Agyérbetegségek 2004;10(2):9-12.

KÖLTSÉGHATÉKONYSÁG

A PLAVIX költséghatékonysági eredményei az atherothromboticus események szekunder prevenciójában, irodalmi adatok alapján

Tar Attila
SANOFI-SYNTHELABO Rt.
1045 Budapest, Tó u. 1–5.

 

Az atherothrombosis váratlanul jelentkező, progresszív, potenciálisan életveszélyes betegség (1). Közös patológiai alapja a myocardialis infarktusnak, az ischaemiás stroke-ok egy részének, a perifériás artériás érbetegségnek, a vascularis okú halálozásnak, a szívelégtelenségnek és a vascularis eredetű dementiának (2) (1. ábra).

1. ábra. Az atherothrombosis major vascularis manifesztációi

Az atherothrombosis major vascularis manifesztációi

Az atherothrombosisban szenvedő beteg hosszú távú kockázata nem jósolható meg előre. Világszerte a halálozás több mint 28%-áért az atherothrombosis felelős (3). Prevalenciája fokozatosan növekszik, ezt a szívroham és a stroke-ok növekvő aránya jelzi (4). 1999-ben az USA-ban a halálokok 40,1%-a cardiovascularis betegség miatt következett be (5). Az Európai Közösség országaiban a nők halálozásának leggyakoribb oka cardiovascularis betegség, csakúgy, mint – Franciaország kivételével – a férfiak esetében (6). A stroke – a szívbetegségek és a malignus megbetegedések után – a harmadik leggyakoribb halálok az USA-ban és Nagy-Britanniában (7).

 

Az atherothrombosis

Hosszú távú kockázat

A Framingham Heart Study adatainak újabb analízise az atherothromboticus eredetű cardiovascularis és cerebrovascularis betegségek hatását vizsgálta a várható élettartamra. A tanulmány a vizsgálatba bevont 5070 beteg közül a beválasztáskor még cardiovascularis betegségben nem szenvedő, 40 év felettiek adatait elemezte (8). Megállapították, hogy náluk több mint 60%-ban alakul ki később cardio- vagy cerebrovascularis atherothrombosis.

A 60 évesnél idősebb betegeknél az atherothrombosis 8–12 évvel csökkenti az életkilátásokat. Ha nincs atherothrombosis-manifesztáció, az egyén várhatóan 80 éves koráig él. Amennyiben már volt myocardialis infarktusa, még 10,8 év a várható élettartam. A 60 év feletti stroke-os beteg várhatóan még nyolc évet él. A cardiovascularis betegségben szenvedő nők élettartama hosszabb, mint a férfiaké, de szignifikánsan kevesebb, mint az egészséges nőké. A vizsgálatban azt is kimutatták, hogy a bekövetkezett esemény jelentősen növeli az ismétlődő újabb esemény kockázatát (2. ábra).

2. ábra. A coronaria eredetű szívbetegség kockázatának és a rizikófaktorok számának összefüggése. A betegség kockázata a rizikófaktorok számával együtt növekszik. (A Framingham Heart Study adatainak analízise)

_
*Tíz év alatt becsült kockázat

 

Gazdasági teher

Az atherothrombosis manifesztációi miatti társadalmi terhek egyre nőnek. 1997–2005 között a myocardialis infarktus és az ischaemiás stroke prevalenciája várhatóan egyharmaddal nő. A növekvő prevalencia azonban nem magyarázható egyedül a populáció demográfiai változásával – például a növekvő életkorral –, hozzájárul az első bekövetkezett esemény utáni nagyobb túlélési ráta is (4).

A Caro Research Institute különböző országokban folytatott nem régi tanulmánya a stroke hosszú távú költségeit elemezte (9); ez egy angliai vizsgálatban 21000 dollárnak (10), egy USA-ban végzett vizsgálatban több mint 100000 dollárnak bizonyult (11). A költségek nagyobbak voltak a nőknél – bár az indirekt költségek a férfiaknál magasabbak – és kisebbek az időskori stroke esetén (9).

A WHO a myocardialis infarktus és a stroke megelőzésében a költséghatékony szekunder prevenció elterjedését szorgalmazza (12). A WHO friss epidemiológiai vizsgálata szerint költséghatékonyabb, ha a beteg kezelésének célja a cardiovascularis események kockázatának tíz év alatti globális csökkentése, mint ha csak a vérnyomás és a koleszterinszint csökkentését tűzik ki célul. A cardiovascularis eseményre több mint 35%-os kockázatú betegeknél költséghatékonynak bizonyult a vérnyomás-, lipidszintcsökkentő és aggregációgátló kombinált kezelés (13).

A WHO a stroke-ot és a myocardialis infarktust azért tekinti nagy gazdasági erőpróbának, mert:

– magas és hosszan tartó a kezelés költsége (direkt költség);

– a családi és a társadalmi kiadásokat egyaránt növeli;

– a betegségek a középkorúakat sújtják, megváltoztatva a tőlük függő családok jövőjét, megfosztva a társadalmat a legproduktívabb életkorban lévő, értékes humán erőforrástól. A fejlett országokban a rossz szociális körülmények között élő populációnak több a rizikófaktora, náluk gyakoribb a betegségek incidenciája és körükben nagyobb a mortalitás (12).

A WHO igen költséghatékonynak tekinti a myocardialis infarktus és a stroke szekunder prevencióját, mert a betegséget elszenvedett betegek rekurrens eseményeinek ellátása rendkívül költségigényes, és megelőzésük nagy potenciális megtakarítást eredményez (12).

 

Szekunder prevenció aggregációgátlással

A thrombocytaaggregáció gátlására különböző hatásmechanizmusú, specificitású, hatásosságú és mellékhatásprofilú gyógyszereket alkalmaznak. A thrombocytaaggregáció-gátló szerek közül leggyakrabban az acetilszalicilsavat (ASA) alkalmazzák; azonban mellékhatásai – főként a gastrointestinalis panaszok és vérzések, valamint a gyógyszerrel kapcsolatban észlelt túlérzékenység és nonreszponzió – korlátozzák használatát. A nonreszponzió csapdát rejt mind a kezelőorvos, mind a beteg számára: az acetilszalicilsav egy – még pontosan nem ismert – mechanizmus révén a kezelt betegek egy részénél (hazai felmérés szerint 25–32%-uknál) vagy nem kielégítően, vagy egyáltalán nem hat az ex vivo thrombocytaaggregációra. Az orvos a megfelelő aggregációgátlás tudatában kezeli betegét a hatástalan szerrel, kockáztatva az újabb atherothromboticus esemény kialakulását. A ticlopidin (tienopiridinszármazék) a klinikai vizsgálatokban az acetilszalicilsavnál hatékonyabban csökkentette az újabb ischaemiás események kockázatát, és alkalmazása teret nyert a stentbeültetéseket követő elzáródás megelőzésében is. Szedése során gyakori mellékhatás a hasmenés és bőrkiütés. A ticlopidin ritka, de komoly mellékhatásaként Moschowitz-szindróma vagy csontvelő-depresszió léphet fel; neutropenia 2,4%-os gyakorisággal fordulhat elő, körülbelül 0,8%-a lehet súlyos.

 

Clopidogrel

A clopidogrel (Plavix) ugyancsak tienopiridinszármazék, az ADP-P2Y12-receptor antagonistája, thrombocytaaggregáció-gátló (14). Szelektíven és irreverzíbilisen gátolja az ADP kötődését a thrombocyta P2Y12-receptorához, ez által gátolja a GPIIb/IIIa komplex aktiválódását, valamint az ezt követő thrombocytaaggregációt. Hatása viszonylag gyorsan kialakul: már az első adag bevételét követő két órán belül szignifikáns aggregációgátlást tapasztalhatunk. Bizonyítottan hatékony gyógyszer az ischaemiás vascularis események megelőzésére. Az acetilszalicilsavhoz képest szignifikánsan kevesebb gastrointestinalis mellékhatás – elsősorban vérzés, fájdalom – fordul elő (15). A Plavixot az atherothromboticus események prevenciójában – jelenleg myocardialis infarktusban, stroke-ban, bizonyított perifériás artériás betegségben, valamint acetilszalicilsav-kezeléssel kombinálva ST-eleváció nélküli akut coronaria szindrómában (instabil angina vagy non-Q myocardialis infarktus esetén) – a rekurrens események csökkentésére törzskönyvezték.

 

A Plavix költséghatékonysága

Szimptómás atherothrombosisban a leggyakrabban felírt aggregációgátló szer az acetilszalicilsav, mert hatékony és viszonylag olcsó. Az Antiplatelet Trialists’ Collaboration tanulmánya szerint a kezelésben nem részesülők súlyos vascularis eseményeinek gyakoriságát (16%) a kétéves acetilszalicilsav-terápia 12,9%-ra csökkenti, ez a relatív kockázat 23%-os csökkenését jelenti (95%-os KI 18–27%) (16). A CAPRIE vizsgálatban a clopidogrel ugyanolyan biztonságos volt, mint az acetilszalicilsav, de hatékonyabb annál (17). Az atherothrombosis különféle manifesztációiban – myocardialis infarktusban, ischaemiás stroke-ban és bizonyított perifériás artériás érbetegségben – szenvedő betegeknél a kétéves kezelés alatt az acetilszalicilsavval kezeltek csoportjában a nagy vascularis események (myocardialis infarktus, stroke, vascularis halál) gyakorisága 13,7%, a clopidogrelcsoportban 12,6% volt, ez 8,7%-os relatívrizikó-csökkenésnek felel meg (95%-os KI 0,3–16%). Ez ezer beteg kétéves kezelése esetén 11 esemény megelőzését jelenti. A fokozott kockázatú, több vascularis eseményt elszenvedett, vagy hypercholesterinaemiás, vagy diabeteses betegeknél a nagy vascularis események kockázatát a clopidogrelkezelés 20%-ról (acetilszalicilsav-kezeltek) 17,2%-ra csökkenti. Ebben az esetben az abszolút rizikó csökkenése 28,3/1000 beteg. Ugyanakkor nagyobb klinikai előnye ellenére magasabb ára miatt nem alkalmazzák a clopidogrelt szélesebb körben, mint az acetilszalicilsavat.

Pedig ezzel a véleménnyel szemben – miként Hout (18) és Annemans (19) elemzése mutatja – a clopidogrel költséghatékonyabb az acetilszalicilsavnál. A CAPRIE eredményeit hollandiai (18) és egy kanadai tartomány (Saskatchewan) (19) lakosságának adataira vetítették ki. Bár a clopidogrel ára jóval magasabb, mint az acetilszalicilsavé, a többletköltség nagy részét ellensúlyozza a kevesebb vascularis esemény ellátásának kisebb költsége. Egy szimptómás beteg clopidogrelkezelésének incrementalis költsége – a gyógyszeres kezelés, az akut ellátás, a rehabilitáció, az utánkövetés és a rehospitalizáció – 743 euróval volt magasabb, mint az acetilszalicilsav-kezelésé (18). Ezzel szemben minden clopidogrellel kezelt, tüneteket mutató beteg 0,0033 életévet nyert az acetilszalicilsavval kezelt betegekhez képest, és az életminőséggel korrigált életévnyeresége (QALY) 0,043 volt. Ez egy megmentett életévre (LYS) nettó 19462 euró, egy életminőséggel korrigált életévre (QALY) pedig 15770 euró többletköltséget jelentett (18), ami a WHO által javasolt 30000 dolláros elfogadási küszöb alatti érték (20). A nagy eseménykockázatú szimptómás betegeknél a clopidogrel egy megmentett életévre számított nettó incrementalis költsége ennél sokkal kevesebb, csak körülbelül 5900 euró volt az acetilszalicilsav-kezelés esetén számított értékhez képest (19).

 

Konzekvenciák a klinikumban

A clopidogrel költséghatékonysági rátája mindenképpen alatta marad a WHO Makroökonómiai és Egészségügyi Bizottsága (CMH) által meghatározott költséghatékonysági küszöbnek. Ez azt jelenti, hogy a költséghatékonysági ráta értéke kisebb, mint az egy főre számított bruttó hazai termék (GDP) háromszorosa (13, 21). Az olyan intervenció, amely egy egészséges életév megnyeréséhez [vagy egy betegségteherrel súlyozott életév (DALY) elkerüléséhez] kevesebb költséget igényel, mint az egy főre számított GDP (30000 dollár/fő), nagyon költséghatékonynak számít. Amennyiben egy DALY elkerülésének költsége az egy főre számított GDP 1–3-szorosa közé esik (30000–90000 dollár/fő), az költséghatékony; és az ezt meghaladó (>90000 dollár/fő) költséggel járó intervenció már nem költséghatékony választás (21).

Költséghatékonyság szempontjából a clopidogrel – a többi, az atherothrombosis kezelésében alkalmazott gyógyszer költséghatékonyságához viszonyítva – a középmezőnybe tartozik (13, 20, 22). Belgiumban például a statinok költséghatékonysági rátái 5838–7868 euró/megmentett életév között mozognak a koszorúér eredetű szívbetegség szekunder prevenciójában (20). 1996-ban az intravénás glikoprotein IIb/IIIa-inhibitor eptifibatid esetében a placebóhoz viszonyítva az ST-elevációval nem járó myocardialis infarktusos betegeknél az úgynevezett incrementalis költséghatékonysági ráta 16491 dollár/LYS, illetve 19 693 dollár/QALY volt (22).

Az eredmények emellett azt is mutatták, hogy a clopidogrel az újabb súlyos vascularis események bekövetkezésének prevenciójában a nagy kockázatú betegeknél hosszú távú kezelés esetén költséghatékony választás, és minél nagyobb kockázatú a beteg, annál költséghatékonyabb a kezelése.

 

Költséghatékonysági eredmények a CURE vizsgálatban

A CURE vizsgálatban 12562 beteg vett részt. Az akut coronariaszindrómában – instabil angina, non-Q myocardialis infarktus – szenvedő betegeket véletlenszerűen két csoportba sorolták. A standardkezelés mellett az egyik csoport clopidogrelt és acetilszalicilsavat, a másik placebót és acetilszalicilsavat kapott. Az elsődleges végpontokban (cardiovascularis halálozás, myocardialis infarctus vagy stroke) igen szignifikáns és klinikailag igen jelentős különbséget – a relatív rizikó 20%-os csökkenését – észleltek a clopidogrel javára. A 12 hónapos vizsgálati időszakban a clopidogrel-acetilszalicilsav csoportban 9,3%-ban fordult elő az elsődleges végpontok valamelyike, a placebo-acetilszalicilsav csoportban pedig 11,4%-ban (p<0,001). A másodlagos végpontok (elsődleges végpontok vagy refrakter angina) esetén is szignifikáns eltérést találtak a clopidogrel javára. Ugyanakkor a clopidogrel-acetilszalicilsav kezelést kapó csoportban az életveszélyes vérzések növekedése statisztikailag nem bizonyult szignifikánsnak (23).

A svéd Karolinska Intézet és a CURE vizsgálói a CURE eredményei alapján szintén elemezték a Plavix hosszú távú költséghatékonyságát. A Plavix nagyon költséghatékonynak bizonyult: a költséghatékonysági ráta 1365 euró/megmentett életév; ez jóval kisebb, mint a szokásosan elfogadott költséghatékonysági határérték (20000–30000 euró/megmentett életév), továbbá nagyon jó eredménynek számít más cardiovascularis kezelési stratégiákkal összehasonlítva is. Emellett, ha számításba vették az indirekt költségeket is, akkor a Plavix már költségmegtakarító kezelésnek is bizonyul. Ez azt jelenti, hogy a clopidogrel alkalmazásának költséghatékonysága (ICER) kedvezőbb, mint akár az intravénás glikoprotein IIb/IIIa-antagonisták használata akut coronariaszindrómában, akár a simvastatiné az atherothrombosis szekunder prevenciójában, amelyek általánosan elfogadott kezelési stratégiák (24).

A 2003-ban megújított EUSI (European Stroke Initiative) irányelv (25) három, clopidogrelre vonatkozó ajánlást tartalmaz:

1. Az újabb vascularis esemény prevenciójában a clopidogrel kissé hatásosabb, mint az acetilszalicilsav. Elsőként választható szernek írható fel, ha a fokozott kockázatú betegek nem tolerálják az acetilszalicilsavat és a dipyridamolt.

2. A TIA-n átesett vagy ischaemiás stroke-os és az instabil anginában szenvedő vagy non-Q myocardialis infarktusos betegeket 75 mg clopidogrel és 75 mg acetilszalicilsav kombinációjával kell kezelni.

3. Ha a betegek kezelése tienopiridinszármazékkal kezdődött, a kevesebb mellékhatás miatt ticlopidin helyett clopidogrelt kell alkalmazni.

A hatásossági evidenciák mellett a clopidogrel kedvező költséghatékonysági erdeményekkel alkalmazható az atherothrombosis hosszú távú prevenciójában.

 

Irodalom

  1. Kannel WB. Risk factors for atherosclerotic cardiovascular outcomes in different arterial territories. J Cardiovasc Risk 1994;1:333-33.
  2. Drouet L. Atherothrombosis as a systemic disease. Cerebrovasc Dis 2002;13(Suppl1):1-6.
  3. The World Health Report. 2002, WHO Geneva, 2002.
  4. Guillot F, Moulard O. Epidemiological estimates of ischemic stroke and myocardial infarction. Circulation 1998;98(Suppl1):1421.
  5. American Stroke Association and American Heart Association. 2002 Heart and Stroke statistical update.
  6. Data from the British Heart Foundation Statistics Database – www.heartstats.org (2003. február 28.).
  7. AHA Heart Disease and Stroke Statistics. 2003 update.
  8. Peeters A, Mamun AA, Willekens F, Bonneux L. A cardiovascular life history. A life course analysis of the Framingham Heart Study cohort. Eur Heart J 2002;23:458-66.
  9. Paye KA, Huybrechts KF, Caro JJ, Craig Green TJ, Kittich WS. Long term cost of illness in stroke. Pharmacoeconomics 2002;20:813-25.
  10. Lightowlers S, McGuire ASO. Cost-effectiveness of anticoagulation in nonrheumatic atrial fibrillation in the primary prevention of ischemic stroke. Stroke 1998;29:1827-32.
  11. Taylor TN, Davis PH, Torner JC, Holmes J, Meyer JW, Jacobson MF. Lifetime cost of stroke in the United States. Stroke 1996;27:1459-66.
  12. WHO cardiovasculare disease site. http:/www5.who.int/cardiovasculardiseases/ main.cfm?p=0000000424. (2003. március 31.)
  13. Murray CJ, Lauer JA, Hutubessy RC, Niessen L, Tomijima N, Rodgers A, et al. Effectiveness and costs of interventions to lower systolic blood pressure and cholesterol: a global and regional analysis on reduction of cardiovascular-disease risk. Lancet 2003;361:717-25.
  14. Coukell AJ, et al. Clopidogrel. Drugs 1997;54:745-50.
  15. Escolar G, Heras M. Clopidogrel: a selective inhibitor of platelet ADP receptors. Drugs of Today 2000;36:187-99.
  16. Antiplatelet Trialist Collaboration. Collaborative meta-analyisis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86.
  17. The CAPRIE Steering Committee: A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). The Lancet 1996;348:1329-39.
  18. Van Hout BA. Cost-effectiveness analysis of antithrombotic treatment with clopidogrel in patients with myocardial infarction, stroke and peripheral arterial in The Netherlands (abstract). ISPOR Congress, Barcelona, 2003. Barcelona.
  19. Annemans L. An economic evaluation of clopidogrel vs aspirin in secondary prevention of ischemic events in high risk atherothrombotic patients (abstract). ISPOR Congress Barcelona, 2003. Barcelona.
  20. Muls E, Van Ganse E, Closon MC. Atherosclerosis 1998;(137Suppl):S111-S116.
  21. WHO Commission on Macroeconomics and Health. Macroeconomics and Health: investing in health for economic development. Report of the Commission on Macroeconomics and Health. Geneva, WHO, 2001.
  22. Mark DB, Harrington RA, Lincoff AM, Califf RM, Nelson CL, Tsiatis AA, et al. Cost-effectiveness of platelet Glycoprotein IIb/IIIa inhibitor eptifibatide in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes. Circulation 2000;101:366-71.
  23. The CURE trial investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation (CURE). N Engl J Med 2001;345:494-502.
  24. Lindgren P, Jönsson P, Yusuf S. Cost-effectiveness of clopidogrel in acute coronary syndromes in Sweden: a long-term model based on the cure trial. J Intern Med 2004;255:562-70.
  25. Press Announcement of the European Society of Cardiology issued September 1st, 2002. European Society of Cardiology website (http://www.escardio.org).