Agyérbetegségek 2004;10(1):11-5.

GYÓGYSZERES TERÁPIA

Neuronalis plaszticitás és gyógyszeres terápia poststroke aphasiában

Kvantitatív elektroencefalográfiai vizsgálatok adatai alapján

dr. Kondákor István
Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Neurológiai Klinika; 7621 Pécs, Rét u. 2. Telefon: (72) 535-900, fax: (72) 535-911, e-mail: istvan.kondakor@aok.pte.hu


Az összefoglaló cikk forrásául az alábbi publikáció szolgált: Ruediger Mielke, Brigitte Szelies. Neuronal plasticity in poststroke aphasia: insights by quantitative electroencephalography. Expert Review Neurotherapeutics 2003;3(3):373-80.

ÖSSZEFOGLALÁS

Lezajlott stroke-ot követően a beszédért felelőssé tehető neuronalis hálózatoknak a hemisphaeriumok közötti újraszerveződése nemcsak a laesio helyén valószínűsíthető, hanem a jobb félteke dinamikus és subcorticalis neuronalis rendszereiben is. A speciális nyelvi feladatok elvégzése során ezek a neuronalis rendszerek különböző funkcionális károsodásokat mutatnak. A beszédzavarok rehabilitációjának folyamatát vizsgálva kvantitatív elektroencefalográfiai vizsgálatokkal – valamint azok topográfiai elemzésével – értékes információk nyerhetők. A beszédért felelős területeken belül lévő és azokon kívül eső változások egyaránt összefüggésbe hozhatók a poststroke aphasia restitúciójával. A vizsgálatok az ischaemiás laesiók területeiben lokális eltéréseket mutatnak, míg azokon kívül olyan ideghálózatok zavarát igazolják, amelyek az alfa-ritmus generálásában és terjedésében játszanak szerepet. Neuromodulátoros szerrel (piracetammal) végzett kezelés hatására az alfa-ritmusban szignifikáns eltolódás igazolható a frontális területek felől az occipitalis régiók irányába; ez feltehetően a corticothalamicus szabályozórendszerek normalizálódásával áll összefüggésben. Ezzel párhuzamosan a különböző beszédfunkciók vizsgálatakor a neuropszichológiai teljesítmények javulása is megfigyelhető.


 

A specifikus emberi képességek és az agyműködés közötti összefüggések keresése, az ezzel kapcsolatos kutatások egészen a XIX. századra nyúlnak vissza. Franz Gall (1758–1828) volt talán az első, aki specifikus kapcsolatokat tételezett fel egyes agyi funkciók és bizonyos kérgi területek között. Az általa megalkotott úgynevezett frenológia koncepcióban azt feltételezte, hogy minden egyes magasabb kognitív funkciónak saját, specifikus agyi központja van (1). A frenológusok ennek alapján azt gondolták, hogy a különböző speciális képességekben, valamint az eltérő személyiségjegyekben tapasztalható interindividuális különbségek visszatükröződnek az „elkülönülten szerveződött” agyközpontok méreteiben, illetve – ezzel összefüggést mutatva – a koponya egyes csontdudoraiban. Ez utóbbiak elemzését egy ideig használták is az egyes speciális kognitív funkciók fejlettségének megítélésére.

Ugyancsak Gall nevéhez fűződnek bizonyos neuroanatómiai megállapítások, például a szürkeállomány és a fehérállomány megkülönböztetése, valamint egyes funkciók ellenoldali kérgi szerveződésének leírása. Ezek a megállapítások a XIX. század végén, a frenológia elvetésével feledésbe merültek. Annak ellenére, hogy legtöbb megállapításuk ma már komikusnak hat, a frenológusok próbálták elsőként lokalizálni a beszéddel kapcsolatos funkciókat.

Az afázia módszeres kutatása Broca munkásságával kezdődött; ő tudott elsőként klinikoanatómiai korrelációkat kimutatni motoros afáziás betegek esetében (2). A féltekei dominancia és a beszéd összefüggésére is ő figyelt fel elsőként.

Pár évvel később Wernicke leírta a fluens és a nonfluens afázia közötti különbségeket, valamint ezek lokalizációs sajátosságait (3). Wernicke feltételezte elsőként a jobb félteke kompenzáló szerepét a különböző beszédzavarok javulásában.

A XX. században a kutatások rávilágítottak arra, hogy a nyelvi funkciók nem lokalizálhatóak szigorúan izolált bal féltekei modulokra, annak finom szervezésében az egész agyban dinamikusan működő összetett neuronalis hálózatok játszanak szerepet.

Később ezeket az összefüggéseket funkcionális képalkotó vizsgálatokkal is igazolták poststroke állapotokban és különböző agysérüléseket követően. A neurológiai és neuropszichológiai károsodások javulása komplex folyamatok eredménye, ezekben jelentős szerepet kap az eredeti területekből történő reinnerváció és a részleges diszkonnekcióhoz történő adaptáció. Ezért a nyelvi funkciókért felelős aktív területek reorganizációja az elsődleges károsodásoktól éppúgy függ, mint a funkcionálisan érintett kapcsolódó kérgi reprezentációktól. A fentieken túl a poststroke aphasiában szenvedő betegeknél végzett metabolikus és cerebralis vérátáramlással (CBF) foglalkozó tanulmányok igazolták, hogy az ellenoldali, jobb féltekei kérgi területek is képesek adaptálódni, bizonyos beszédfunkciókat átvenni, ezáltal egyes hiánytüneteket kompenzálhatnak.

Az igen részletes információkat nyújtó funkcionális képalkotó módszerek [pozitronemissziós tomográfia (PET), funkcionális mágneses rezonancia (fMRI)] nagyon költségigényesek, ennél fogva csak kevés speciális diagnosztikai központban érhetők el, így használatuk a széles körű klinikai diagnosztikai munkában korlátozott. Ugyanakkor az EEG számítógépes feldolgozási technikái egyre kifinomultabbá váltak, sőt, a kvantitatív EEG időbeni felbontása és érzékenysége felülmúlja az egyéb funkcionális képalkotó vizsgálatok lehetőségeit.

Az EEG segítségével az összetett corticalis és subcorticalis neuroanatómiai rendszerek funkcionális interakcióit vizsgáljuk. Az utóbbi évek során a hagyományos EEG-technikák jelentősen bővültek a számítógépes kiértékelési lehetőségek által, ezek segítségével a legfinomabb eltérések is kimutathatóak mind a háttértevékenység, mind a paroxysmalis tevékenység elemzése során. Ezek az eltérések statisztikailag is könnyen igazolhatóak, így a kvantitatív EEG megbízható és jól használható eszköz olyan neurológiai kórképek hosszmetszeti követésére, ahol különböző corticalis vagy subcorticalis funkciózavarok állnak a háttérben.

 

Az EEG felhasználási lehetőségei a poststroke aphasia követésében

Nagata használt elsőként afáziás betegeknél a diagnosztikai kiértékelés során kvantitatív EEG-t (qEEG) (4). Agyi infarktus következtében kialakult globális afáziásokat vizsgálva kimutatta, hogy az EEG háttértevékenységének fokális lassulása jól korrelált a CT- és CBF-eredményekkel.

Az afázia hosszú távú prognózisában, különösen az individuális javulás előzetes becslésében nincsen olyan elfogadott paraméter, amely validálhatóan megbízható volna. Az afázia kimenetele függ a károsodás nagyságától, helyétől, és a megmaradó funkcionális hálózat tartalékkapacitásától. A korábbi hagyományos vizuális EEG-interpretációk azt mutatták, hogy az abnormalitások nemcsak a beszédzavar súlyosságával, hanem az afázia javulásának prognózisával is korrelálnak (5). Ezért a korai fázisban végzett, megfelelő részletességű qEEG-vizsgálat használható eszköz lehet az afázia kimenetelét illetően a lehetséges prognosztikai faktorok kimutatására.

Az eddig elvégzett tanulmányok eredményei nem teljesen egybevágóak.

Egy tanulmányban 34 stroke-os betegnél nem specifikus abnormitásokat találtak a bal oldali arteria cerebri media területén zajlott infarktus után (6). A követés során a teljesítménysűrűség spektrum az első három hónapban javulást mutatott, míg az érintett félteke alfa-csúcsfrekvenciája lassúbb volt az ellenoldalinál.

Beszámoltak a qEEG rövid távú prognosztikai értékéről is (7). A szerzők szerint az EEG-abnormalitások dinamikus, nem strukturált jelenségeket tükröznek vissza, mint például az ischaemiás penumbrát és a diaschisist. A vizsgálatok során nem találtak korrelációt az EEG-adatok és a napi klinikai aktivitás között.

Egy részletesen kidolgozott vizsgálat során, a neurometria felhasználásával, Szelies és munkatársai a qEEG prediktív értékét vizsgálták különböző típusú – Broca-, Wernicke-, anomiás, transcorticalis és kondukciós – afáziában szenvedő betegeknél (8). Jobbkezes betegeknél qEEG- és afáziavizsgálatot végeztek két alkalommal: a stroke-ot követően két, illetve nyolc héttel. Az EEG-adatokat frekvenciaanalízis segítségével a szokásos frekvenciatartományokban – delta-, theta-, alfa- és gamma-sáv – értékelték. A tanulmányban szignifikáns bal-jobb aszimmetriákat találtak a klinikai kép javulásával összefüggésben a különböző frekvenciasávokban. Azoknál a betegeknél, akiknél nem volt klinikai javulás, a lateralitásscore-okban delta- és theta-növekedést igazoltak az érintett féltekében, míg a klinikailag jó javulást mutató betegeknél ezt a trendet sokkal kevésbé, vagy egyáltalán nem tudták kimutatni. A gyorsabb frekvenciatartományokban is érdekes eredményeket találtak: a jó javulást mutató betegeknél feltűnő volt a jobb oldalon frontálisan és temporalisan igazolható magas alfa-aktivitás, ugyanakkor occipitalisan csökkent az alfa-spektrum-aszimmetria. A közölt eredmények a qEEG használhatóságát igazolják az afázia hosszmetszeti követésében.

Az EEG-vizsgálatok eredményei a klasszikus neuroanatómiai ismeretek alapján értelmezhetőek. Az irodalom egységes abban, hogy a Broca- és Wernicke-területek alapvető szerepet játszanak a nyelvi funkciók restitúciójában. Emellett a bal posterotemporalis és temporoparietalis területek felelősek a szemantikus feldolgozásért, így szerepük alapvető a heteromodális funkciókban és a nyelv integrációjában.

Egy másik tanulmányban – szintén a frekvenciaanalízis módszerét használva – 100 stroke-os beteget vizsgáltak (9). Az EEG-elváltozások alapján megbízhatóan sikerült elkülöníteni az afáziás betegeket a nem afáziás betegektől: az afáziaszimptómák jóslása az EEG-eltérések alapján 90 beteg esetében korrekt volt.

A különböző lateralitásparaméterek közül az occipitalis alfa- és a frontális theta-teljesítménysűrűség tűnik a legjobban használhatónak a jó és rossz gyógyhajlamot mutató kimenetelek elkülönítésében. Az interhemisphaerialis aszimmetriák ezekben a frekvenciatartományokban összefüggést mutatnak az afázia súlyosságával.

Különböző aktivációs eljárásokkal kimutatták, hogy a frontális kéregben található szupplementer motoros área (SMA) ugyancsak részt vesz a nyelvi funkciók szervezésében. Az SMA-nak megfelelő theta-spektrum növekedése korrelál a funkcionális deficittel, és általában rosszabb prognózist jelez.

Afázia esetén az occipitalis területeken tapasztalható elektrofiziológiai eltérések látszólag ellentmondásosak, hiszen ezek a régiók egyrészt nem károsodnak az arteria cerebri media területi vascularis laesiók esetén, másrészt nem reprezentálnak beszédspecifikus funkciókat. Az occipitalis alfa-ritmus létrejöttéért komplex neuronalis hálózatok felelősek; ezek között az agytörzsi struktúrák is részt vesznek. Ischaemiás stroke-ban az interhemisphaerialis diaschisis tehető felelőssé az alfa-tevékenység topográfiájának megváltozásáért (10). Ezek alapján feltételezhető, hogy az afázia javulásával párhuzamosan a neuronalis hálózatok funkciója is restituálódik, ezáltal csökken az alfa-tevékenység abnormalitása is (11). Az afázia javulásában a bal félteke funkcionális integritásának fontosságát több PET-tanulmány is igazolta (12, 13). Kimutatták, hogy a lezajlott stroke-ot követően az infarktus területén kívül eső bal féltekei területek metabolizmusa a legfontosabb prognosztikai tényező az afázia javulására (12). A qEEG-vel készült tanulmányok jól korrelálnak a funkcionális vizsgálatok eredményeivel.

A bal félteke különböző funkcionális eltérései és azok súlyossága kulcsszerepet játszanak az afázia restitúciójában. Az occipitalis alfa-ritmus megbízható és jól használható paraméter az individuális prognózisban, ami az agy beszédreleváns neuronalis hálózatainak normalizálódási képességeit reprezentálja. Mindezek mellett, a különböző beszédspecifikus kérgi területek (szupplementer motoros área, Broca- és Wernicke-régió, gyrus supramarginalis) frekvenciaspektrum-eltéréseinek értékelése alapvető az afázia kimenetelének prognosztikájában. Ezért poststroke aphasiában a beszédreleváns területeken belüli, illetve az azoktól távoli területek EEG-abnormalitásai egyaránt fontosak a javulás megítélésére.

 

Farmakológia és neuronalis moduláció a terápiában

A poststroke aphasiában szenvedő legtöbb beteg mindenféle speciális terápiás beavatkozás nélkül is jelentős mértékű javuláson megy át. A beszéd- és nyelvterapeuták klasszikus kezelései segítik a reorganizációs folyamatokat. Ennek eredményeként a legtöbb adekvát beszédterápiában részesülő afáziás beteg komoly klinikai javulást érhet el: minél korábban kezdődik a terápia, annál nagyobb a várható hatás.

Az afázia kezelésében a gyógyszeres terápia is egyre nagyobb szerepet kap. A klinikai vizsgálatok során az elmúlt években több neurotranszmittert, modulátoragonistát és antagonistát, illetve neurotrop anyagot (amytalt, amfetamint, bromocriptint, fizostigmint) teszteltek. Ennek ellenére az eredmények nem egyértelműek, sőt sokszor – többek között az egymással nem összehasonlítható vizsgálati metodikáknak köszönhetően – ellentmondásosak.

Az utóbbi években a piracetamra is nagy figyelmet fordítottak a kutatók. A szer a nootropikumoknak nevezett egyedi farmakológiai osztályhoz tartozik (noos = ész, tropein = valami felé irányuló). Közös tulajdonságuk, hogy egymástól teljesen eltérő mentális funkciókra egyaránt pozitív módon hatnak. A nootropikumok kifejlesztésében alapvető volt a piracetam szintézise. A piracetam a g-aminovajsav (GABA) ciklikus származéka, GABA-szerű tulajdonságok nélkül. Igen hatásosnak bizonyult patkányokban a hypoxiával indukált amnézia kivédésére (14). Javítja a tanulási és a memóriafunkciókat, emellett a sérült agyban – a károsodás etiológiájától függetlenül – elősegíti a funkciók normalizálódását. Mivel a piracetamnak nincsen sem szedatív, sem analeptikus hatása, azt feltételezték, hogy az információ interhemisphaerialis átvitelének facilitációja révén, közvetlen módon javítja a magasabb szintű corticalis funkciókat.

A nootropikumok közül a piracetamot rendkívül intenzíven vizsgálták a különböző neurológiai betegségekben, így többek között afáziában is. Egy kettős vak, placebokontrollált vizsgálat során 66 afáziás betegnél hat héten keresztül napi 4,8 g piracetam hatását vetették össze afáziás kontrollokkal (15). Mindkét vizsgálati csoport tagjai részesültek az egyébként szokásos beszédterápiában is. Az eredmények azt mutatták, hogy a piracetamterápiát kapó betegek szignifikánsan jobb teljesítményt értek el az afáziatesztek során.

Korábbi neurofiziológiai tanulmányok igazolták, hogy a qEEG-vizsgálatok segítségével a nootropikumok hatásai elkülöníthetőek az egyéb gyógyszercsoportokba tartozó különböző pszichostimulánsok hatásaitól (16). Ilyen módon az EEG jellegzetes kvantitatív változásai révén elkülöníthetőek a pszichotropikumok különböző csoportjai egymástól. Ugyanakkor az EEG-re gyakorolt farmakológiai hatások nem feltétlenül tükrözik a szer központi idegrendszerre gyakorolt terápiás hatását és hatásmechanizmusát, ezzel is jelezve egyfajta disszociációt az egyes szerek farmakodinamikája és az agy elektromos aktivitása között.

Egy tanulmány során 20, poststroke aphasiában szenvedő betegnél vizsgálták a piracetam EEG-re és a klinikai változásokra gyakorolt hatását (17). Randomizált, kettős vak, placebokontrollált módon, két alkalommal – kezelés előtt és hathetes terápia után – elvégzett qEEG-vizsgálat segítségével hasonlították össze a két csoportot: beszédterápia mellett az egyik csoport napi 2×2,4 g piracetamot, a másik csoport pedig placebót kapott. A piracetammal kezelt csoportban az alfa-aktivitás a frontális régiókból szignifikánsan eltolódott az occipitalis területek felé; a spontán beszéd szintaktikus szerkezete is szignifikánsan javult; szignifikánsan csökkent a hibaarány a Token-tesztben, valamint javult a betegek vizuális memóriája. A nyelvi funkciók közül szignifikáns javulás mutatkozott az írásban, az olvasásban, a megnevezésben, valamint a hallás és az írás utáni megértésben is. A spontán beszéd vizsgálata során javult a beszéd automatizmusa, szemantikája és szintaktikája. A placebocsoportban ugyancsak javult a teljesítmény a Token-tesztben, s – jelezve a beszédterápia hatékonyságát – javult az írás és az olvasás.

Már az EEG első leírója, Hans Berger leírása óta ismert, hogy az egészséges felnőtt emberre az occipitalis területek felett domináló alfa-tevékenység jellemző. Később igazolódott, hogy az alfa-ritmus generálása szorosan összefügg egyes thalamusmagvak funkcióival (18). Az alfa-aktivitás teljesítménye fordított összefüggést mutat az aktuális mentális aktivitással, ezért indirekt mérési lehetőségként alkalmazható az agy aktivációjára, betegeknél és normálszemélyekben egyaránt. Hypnoid tudatzavarokban az alfa-eloszlás térben redukálódik, dementia esetében az alfa-fókusz – korrelációt mutatva a betegség súlyosságával – akár el is tűnhet. Klimesch szerint a felső alfa-sáv specifikusan függ össze a szemantikus információ feldolgozásával, míg Lutzenberger azt igazolta, hogy az alfa-spektrum a kérgi feldolgozás különböző aspektusú változásaival korrelál (19, 20).

PET-vizsgálatok bizonyították, hogy a különböző nyelvi funkciók alatt számos corticalis és subcorticalis neuronalis hálózat aktiválódik, és ezek egymással kooperálva hierarchikusan szervezett komplex rendszereket alkotnak. A PET-tanulmányokhoz hasonlóan fMRI-vizsgálatokkal is igazolták az afáziás betegeknél tapasztalható progresszív jobb féltekei aktivációt (21). A neuroncsoportok lokális szinkronizációi nagyobb kérgi területek globális szinkronizációját is befolyásolhatják. Ilyen szinkronizációs mechanizmus akkor jöhet létre, ha az idegsejtek egy szűk frekvenciasávban oszcillálnak. Feltételezhető, hogy az afáziás betegeknél a piracetamterápia mellett észlelhető, a frontális területekből az occipitalis régiókba irányuló alfa-shift azoknak a corticothalamicus pályáknak a restitúciójával függhet össze, amelyek felelősek az alfa-aktivitás létrejöttéért. Ilyen módon a piracetam szerepet játszik a komplex neuronhálózatok által generálódó alfa-aktivitás normalizálódásában, és visszatükrözheti a diaschisis és az agyi plaszticitás regresszióját. Az elvégzett tanulmányok alapján feltételezhető, hogy a nyugalmi alfa-aktivitás normalizálódása fontos tényezője és indikátora a nyelvi funkciók javulásának.

 

Összefoglalás

A poststroke aphasia sürgősségi ellátása kapcsán három fő szempontra kell koncentrálni:

– fontos a diagnózis korai felállítása és a stroke adekvát kezelése a strukturális károsodások minimalizálása érdekében;

– alkalmazzunk idegszövetet védő hatékony terápiákat a stroke akut fázisában;

– olyan specifikus farmakológiai stratégiákat kell kifejleszteni és alkalmazni, amelyek hozzásegítenek a diaschisis regressziójához, ugyanakkor támogatják az agyi plaszticitást.

A fenti célok eléréséhez elengedhetetlennek tűnik a poststroke aphasia és az ehhez kapcsolódó cerebralis plaszticitás hosszmetszeti követése qEEG-vel és funkcionális képalkotó vizsgálatokkal. A beszédspecifikus régiókon belüli és kívüli, EEG-vel kimutatható abnormalitások összefüggnek a poststroke aphasia javulásával. Képalkotó vizsgálatok úgyszintén igazolták, hogy a cerebralis reorganizáció összefügg az azonos és az ellenoldali kérgi neuronalis hálózatok és a subcorticalis rendszerek integritásával. Az ischaemiás területek különböző, EEG-vel követhető elváltozásai a stroke okozta lokális zavarokkal hozhatók összefüggésbe, míg a károsodott területeken kívül tapasztalható és EEG-vel kimutatható eltérések a komplex neuronalis hálózatok érintettségét tükrözik; ezek a hálózatok az alfa-aktivitás létrejöttében és propagációjában töltenek be jelentős szerepet. Beigazolódott, hogy a neuromodulátoros szerekkel végzett kezelés hatásos lehet. A megfelelő gyógyszeres kezelés hatásossága – például az occipitalis alfa-aktivitás normalizálódása – elektrofiziológiai (qEEG) módszerekkel igazolható. További vizsgálatok segíthetnek az afázia hatékony gyógyszeres kezelésének kidolgozásában, a terápiára reagáló (responder) betegek kiválasztásában, valamint a kritikus terápiás ablakok meghatározásában. A jövőben a qEEG-vel követett, hatékonyságában kellően igazolt adekvát gyógyszeres terápiák remélhetően újabb utakat nyithatnak a poststroke aphasia kezelésében és restitúciójában.

 

Irodalom

  1. Gall FG. Sur les fonctions du cerveau et sur celles de chacune de ses parties. Paris: Bailliére; 1825.
  2. Broca P. Sur le si?ge de la faculté de langage articulé. Bull Anthropol 1865;5:377-93.
  3. Wernicke C. The aphasic symptom complex: a psychological study on a neurological basis. Breslau: Cohn and Weigert; 1874.
  4. Nagata K, Mizukarni M, Araki G, et al. Topographic electroencephalographic study of cerebral infarction using computed mapping of the EEG. J Cerebr Blood Flow Metab 1982;2:79-88.
  5. Jabbari B, Maulsby RL, Hotzappel PA, et al. Prognostic value of EEG in acute vascular aphasia: a long-term clinical EEG study of 53 patients. Clin Electroenceph 1997;10:190-7.
  6. Giaquinto S, Cobianchi A, Macera F, et al. EEG recordings in the course of recovery from stroke. Stroke 1994;25:2204-9.
  7. Finocchi C, Gandolfo C, Gasparetto B, et al. Value of early variables as predictors of short-term outcome in patients with acute focal cerebral ischaemia. Ital J Neurol Sci 1996;17(5):341-6.
  8. Szelies B, Mielke R, Kessler J, et al. Prognostic relevance of quantitative topographical EEG in patients with poststroke aphasia. Brain Lang 2002;82(1):87-94.
  9. Finitzo T, Pool KD, Chapman SB. Quantitative electroencephalograph and anatomical principles of aphasia. Ann NY Acad Sci 1991;620:57-72.
  10. Bowler JV, Wade JP, Jones BE. Contribution of diaschisis to clinical deficit in human cerebral infarction. Stroke 1995;26(6):1000-6.
  11. Vriens EM, Wieneke GH, Van Huffelen AC, et al. Increase in alfa rhythm frequency after carotid endarterectomy. Clin Neurophysiol 2000;111(8): 1505-13.
  12. Heiss WD, Kessler J, Karbe H, et al. Cerebral glucose metabolism as a predictor of recovery from aphasia in ischemic stroke. Arch Neurol 1993;50:958-64.
  13. Kessler J, Thiel A, Karbe H, et al. Piracetam improves activated blood flow and facilitates rehabilitation of poststroke aphasic patients. Stroke 2000;31(9):2112-6.
  14. Giurgea C, Lefevre D, Lescrenier C, et al. Pharmacological protection against hypoxia induced amnesia in rats. Psychopharmacologia 1971;20(2):160-8.
  15. Huber W, Willmes K, Poeck K, et al. Piracetam as an adjuvant to language therapy for aphasia: a randomised double-blind placebo-controlled pilot study. Arch Phys Med Rehabil 1997;78(3):245-50.
  16. Itil TM, Menon GN, Itil KZ. Computer EEG drug database in psychopharmacology and in drug development. Psychopharmacol Bull 1982;18(4): 165-72.
  17. Szelies B, Mielke R, Kessler J, et al. Restitution of alfa-topography by piracetam in poststroke aphasia. Int J Clin Pharmacol Ther 2001;39(4): 152-7.
  18. Pritchard WS, Duke DW. Segregation of the thalamic alfa-rhythm from cortical alfa activity using the Savit-Gren S-statistic and estimated correlation dimension. Int J Psychophysiol 1997;26:263-71.
  19. Klimesch W. EEG alfa and theta oscillations reflect cognitive and memory performance: a review and analysis. Brain Res Rev 1999;29(2-3):169-95.
  20. Lutzenberger W. EEG alfa dynamics as viewed from EEG dimension dynamics. Int J Psychophysiol 1997;26(1-3):273-83.
  21. Thulborn KR, Carpenter PA, Just MA. Plasticity of language-related brain function during recovery from stroke. Stroke 1999;30:749-54.