Agyérbetegségek 2004;10(1):16-24.

KLINIKAI VIZSGÁLATOK

A piracetam klinikai hatékonysága kognitív károsodásban: metaanalízis

[[Waegemans Ta, Wilsher CRa, Danniau Aa, Ferris SHb, Kurz Ac, Winblad Bd. Clinical efficacy of piracetam in cognitive impairment: a meta-analysis. Dement Geriatr Cogn Disord 2002;13(4):217-24.]
aResearch and Development, UCB SA (Pharma Sector), Braine-I'Alleud, Belgium; bThe William and Sylvia Silberstein Aging and Dementia Research Center, New York University School of Medicine, New York, NY, USA; cDepartment of Psychiatry, Technische Universitat München, München, Németország; dAlzheimer Disease Research Center, Karolinska Institutet, Stockholm, Svédország


Másodközlés az S. Karger AG, Basel, © 2002 kiadó engedélyével.

ÖSSZEFOGLALÁS

A metaanalízisben 19 kettős vak, placebokontrollos vizsgálat szerepelt, amelyben piracetammal kezeltek dementiában vagy kognitív károsodásban szenvedő idős betegeket. A vizsgálatok hasonlítottak abból a szempontból, hogy a klinikai javulást a változás globális klinikai megítélése alapján állapították meg. A globális kimenetelt a Cochrane Collaboration által kidolgozott módszerek alapján végezték. A szerzők ismertetik a vizsgálatokat, a betegpopulációkat és az adatok kinyerésének a módszerét. A metaanalízis eredményei szerint a piracetammal és a placebóval kezelt betegek esetében elért eredmény különbözik, szignifikáns az esélyhányados (odds ratio), és a kezelendő betegek száma (NNT) is előnyös hatást mutat. Bár a metaanalízis elvégzése és a statisztikai eredmények értékelése nem egyszerű, az elemzés eredményei meggyőzően igazolták a piracetam globális hatékonyságát a kognitív károsodásban szenvedő idős betegek eltérő csoportjaiban.

piracetam, kognitív zavarok, metaanalízis, véletlen besorolásos klinikai vizsgálat


 

Az elmúlt tíz évben a dementia kezelésére négy kolinészteráz-bénító jelent meg a gyógyszerpiacon. Hatékonyságukat a jelenlegi szabályozási kritériumok és a korszerű, széles körben elfogadott kimeneteli szempontok alapján határozták meg.

E szerek mellett azonban évtizedek óta alkalmazzák a régebben kifejlesztett gyógyszereket a dementiák, és általánosabban az öregedéssel összefüggő kognitív károsodás kezelésére. A hatékonyságukat alátámasztó bizonyítékok régebbi, rendszerint kis betegszámú vizsgálatokon alapulnak. A vizsgálatok kivitelezésében – mai szemmel nézve – tervezési hiányosságok fedezhetők fel. A betegek kiválasztási kritériumait nem határozták meg kellően pontosan, és az eredményeket sem megfelelően mérték. Ezeket a szereket ma is széles körben alkalmazzák, de hatékonyságukat nem támasztják alá modern, bizonyítékokon alapuló értékelések.

Éppen ezért fontos, hogy modern és szigorú statisztikai módszerekkel újravizsgálják ezeknek a szereknek a potenciális hatékonyságát, így lehetővé téve a különböző vizsgálatok adatainak együttes értékelését. Ebben az összefoglalóban a szerzők az egyik régóta használatban lévő szer, a piracetam klinikai hatékonyságát értékelték. Ebben a témában elsőként a Cochrane Collaboration végzett szisztematikus irodalmi áttekintést és statisztikai metaanalízist 1997-ben (1). Metaanalízisükhöz azoknak a kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálatoknak az adatait használták fel, amelyekben a szer klinikai hatékonyságát a beteg általános állapotának változásáról alkotott összbenyomás (Clinical Global Impression, CGI) alapján ítélték meg. A metaanalízis mindössze öt, piracetammal végzett vizsgálat eredményét elemezve a piracetam statisztikailag szignifikáns előnyét mutatta a placebóval szemben. Analízisükben a legkonzervatívabb esélyhányados 2,89-nak adódott (95%-os megbízhatósági tartomány 1,01–8,24). Megjegyzendő, hogy az analízisbe bevont vizsgálatok csekély száma miatt az eredmény nem pontos, a megbízhatósági intervallum széles.

A szisztematikus adatgyűjtés révén számos egyéb – publikált és nem publikált – vizsgálatot is be tudtunk vonni az elemzésbe. A piracetam idős korban és dementiában észlelhető klinikai hatékonyságát kívántuk meghatározni.

A piracetam (2-oxo-l-pyrrolidin-acetamid) a GABA ciklikus származéka; a vegyületet Strubbe és Cyprysiak több mint 30 évvel ezelőtt szintetizálták az UCB laboratóriumában. Először 1971-ben Franciaországban fogadták el, a vertigo és az öregedéssel összefüggő zavarok kezelésére. Jelenleg több mint 120 országban kapható; alkalmazása a pszichoorganikus szindrómák tüneti kezelésére napi 4,8 g dózishatárig, cerebrovascularis események és következményeik – különösen az aphasia – kezelésére napi 12 g-os felső dózishatárig, a corticalis myoclonus kezelésére pedig napi 24 g felső dózishatárig javasolt. A piracetam nootrop szer; mind állatkísérletek során, mind ember esetében közvetlenül javítja a kognitív funkciókat – a tanulást, a memóriát, a figyelmet és az éberséget – anélkül, hogy szedatív vagy pszichostimuláns hatást fejtene ki.

Az 1972 és 2001. első fele között ismertetett klinikai vizsgálatokat vontuk be a metaanalízisbe. A statisztikai módszer lehetőséget nyújt hasonló, de egymástól függetlenül tervezett és lefolytatott vizsgálatok eredményeinek integrálására, a vizsgálatok közötti heterogenitás értékelésére, és az átlagos hatás kimutatására.

A metaanalíziseknek általában az az egyik hátránya, hogy csak a – többnyire pozitív eredményű – publikált vizsgálatokat veszik számításba, s ez a szer kedvező hatásának túlértékeléséhez vezethet. További vitatott kérdés, hogy vajon az értékelésbe bevont vizsgálatok jellemzőit szigorúan kell-e illeszteni, vagy jobb a szélesebb beválasztási kritériumok alkalmazása. A British Medical Journal-ben megjelent szerkesztőségi közlemény állítása szerint növeli a metaanalízisek általánosíthatóságát és hasznosíthatóságát, ha az összehasonlított vizsgálatokban eltérőek a betegpopulációk, a klinikai alkalmazások és az egyidejűleg alkalmazott rutineljárások (2).

A csaknem 30 évet felölelő vizsgálatok adatainak metaanalízise során gondot jelenthet, hogy az értékelésre nem azonos kimeneteli változókat választottak. Az évek során számos pszichometriai kognitív tesztet alkalmaztak. Csak az 1980-as évek második felétől állnak rendelkezésre olyan megbízható és érzékeny tesztek, mint például az Alzheimer-betegséget értékelő – a klinikai vizsgálatokban azóta is használt – skálák (3). Korábban legtöbbször a klinikai pontozóskálákat használták, például a Gottfries Cronholm-skálát (4), ez szintén tartalmazza az állapot általános értékelését. A Clinical Global Impression of Change (CGIC) skálát 1976 óta használják klinikai vizsgálatokban a beteg általános állapotváltozásának megítélésére (5).

A CGIC lényeges szerepét az idős vagy a demens betegpopuláción végzett vizsgálatok során még inkább megerősítette az FDA-nak az Alzheimer-betegséggel kapcsolatos vizsgálatokat végző gyógyszergyárakhoz küldött levele 1991-ben (6). A levélben foglaltak szerint az FDA megkívánta, hogy minden klinikai vizsgálat értékelésében szerepeljen a klinikusoknak a beteggel készített interjú alapján alkotott véleménye a beteg állapotváltozásáról – Clinician’s Interview-Based Impression of Change, CIBIC – „annak meghatározására, hogy a feltételezett dementia elleni szer okoz-e olyan mértékű változást a beteg állapotában, amelyet a gyakorlott és tapasztalt klinikus a beteggel készített interjú során észlelni képes”. A klinikus és a gondozó véleménye az állapotváltozásról a beteg magatartásváltozásán alapul, ezt a klinikus a beteggel való személyes találkozás során ítéli meg és értékeli. Véleménye kialakításához figyelembe kell vennie az átfogó klinikai vizsgálat során felmerülő összes szempontot abból a célból, hogy kialakíthassa összbenyomását, „holisztikus” véleményt alkothasson a beteg állapotáról (7).

Azért helyeztek ekkora hangsúlyt a klinikai állapotbecslésre, mert feltételezték, hogy „az orvos-beteg találkozás és vizsgálat során már felismerhető változást eredményező hatás a legtöbb szakember számára elfogadható klinikailag jelentősnek” (8).

A piracetammal kapcsolatos klinikai vizsgálatok során a kimenetel értékelésére a CGIC-t alkalmazták a leggyakrabban, ezért a Cochrane Collaboration ezt a mérőszámot vizsgálta metaanalízise során. Ugyanezt vizsgáltuk mi is, hiszen a mai dementiavizsgálatok során is ez elvárt primer végpont (9).

 

Módszerek

A vizsgálatok kiválasztásának kritériumai

Analízisünket azokra a vizsgálatokra korlátoztuk, amelyekben az életkorral összefüggő kognitív zavarokkal és az időskori, degeneratív dementiákkal foglalkoztak. Nem vontuk be az analízisbe azokat a vizsgálatokat, amelyekben a kognitív zavar és a dementia egyéb specifikus ok – például vascularis esemény, elektrokonvulzív kezelés vagy fejsérülés – miatt alakult ki.

A fentieken túl csak olyan vizsgálatot választottunk elemzésre, amelyben a gyógyszert párhuzamos vizsgálati elrendezésben adták kettős vak, placebokontrollos körülmények között. Ezt úgy biztosítottuk, hogy ellenőriztük a véletlen besorolás listáját, a megkülönböztethetetlen küllemű placebo, a kódot tartalmazó lezárt boríték alkalmazását, illetve a besorolás ismeretlenségét mind a beteg, mind a vizsgáló számára.

Harmadik kiválasztási kritériumunkként az adatoknak tartalmazniuk kellett a klinikus összbenyomását a klinikai állapotváltozásról, és ennek az értékelése független kellett legyen a pszichometriai tesztek eredményétől.

 

Keresési stratégia a vizsgálatok azonosítására

A keresést az UCB folyamatosan frissített, a cég összes termékével kapcsolatos – a Biosys, Caplus, Drugu, Embase, Kuest-Eplus, Lifesci, Medline és Scisearch adatbázisok alapján hetente frissített – dokumentum-adatbázisban végeztük. Ezt a publikált irodalmat tartalmazó átfogó adatbázist egészítettük ki az UCB belső beszámolóival és protokolljaival.

A módszer alkalmazásával minimálisra tudtuk szűkíteni a publikációból eredő torzítás lehetőségét, és mód nyílt a nem publikált anyagok és a cég rendelkezésére álló részletesebb vizsgálati adatok felhasználására is.

Az összes összegyűjtött cikket és beszámolót két szerző – egyikük független, másikuk az UCB alkalmazottja – tekintette át, egymástól függetlenül. A vizsgálatok kiválasztása nem függött azok negatív vagy pozitív eredményétől. Az analízis készítésénél különösen szigorúan figyeltünk a vizsgálat kettős vak kivitelezésére, mert különösen fennáll a torzítás lehetősége az olyan szubjektív klinikai értékelés esetén, mint amilyen a globális állapotváltozás megítélése. A kritériumoknak végül 19 vizsgálat felelt meg, ezeket elemeztük (1. táblázat).

1. táblázat. A metaanalízis során értékelt 19 kettős vak, párhuzamos csoportos, placebokontrollos vizsgálat

VizsgálatAz első publikálás vagy beszámoló időpontjaDózis (g/nap)Kezelés időtartama (hét)n (aktív, placebo)ÉletkorVizsgálati végpontDiagnózis


Stegink (1)19732,4898, 98m=67Cpszichoorganikus szindróma
Bjurwill (1)19732,4620, 2064–89Cpszichoorganikus szindróma
Feruglio19732,6730, 3051–92Cpszichoorganikus szindróma
Stegink (2)19732,4650, 5052–76Ccerebralis arteriosclerosis és dementia szindróma
Bjurwill (2)19744,8615, 1564–89Cpszichoorganikus szindróma
Fenyvesi19752,4823, 2544–93Cidőskori eltérések
Sourander19754,8615, 1564–94Cpszichoorganikus szindróma
Kretschmar19762,4; 4,8639, 39 m=73,2Cközepesen súlyos organikus pszichoszindróma
Macchione19762,66–8112, 70m=74,6Cpszichoorganikus szindróma
Trabant19774,8620, 20m=59Ppszichoorganikus szindróma
Abuzzahab19772,4826, 3065–80Penyhe mentális állapotromlás
Parrisius19782,4630, 30m=85Ccerebralsclerosis
Hronek19792,4622, 21m=75Cdementia (senilis vagy arterioscleroticus)
Branconnier19804,81221, 19m=70Penyhe primer degeneratív dementia
Caro Mendivil19833,0831, 3060–80Ppszichoorganikus szindróma
Welbel19872,4850, 5050–92Cpszichoorganikus szindróma
Herrmann19874,81265, 6565–85Porganikus agyi szindróma (lCD 9: dementia)
Israel19902,4; 4,81254, 54, 54m=68PAAMI-NIMH-kritériumok
Croisile19938,05216, 1757–81PAlzheimer-betegség (NINCDS-ADRDA)


m: átlag (mean); C: csak klinikai értékelést végeztek; P: pszichometriai és klinikai értékelés is készült

 

A CGIC-adatok kinyerése

A globális állapotváltozást a 19 vizsgálat során nem mindig értékelték egységesen.

A CGIC-t általában hétpontos Likert-skálán pontozták; mind a kedvező, mind a kedvezőtlen kimenetelt három-három fokozatban – minimális, közepes, kifejezett javulás vagy romlás – értékelték, s a változatlan állapotot is jelölték. Több vizsgálatban azonban csak kétféleképpen ítélték meg az állapotváltozást: javult vagy nem változott/romlott. Így – hasonlóan, mint a Cochrane Collaboration – ezt az utóbbi állapotmeghatározást alkalmaztuk az összes vizsgálat esetében. A két csoportba sorolás kritériumai a következők voltak:

– javult: a vizsgálónak egyértelműen kellett állítania, hogy a beteg állapota javult. Ez az állapotváltozás egyéb módon kifejezve – kiváló, kifejezetten javult, jó stb. – is a javult kategóriába tartozott;

– nincs változás vagy romlott: a „nincs változás”, „romlott”, „rosszabb”, „kedvezőtlen változás” értékelések kerültek ebbe a csoportba. Ha a beszámolók nem egyértelmű javulást jeleztek, akkor ugyancsak ebbe a kategóriába soroltuk az eredményt, például a „kérdéses javulás”, „enyhe javulás”, „mérsékelt javulás” kifejezések használatakor.

 

A betegpopuláció meghatározása

A vizsgálati populációra kétféle definíciót alkalmaztunk ebben az összefoglalóban: az egyik csoport a megfigyelt eseteket foglalta magában, vagyis az egyes vizsgálatokban közölt eseteket és adatokat. Számos esetben ez megfelelt a kezelési szándék szerinti populációnak.

Tudjuk, hogy a vizsgálatból kiesett betegek figyelmen kívül hagyása torzító hatású. Ennek csökkentésére létrehoztuk a „véletlen besorolás szerinti” csoportot: ide az összes, a „megfigyelt esetek” csoportjából kizárt vagy kiesett beteget vettük be, a „nincs változás vagy romlott” kategóriába sorolva.

 

A vizsgálatok leírása

Összesen 54, kettős vak, véletlen besorolásos, placebokontrollos vizsgálatot találtunk (3063 beteg), ebből 15 keresztezett (516 beteg), 39 párhuzamos csoportos elrendezésű volt (2545 beteg). A keresztezett vizsgálatokat kizártuk az analízisből. A párhuzamos csoportos vizsgálatok közül 19-ből tudtuk kinyerni a CGIC adatait. A metaanalízisben végül 1488 beteg adatait dolgoztuk fel, ez az összes véletlenszerűen besorolt beteg 48,6%-át, a párhuzamos csoportos vizsgálatokban részt vett betegek 58,5%-át jelentette.

A 19 vizsgálatból kilenc vizsgálat eredménye jelent meg tudományos folyóiratban – beleértve néhány, nem nemzetközi folyóiratban közölt publikációt is –, ez az analizált vizsgálatok 47%-át, illetve a betegek 72,5%-át jelenti. Két vizsgálat jelent meg absztrakt formájában az UCB által szervezett szimpóziumról készült beszámolóban, nyolc vizsgálat eredményei belső cégbeszámolók adatai alapján kerültek az analízisbe. A 19 vizsgálat adatait az 1. táblázat ismerteti.

Az évek során számos diagnosztikai meghatározást használtak a kognitív károsodás és a dementia leírására. A leggyakrabban a „szenilis vagy involúciós pszichoorganikus szindróma” elnevezést használták, a német „organisches psyichosyndrom” elnevezés alapján. Ebbe a kategóriába tartoznak az életkorral összefüggő kognitív károsodások a preszenilis, szenilis degeneratív dementiától, illetve vascularis dementiától a kognitív károsodások enyhébb formáiig.

A kimeneteli eseményeket a 19 vizsgálatból 12-ben csak klinikai szempontok alapján értékelték, a leggyakrabban a Gottfries Cronholm-módszerrel (4) és az állapot globális felmérésével. A Gottfries-skála magában foglalja a kognitív károsodás és a dementia releváns tünetegyütteseit. A két állapotfelmérő módszer kombinálása jól megfelel a CIBIC és a gondozó véleménye alapján készülő részben strukturált, tüneteken alapuló interjú jelenleg érvényes változatának. Három vizsgálatban pszichometrikus teszteket is használtak; a globális állapotváltozást dokumentáltan a tesztek eredményeitől függetlenül ítélték meg.

 

Az analízisből kizárt vizsgálatok

Három placebokontrollos, kettős vak vizsgálatban (Chouinard, Marin Perez, Sobzik), bár értékelték a globális klinikai állapotváltozást, és ez a piracetam statisztikailag szignifikáns előnyét jelezte a placebóval szemben, ugyanakkor a statisztikai analízis eredményeit a pontos számadatok megadása nélkül adták meg, ezért nem használhattuk fel az elemzés során. Egy másik vizsgálatban (Poitrenaud) az összbenyomás értékelésére vizuális analóg skálát használtak. Az eredmény alapján jobbnak bizonyult a piracetam, de nem statisztikailag szignifikáns mértékben. Mivel az egyes betegek adatait nem közölték, az eredményeket a metaanalízisben nem használtuk fel. Két olyan másik tanulmányt is kihagytunk, amelyet a Cochran Collaboration analízise során figyelembe vettek: az egyik (Gallai) nyílt vizsgálat volt, a másikban (Sano) a pszichometriai tesztek eredményeinek áttekintése alapján értékelték a globális neuropszichológiai teljesítőképességet.

Négy további vizsgálatból hiányoztak adatok. Kretschmar vizsgálatában 2,4, illetve 4,8 g/nap piracetam hatását vizsgálták. A CGI változása „nem volt szignifikáns”. Solberg a piracetam pozitív hatásáról számolt be, de a vizsgálat nem volt biztosan kettős vak kivitelezésű. Abuzzahab Coppinger vizsgálatára – mint nem közölt, negatív eredményre – hivatkozott; azonban intenzív kereséssel sem bukkantunk rá a vizsgálat eredményeire. Wolters és munkatársai a piracetamot mint komparátor szert használták a vinpocetint a placebóval összehasonlító vizsgálatban. A piracetam jobbnak bizonyult, mint a placebo, de nem dokumentálták a CGIC-adatokat.

 

Statisztikai módszerek

A metaanalízis során a szerzők a Cochrane Collaboration metaanalízisének metodológiáját alkalmazták, szigorúan követve Flicker és Grimley módszerét (1).

A kezelés hatékonysága homogenitásának nullhipotézisét a vizsgálatokban khi2-próbával ellenőrizték. Az összesített esélyhányados értékelésére a fix hatások modelljét – a Peto-féle és a Mantel–Haenszel-módszerrel egyaránt kiszámítva – és a véletlen hatások modelljét alkalmazták, a 95%-os megbízhatósági tartomány meghatározásával. A fix hatások modelljében a Peto-módszerrel becsült esélyhányadossal számoltunk. A Peto-módszer mellett a fix hatások modelljének Mantel–Haenszel-becslését is elvégeztük az eredmények megbízhatóságának értékelésére. Interpretációs célból a kombinált abszolút kockázatcsökkenés inverzét, a kezelendő betegek számát (NNT) adtuk meg (10). Végül a statisztikai heterogenitásért leginkább felelős két vizsgálat kizárásával szenzitivitási analízist végeztünk.

Az értékelést először a „megfigyelt esetek” alapján végeztük, majd a nagyobb, „véletlen besorolás szerinti” csoportban.

 

Eredmények

Az egyes vizsgálatok eredményei heterogének voltak [khi2=58,23; szabadságfok (df) = 18] (p<0,001). A fix hatások modellje alapján a piracetamcsoportban a javulás esélyhányadosa a placebocsoporthoz viszonyítva 3,35-nak adódott (95%-os megbízhatósági tartomány 2,70–4,17). A Mantel–Haenszel-próba hasonló eredményt adott: az esélyhányados 3,31-nak bizonyult (2,64–4,14). A véletlen hatások modellje alapján számolva az esélyhányados 3,20-nak (2,05–4,99) (p<0,001), és a kombinált kezelendő betegek száma 3,9-nek adódott (2,8–6,3). Eszerint mintegy négy betegnek kell szednie a piracetamot ahhoz, hogy még egy betegnél javulást tapasztaljunk a placebóhoz képest. Amikor kiiktattuk a heterogenitást leginkább befolyásoló két vizsgálatot (Israel és Herrmann vizsgálatát), a khi2-próba eredménye 22,69-ra csökkent (16-os szabadságfoknál), p=0,122. Ha ezután alkalmaztuk a fix hatások modelljét, az esélyhányados 2,5-nek (95%-os megbízhatósági tartomány 1,96–3,17), a kezelendő betegek száma 4,6-nek adódott (3,7–6,1). Ez utóbbi értékelés sokkal konzervatívabban kezeli az adatokat, ennek ellenére így is bizonyítást nyert, hogy a piracetammal kezelt betegek esetében nagyobb valószínűséggel tapasztalható javulás, mint a placebóval kezelt csoportban. Ez az értékelés a „megfigyelt esetek” csoportjának adatain alapul. Az ebből a csoportból kizárt vagy kiesett betegek száma nagyon kicsi volt, és egyenlően oszlott meg a piracetamcsoport és a placebocsoport között (4,68%, illetve 4,72%). A nagyobb „véletlen besorolás szerinti” csoport adatai alapján elvégezve a számításokat minden szempontból nagyon hasonló eredményeket kaptunk, a szenzitivitást is beleértve. A véletlen hatások modellje szerint a 19 vizsgálat adatai alapján az esélyhányados 2,98-nak (95%-os megbízhatósági tartomány 2,01–4,41), a kezelendő betegek száma 4,1-nek adódott (3,0–6,5). A metaanalízis eredményeit a 2. táblázat tartalmazza. A 19 vizsgálatban észlelt CGI-változást az 1. ábra mutatja.

2. táblázat. A metaanalízis eredményei

 Megfigyelt esetek

Véletlen besorolás szerint

JavultVáltozatlan/romlottJavultVáltozatlan/romlott


Placebo227 (34,1%)438 (65,9%)227 (32,5%)471 (67,5%)
Piracetam481 (63,9%)272 (36,1%)481 (60,9%)309 (39,1%)
Fix hatások modellje (19 vizsgálat)
Peto-féle esélyhányados3,35 (2,70–4,17) 3,19 (2,58–3,94) 
Mantel–Haenszel-féle esélyhányados3,31 (2,64–4,14) 3,19 (2,56–3,98) 
Kezelendő betegek száma (NNT)3,3 (2,9–3,9) 3,5 (3,0–4,2) 
Véletlen hatások modellje (19 vizsgálat)
Log esélyhányados3,20 (2,05–4,99) 2,98 (2,01–4,41) 
Kezelendő betegek száma3,9 (2,8–6,3) 4,1 (3,0–6,5) 
Szenzitivitási analízis: fix hatások modellje (17 vizsgálat)
Peto-féle esélyhányados2,50 (1,96–3,17) 2,45 (1,93–3,11) 
Mantel–Haenszel-féle esélyhányados2,51 (1,96–3,21) 2,46 (1,93–3,14) 
Kezelendő betegek száma4,6 (3,7–6,0) 4,8 (3,8–6,4) 


Az esélyhányados és a kezelendő betegek száma mindkét populációban a fix/véletlen hatások modellje szerint és a vizsgálatok száma (19/17): esélyhányados (95%-os megbízhatósági tartomány), kezelendő betegek száma (95%-os megbízhatósági tartomány)

1. ábra. A piracetammal kapcsolatos vizsgálatok metaanalízisébe bevont 19 vizsgálat klinikai összbenyomásértékeinek változása dementiában vagy kognitív zavarban (fix hatások modellje; „megfigyelt esetek” populációja)

A piracetammal kapcsolatos vizsgálatok metaanalízisébe bevont 19 vizsgálat klinikai összbenyomásértékeinek változása dementiában vagy kognitív zavarban

 

Megbeszélés

Ez a metaanalízis a Cochrane Collaboration által korábban publikált metaanalízis jelentős kiterjesztése. Összesen 19 vizsgálat eredményét – 1488 beteg adatait felhasználva – elemeztük, szemben a Cochran Collaboration által analizált öt vizsgálattal, 747 beteg adataival.

Az analízis eredményei igazolták és alátámasztották a Cochrane-analízis eredményeit, de annál megbízhatóbbak, mivel a vizsgálatok és a betegek nagyobb száma miatt pontosabban ki lehetett mutatni a különbséget a placebokezeléshez képest. A fix hatások modelljében (Peto-féle esélyhányados) a Cochrane-analízis során az esélyhányados 3,55-nak adódott (95%-os megbízhatósági tartomány 2,45–5,16), ebben a metaanalízisben pedig 3,35-nak (2,70–4,17). Ugyanezt találtuk a véletlen hatások modelljének alkalmazásakor: a Cochrane-analízisben az esélyhányados 3,47 (1,29–9,30), míg ebben az elemzésben 3,2 volt (2,05–4,99).

Az eredmények kifejezésének másik módszere annak megadása, hogy hány beteget szükséges kezelni a gyógyszerrel ahhoz, hogy eggyel több beteg esetében érjünk el kedvező eredményt, mint a placebóval. A legkonzervatívabb módon számítva, a kezelendő betegek száma 4,8-nek adódott (95%-os megbízhatósági tartomány 3,8–6,4); ez azt jelenti, hogy öt betegnek kell szednie piracetamot ahhoz, hogy a placebóhoz képest egy beteggel több esetében mutatkozzon állapotjavulás.

Fontos tudni, mi okozza az eredmények heterogenitását. Óvatosságra int, ha nagyon hasonló vizsgálati protokollt hasonló betegpopuláción alkalmazva eltérő eredmények születnek. Ebben az analízisben a vizsgálatok időtartama, az alkalmazott gyógyszerdózis és a vizsgálati populáció egyaránt eltérő volt. Ennek ellenére megbízhatónak tekinthetők az eredmények, mivel mind a „megfigyelt esetek”, mind a „véletlen besorolás szerinti” csoportban, sőt két statisztikai modellt használva is nagyon hasonló eredményeket kaptunk.

Az elemzésünk során észlelt heterogenitás származhat a 30 éves időtartamon belül végzett vizsgálatok adatainak összesítéséből. A legtöbb régi vizsgálatban a betegpopuláció homogenitása kívánnivalót hagyott maga után, ez az adott időszakban alkalmazott diagnosztikai klasszifikáció eltéréseiből és nem kellő specifikusságából adódik. Az újabb vizsgálatokban nagyobb hangsúlyt fektettek a klinikai vizsgálati módszerek szabályszerű alkalmazására, a nagyobb betegszám szükségességére és a jól definiált (homogén) betegpopulációra. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei jóval megbízhatóbbak, és némileg eltérnek a korábbi vizsgálatok eredményeitől.

Nem súlyoztuk a vizsgálatokat minőségük szerint. A minőségi értékelés és az eredmények súlyozásának ajánlása azon a megfigyelésen alapul, hogy a régebbi, kisebb betegszámú, kutatási célú vizsgálatokat kevésbé jól kontrollált körülmények között végezték és jobb eredményeket kaptak, mint a későbbi, bizonyítási céllal végzett vizsgálatokban. A piracetam esetében viszont a legújabb, jól kontrollált vizsgálatok (Israel, Herrmann) mutatták a jobb eredményeket. Bármilyen súlyozás, amelyben figyelembe vettük volna a vizsgálatok minőségét, jelentősebbnek állította volna be e vizsgálatok eredményeit, ezáltal nőtt volna az összesített esélyhányados a piracetam javára.

Amikor a klinikus a klinikai összbenyomást értékelve változást állapít meg a beteg esetében, azt „klinikailag jelentős és határozott változásnak” ítéli. Definíció szerint a CGIC-skálán észlelt bármilyen változás klinikailag szignifikánsnak értékelendő. Ebben a metaanalízisben a piracetammal kezelt betegek 60,9%-ánál észleltünk ilyen javulást, míg a placebocsoportban a betegek 32,5%-ánál. Ezt a különbséget fejeztük ki esélyhányadosként, megadva annak értékét, hogy hányszoros valószínűséggel következik be javulás a kezelt csoportban a placebocsoporthoz képest (ha az érték 1, az azonos valószínűséget jelent). Az esélyhányados relatív nagysága összevethető az egyéb szerek hatékonyságát vizsgáló, azonos vizsgálati módszert alkalmazó, hasonló kezelési indikáció esetén végzett vizsgálatok eredményével.

A kolinészteráz-bénítók hatékonyságát Alzheimer-kórban szenvedő betegeken vizsgáló modern klinikai vizsgálatok mindegyikében értékelték a klinikusok által meghatározott, klinikai összbenyomást kifejező skálák (CGIC) egymástól kissé különböző verzióit. Igazolták a donepezil kedvező hatását a CIBIC-plusz értékére, hasonlóképpen a rivastigmin, a galantamin, a tacrin és a metrifonat esetében is. Mindegyik gyógyszer alkalmazásakor klinikailag jelentősnek véleményezték a klinikai összbenyomás változását (11). Bár ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei – az eltérő vizsgálati tervezés és betegcsoportok, s a klinikai összbenyomás értékelésére használt kissé eltérő verziók alkalmazása miatt – nem hasonlíthatók össze közvetlenül a piracetammal elért eredményekkel, mégis érdemes áttekinteni az ezekben a vizsgálatokban kapott esélyhányadosokat. A rivastigminnel folytatott két vizsgálat összevont eredményeit a European Public Assessment Report-ból vettük (12). Ezek azt mutatták, hogy 473 kezelt betegből 137 esetében (29%) mutatkozott javulás az aktív kezelés hatására, míg placebo mellett 472 betegből 85 esetében (18%) (kezelési szándék szerinti analízis). Az esélyhányados 1,85-nak bizonyult (95%-os megbízhatósági tartomány 1,36–2,52). Egy harmadik vizsgálatban a CIBIC-plusz alapján nem értek el a rivastigminnel szignifikánsan jobb eredményt a placebohatásnál.

A galantaminnal elérhető globális klinikai változásra vonatkozó adatok szerepeltek a Cochrane Collaboration metaanalízisében (13). Az elemzésben az eredményeket a vizsgálat időtartamának megfelelően dokumentálták. A most elemzett vizsgálathoz a három hónapos vizsgálat hasonlított, ebben 2,2-es esélyhányadost (95%-os megbízhatósági tartomány 1,4–3,7) kaptak 24 g, és 3,3-et (1,2–9,3) 32 g gyógyszer alkalmazásakor. Bár a módszer különbségei miatt nem hasonlíthatók megfelelően össze az eredmények, kimondható, hogy a 2–3 közötti esélyhányados tekinthető klinikailag jelentősnek.

 

Következtetések

Ebben a metaanalízisben áttekintettük az összes placebokontrollos, párhuzamos csoportos, kettős vak, véletlen besorolásos vizsgálat eredményét, amelyben 30 év alatt piracetamot adtak a különböző fokú kognitív zavartól szenvedő betegeknek, és amelyben az állapotváltozást klinikai összbenyomást értékelő skála segítségével ítélték meg. Az alkalmazott statisztikai módszertan a Cochrane Collaboration standard módszerét követte. Az eredmények a klinikailag jelentős változások szignifikánsan gyakoribb előfordulásával jelzik a piracetam egyértelmű előnyét a placebóval szemben. A szenzitivitás vizsgálatával – amelyeket a statisztikai feltevések validitásának értékelésére alkalmaztunk – igazoltuk az eredmény megbízhatóságát. Az eredmények meggyőzően mutatták a piracetam globális klinikai hatásosságát a kognitív károsodásban szenvedő idős betegek különböző csoportjaiban. A metaanalízis eredményeinek igazolására prospektív, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot kell végezni, modern diagnosztikai és hatékonyságot értékelő módszerek alkalmazásával.

Amit már tudtunk ebben a témában:

Már régebben is számos gyógyszert alkalmaztak a dementia és az életkorral összefüggő kognitív károsodás kezelésére korszerű, bizonyítékokon alapuló értékelés nélkül.
A globálisan észlelhető klinikai változás a kezelés klinikailag jelentős hatását mutatja.
A dementiában és az életkorral összefüggő kognitív károsodásban több országban széles körben alkalmazták a piracetamot a hatásosságát alátámasztó adatok bizonytalansága ellenére.

Mit tudtunk meg ebből a vizsgálatból:

A klinikailag jelentős változást jelentő globális állapotjavulás szignifikánsan különbözik piracetam és placebo alkalmazásakor mind a szignifikáns esélyhányados, mind a kezelendő betegek számaként kifejezve.
A kapott esélyhányadosok jelentősnek tekinthetők.
A vizsgálat eredményei igazolták a piracetam globális hatásosságát kognitív károsodásban szenvedő idős betegek különböző csoportjaiban.

 

Közreműködők

TW és CW részt vett a szisztematikus áttekintés és adatgyűjtés tervezésében és kivitelezésében, az adatok értelmezésében és a közlemény megírásában.

AD részt vett az adatok elemzésében és értelmezésében.

SF, AK és BW részt vett az adatok értelmezésében és ismertetésükben a cikkben.

TW garantálja a közlemény hitelességét.

Támogatás: AD, TW és CW az UCB S. S., Pharma Sector alkalmazottjai. A közlemény megírására szervezett találkozókat az UCB. S. F. támogatta, AK és BW a dementia elleni gyógyszerekkel kapcsolatos kérdésekben tanácsadókként dolgoznak az UCB és más gyógyszergyárak számára.

A szerzők köszönetet mondanak Alexandra Delini-Stuhla és Urs Bileter segítségéért a szisztematikus irodalmi összefoglalóban, és Pierre Clementnek a dokumentumok megszerzésében és kezelésében nyújtott felbecsülhetetlen értékű segítségéért.

 

Elemzett vizsgálatok

 

Nem elemzett vizsgálatok

 

Irodalom

  1. Flicker L, Grimley J: The efficacy of piracetam in patients with dementia or cognitive impairment (Cochrane Review); in The Chochrane Library, Issue 1. Oxford, Update Software, 1997.
  2. Gotzsche PC: Why we need a broad perspective on meta-analysis. Editorial. BMJ 2000; 321:585-6.
  3. Rosen WG, Mohs RC, Davis KL: A new rating scale for Alzheimer's Disease. Am J Psychiatry 1982;141:1356-64.
  4. Gottfries CG, Brane G, Steen G: A new rating scale for dementia syndromes. Gerontology 1982;28(suppl 2):20-31.
  5. Guy W (ed): ECDEU assessment manual for psychopharmacology, revised. Rockville, MD; US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Alcohol Drug Abuse and Mental Health Administration, NIMH. Psychopharmacology Research Branch 1976:218-22.
  6. Leber P: Guidelines for the clinical evaluation of anti-dementia drugs. Letter to the Warner-Lambert Co., November 8, 1991; cited in Knopman DS, Knapp MJ, Gracon SJ, Davis CS: The Clinician Interview-Based Impression (CIBI): A clinician's global change rating scale in Alzheimer's disease. Neurology 1994;44:2315-21.
  7. Leber P: Discussion; in Schneider LS, Olin JT: Clinical Global Impression of Change. Clinical Global Impression in Alzheimer's Clinical Trials. Int Psychogeriatr 1996;8:277-290.
  8. Reisberg B, Schneider L, Doody R, Anand R, Feldman H, Haraguchi H, Kumar R, Lucca U, Mangone CA, Mohr E, Morris JC, Rogers S, Sawada T: Clinical global measures of dementia. Position paper from the International Working Group on Harmonization of Dementia Drug Guidelines. Alzheimer Dis Assoc Disord 1997;11(suppl 3):8-18.
  9. Note for Guidance on Medicinal Products in the Treatment of Alzheimer's Disease. CPMP/EWP/553/95, 1997.
  10. Lesaffre E, Pledger GW: A note on the number needed to treat. Control Clin Trials 1999;20:439-47.
  11. McLendon BM, Doraiswamy PM: Defining meaningful change in Alzheimer's Disease trials. J Geriatr Psychiatry Neurol 1999;12:39-48.
  12. Anonymous: Committee for Proprietary Medicinal Products European Public Assessment Report (EPAR) Exelon. Rev1, CPMP/243/98.
  13. Olin J, Schneider L: Galantamine for Alzheimer's Disease (Cochrane Review); in: The Chochrane Library, issue 1, 2001. Oxford, Update Software.

 

Szerkesztői megjegyzések

– Odds ratio (esélyhányados): egy esemény bekövetkezésének valószínűsége egy személynél vagy csoportnál a másik személyhez vagy csoporthoz képest.

– Fixed effects model: feltételezi, hogy az érdeklődés célja (például a vizsgált személy) mindenütt azonos az összehasonlító vizsgálat során, így homogénen ez alkotja a teljes populációt. Csak a vizsgálaton belüli variációk befolyásolják az eredményt (megbízhatósági tartomány, KI), a vizsgálatok közötti heterogenitás nem.

– Random effects model: mind a vizsgálatokon belüli mintavételi hibákat (variancia), mind az egyes vizsgálatok közötti variációkat figyelembe veszi a bizonytalanság (KI) meghatározásánál. Ha szignifikáns heterogenitás van a vizsgálatok eredményei között, a random effects model szélesebb KI-ot fog adni, mint a fixed effects model.

– Number needed to treat (NNT): a kezelendő betegek száma ahhoz, hogy egy kedvező eseményt elérjünk, vagy egy kedvezőtlent elkerüljünk. (Az NNT az abszolút rizikókülönbség reciproka.)

– Heterogenitás: az egyes vizsgálatok eredményei közötti különbségek mértékét jelzi. Létezik statisztikai heterogenitás (az ismertetett hatások közötti különbség), metodológiai heterogenitás (a vizsgálat formája, „design”-ja közötti különbség), és klinikai heterogenitás (a vizsgálatok között különbség van a betegek lényeges klinikai jellemzőiben, a beavatkozásokban vagy a kimeneteli eseményeket értékelő módszerekben). A heterogenitást statisztikai tesztekkel mérik annak megállapítására, hogy a vizsgálati eredményekben megfigyelt variabilitás (effect size) nagyobb-e, mint ami várható.

– Sensitivity analysis: arra használják, hogy megállapítsák, mennyire érzékenyek a vizsgálat vagy a metaanalízis eredményei arra, hogy mi módon végezték azokat. Segít megítélni az eredmények megbízhatóságát (robusztusságát).

Dr. Horváth Sándor