását, így elősegítik a triglicerid eliminációját). Megjegyzendő, hogy az ösztrogén növeli a HDL-koleszterin-szintet, az LDL-szintet csökkenti, viszont a trigliceridszintet is némileg emeli. A progeszteron a HDL-t és az LDL-t egyaránt atherogen irányba módosítja.

 

Lipidszintcsökkentő szerek

Statinok

Eltérő pleiotrop hatásukért részben a kissé különböző farmakokinetika, részben az eltérő oldékonyság tehető felelőssé (lipofil: atorvastatin, lovastatin, simvastatin; hidrofil: pravastatin – csak vivőmolekulával jut át a membránokon, emiatt a májban a koncentrációja sokkal nagyobb, mint az extrahepaticus szövetekben). A leggyakrabban használt statindózisokkal 35-40%-os LDL-koleszterin-csökkenés érhető el. A statinkészítményeket a 2. táblázat tartalmazza. Alkalmazásuk során a következő mellékhatások fordulhatnak elő: hasi diszkomfortérzés, izomfájdalom, izomgörcs, fejfájás, álmatlanság, koncentrálási zavar, hepatopathia. Ritkán felléphet rhabdomyolysis, kognitív zavar. Terhesség alatt nem adható! Metaanalízis szerint a legkifejezettebb LDL-koleszterin-szint-csökkentő hatással az atorvastatin rendelkezik. A statinok gyógyszer-interakcióit a 3. táblázat mutatja. Megjegyzendő, hogy a legtöbb statin a citokróm P450 3A4 enzimrendszeren metabolizálódik, ahol a kardiológiai gyógyszerek 50%-a is. Vita tárgyát képezi az atorvastatin-clopidogrel interakció; ez, úgy tűnik – kevés kivételtől eltekintve – nem jár klinikailag szignifikáns hatásvesztéssel. Mivel a fluvastatint másik enzimrendszer metabolizálja, a többi statin alkalmazása során fellépő mellékhatás esetén erre célszerű váltani, bár az egy bizonyos statin szedése mellett fellépő mellékhatás nem törvényszerűen jelentkezik a másik szedése esetén.

2. táblázat. Statinkészítmények

Atorvastatin: Sortis, Liprimar, Lipitor
Fluvastatin: Lescol, Lescol XL, Lochol
Lovastatin: Mevacor, Stoplip
Pravastatin: Lipostat
Simvastatin: Zocor, Sicor, Simvor, Simvacol, Vasilip
Rosuvastatin: Crestor (bevezetés alatt)
Itavastatin: nincs forgalomban

3. táblázat. A statinok gyógyszer-interakciói

 FluvastatinLovastatinPravastatinSimvastatin


Warfarin+++
Digoxin-+
Niacin+-
Erythromycin+
Cyclosporin+++
Fibrátok+++

 

Fibrátok

A fitinszármazékok (fibrátok) jelentősen csökkentik a trigliceridszintet, növelik a HDL-koleszterin-szintet, és mérsékelten csökkentik az összkoleszterinszintet. Hatásukat a PPAR-a magreceptoron (peroxisoma proliferator activated receptor) keresztül fejtik ki: fokozzák a triglicerid lebontásában szerepet játszó lipoprotein-lipáz aktivitását, emelik a HDL fő apolipoproteinje, az apo A1 szintjét, s végül csökkentik a lipoprotein-lipázt gátló apo CIII szintjét.

A fibrátkezelés során esetleg fellépő mellékhatások: hasi diszkomfortérzés, myalgia, fejfájás, bőrkiütés, epekövesség, hepatopathia.

Szükség esetén a statin – fokozott óvatossággal – kombinálható fibráttal jó együttműködési készségű betegeknél, mivel gyakoribb laborellenőrzés szükséges.

A fibrátkészítményeket a 4. táblázat tartalmazza.

4. táblázat. Fibrátkészítmények

Bezafibrát: Bezalip
Ciprofibrát: Lipanor
Fenofibrát: Fenobrat R, Lipidil, Lipidil supra, Lipanthyl
Gemfibrosil: Gevilon, Innogem, Minilip

 

Nikotinsav

A nikotinsav (niacin) a zsírszöveti hormonszenzitív lipáz gátlásán keresztül csökkenti a perifériás lipolízist, ezzel – a májban képződő VLDL és triglicerid prekurzoraiként szereplő – szabad zsírsavak szintjét. Jelentős gastrointestinalis mellékhatásai, valamint vércukorszintet, húgysavszintet és ureaszintet emelő effektusa miatt használata háttérbe szorult. Derivátuma az acipimox; ennek kevesebb a mellékhatása, de hatása is szerényebb. A lassú felszívódású Niaspan mellékhatásai is mérsékeltebbek.

 

A koleszterinfelszívódás gátlása

A koleszterinszintet a koleszterin felszívódásának gátlásával mérséklő ezetimib még bevezetés alatt áll. Kombinálható kis dózisú statinnal, így további 20%-os LDL-koleszterin-szint-csökkenés érhető el, és a mellékhatások sem fokozódnak számottevően.

 

Epesavkötő gyanták

Az epesavkötő gyanták használata a gyakran fellépő gastrointestinalis mellékhatások, az egyéb farmakonokkal való kedvezőtlen kölcsönhatásuk, valamint a trigliceridszintet emelő hatásuk miatt nem széles körű.

Bármilyen gyógyszert alkalmazzunk is a cardiovascularis betegségek megelőzésére, nem hangsúlyozható eléggé, hogy a helyes életmód természetesen elsőrendű fontosságú a gyógyszeres kezelés előtti és alatti időszakban is!

 

Irodalom

  1. Amarenco P, Lavallée P, Touboul PJ. Stroke prevention, blood cholesterol, and statins. Lancet 2004;3:271-8.
  2. Paragh Gy, Romics L. Hyperlipidaemiák. Budapest: Medicina Könyvkiadó, 2004. pp. 90-131.
  3. Amarenco P, Tonkin AM. Statins for stroke prevention. Disappointment and hope. Circulation 2004;109(SIII):44-9.
  4. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Brown BG, Ganz P, Vogel RA, et al. for the REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis. A randomised controlled trial. JAMA 2004;291:1071-80.
  5. Fabregas J-M, Gomis M, Arboix A, Aleu A, Pagonabarraga J, Belvís R, et al. Favorable outcome of ischemic stroke in patients pretreated with statins. Stroke 2004;35:1117-23.
  6. Montaner J, Chacon P, Krupinski J, Rubio F, Millan M, Escudero D, et al. Safety and efficacy of statins in the acute phase of ischemic stroke: the MISTICS Trial. Abstract. Stroke 2004;35:293.
  7. Laws PE, Spark JI, Cowled PA, Fitridge RA. The role of statins in vascular disease. Eur J Vasc Endovasc Surg 2004;27:6-16.
  8. Vaughan CJ, Gotto AM Jr, Basson CT. The evolving role of statins in the management of atherosclerosis. J Am Coll Card 2000;35:1-10.