Agyérbetegségek 2004;10(1):7-10.

KLINIKOPATOLÓGIA

Amyloidlerakódás okozta cerebralis angiopathia

Halált okozó, ismétlődő, többgócú agyvérzés

dr. Pogány Péter1 (levelező szerző), Hermann Zsuzsa2
1Szent Imre Kórház, Patológiai Osztály, 1115 Budapest, Tétényi út 12–16, 2Szent Imre Kórház, Neurológiai Osztály, Budapest


Másodközlés. Megjelent: LAM 2003;13(8):655-8.

ÖSSZEFOGLALÁS

A vérzéses stroke etiopatogenezisében elsődleges szerepet játszik az atherosclerosis, illetve a hypertonia okozta érfalkárosodás. Időskorban azonban gyakran más etiológiai faktorok is megjelennek; ezek közül kiemelt jelentőségű a cerebralis amyloidangiopathia. Ebben a kórképben a leptomeningealis erekben, illetve az agykéreg kis és közepes méretű artériáinak falában b-amyloid rakódik le. Az elváltozás nem szisztémás amyloidosis részjelensége, csak az agyra lokalizált. E kóros fehérje az életkor előrehaladtával egyre gyakrabban látható az egyébként egészséges idős emberek agyi ereiben is; emellett megjelenhet más kórképek részjelenségeként, például Alzheimer-kór, Down-szindróma, vascularis malformatiók, spongiform encephalopathia és dementia pugilistica esetén. A betegség gyakran tünetmentesen zajlik, azonban koponyaűri vérzést, dementiát vagy különböző, átmeneti neurológiai tüneteket okozhat. Bár az esetek nagy része sporadikus, több familiáris altípust is ismerünk.


 

Az elsődleges, nem traumás eredetű agyvérzések leggyakrabban hypertonia okozta kisér-elváltozások, valamint az agyi erek atherosclerosisának következményei. Idősebb életkorban gyakoribb az amyloidangiopathia és az annak következtében – döntően a nagyagyi lebenyekben – kialakuló vérzés. Ezek az összes elsődleges agyvérzés 12%-át teszik ki; számuk a népesség egyre magasabb átlagéletkorának megfelelően várhatóan nő. Az agy állományának bevérzése kisebb arányban egyéb kórfolyamatok – agydaganat, véralvadási zavar stb. – következményeként is felléphet. A leptomeningealis erek, valamint az agykéreg kis és közepes méretű verőereinek amyloid okozta degenerációja a vérzést okozó elváltozások közül kiemelt jelentőségű. A most bemutatandó klinikopatológiai eset ezt a viszonylag gyakori, de ritkán felismert betegséget taglalja.

 

Esetismertetés

Klinikai adatok

A 79 éves férfi beteg kórelőzményében hypertonia, dohányzás, glaucoma, nemrégiben zajlott herpes zoster szerepelt. Kórházi felvételét hirtelen kialakult zavartság miatt kérték. Neurológiai statusából jobb oldali hemianopsia, törzsataxia, dezorientáció emelhető ki. A klinikai laboratóriumi leletekben kórjelző eltérést nem találtak. Koponya-CT-felvételén bal oldalon, parietooccipitalisan 3-4 cm átmérőjű, perifokális oedemával körülvett állományvérzés ábrázolódott. Dehidrálás és szupportív terápia mellett tudata javult, de látótérkiesése nem változott. Bentfekvésének 10. napján ismét zavarttá, nyugtalanná vált. Kontroll-CT-felvételén a korábban megfigyelt vérzés méretének csökkenése mellett jobb oldalon, frontálisan egy 1 cm-es, jobb parietalisan pedig egy 2 cm-es, friss, felszínhez közeli vérzést láttunk. A megkezdett terápia folytatása mellett tudata és általános állapota valamelyest javult. A kezelés 18. napján aluszékonnyá vált, belázasodott, pneumonia fizikális jelei mutatkoztak. Másnapra bal oldali hemiplegia, meningealis izgalmi jelek, kóma alakult ki. Az immár harmadik koponya-CT-vizsgálat újabb, kiterjedt, ezúttal jobb oldali parietooccipitalis vérzést igazolt (1. ábra).

1. ábra. A koponya-CT-felvételeken kiterjedt, többgócú, felszínhez közeli állományvérzések láthatók

A koponya-CT-felvételeken kiterjedt, többgócú, felszínhez közeli állományvérzések láthatók

Az agyoedemát csökkentő szerek adása, a szupportív kezelés csak átmeneti javulást eredményezett, majd a beteg nyugtalan lett, epilepsziás görcsrohamok jelentkeztek, kontaktusképtelenné vált. Decubitusok alakultak ki, belázasodott, és ápolásának 52. napján exitált.

A beteg életkora, a haemostaseologiai vizsgálatok negatív eredménye, valamint a vérzések ismétlődése és lebenyi lokalizációja alapján cerebralis amyloidangiopathia lehetősége merült fel.

 

Patológiai adatok

Az agy részletes feldolgozása során, bal oldalon parietooccipitalisan, valamint jobb frontálisan és parietooccipitalisan különböző nagyságú és korú állományvérzéseket figyeltünk meg. Az utóbbiak egyike a subarachnoidealis térbe is kitört. A szövettani vizsgálat során elemeztük a leptomeningealis ereket, illetve a vérzéseket és az azok közvetlen közelében lévő agyi területeket. Bármely területről származtak a metszetek, azokban az amyloidangiopathia hisztológiai jellegzetességeit leltük fel. Mikroszkóposan microaneurysmákat, kettős érlumeneket, hagymalevélszerű intimamegvastagodást és változó mértékű perivascularis lymphocytás beszűrődést láttunk. Az erek falában lerakódott amyloid kongóvörössel vörösre festődött, polarizációs fényben almazöld kettős törést mutatott (2. ábra). Az agy szövettani vizsgálata során Alzheimer-kórra jellemző eltérést nem találtunk.

2. ábra. a) Megvastagodott falú leptomeningealis artéria jellegzetes hagymalevélszerű intimafelrostozódással, b) kettős lumenű leptomeningealis erek; c) kongóvörös festéssel polarizációs fényben almazöld kettős törést mutató amyloid az érfalban



A post mortem patológiai vizsgálatok a klinikailag felmerült cerebralis amyloidangiopathia diagnózisát tehát egyértelműen igazolták.

 

Megbeszélés

A betegség patomechanizmusában a corticalis és leptomeningealis erek falában lerakódó amyloid játszik fő szerepet. A kóros fehérje jelenléte fibrosishoz, az érfal megvastagodásához és a lumen beszűküléséhez vezet. Az érintett erekben a lamina elastica interna feltöredezik, fibrinoid necrosisok, microaneurysmák jönnek létre, és ezek a fal gyengülése révén vérzést okozhatnak. A kutatások alapján a b-amyloidot a tunica media simaizomsejtjei termelik, ezzel reagálva bizonyos – általában atherosclerosis vagy hypertonia okozta – érfalkárosodásra (1–3).

Tekintettel arra, hogy a cerebralis amyloidangiopathia definitív diagnózisa csak post mortem állítható fel, nehezen határozható meg az előfordulás gyakorisága. Egy 784 boncolási esetet felölelő tanulmány alapján 65–74 éves kor között 2,3%-ban, 85 év felett 12,1%-ban fordul elő (4). Más tanulmányok szerint a hetedik évtizedben 5%-os a gyakorisága, de a 90 évnél idősebb populáció felében egyértelműen igazolható a kórkép (5). Alzheimer-kórban szenvedő betegek esetén a gyakorisági arány meghaladja a 80%-ot (6). Az érintetteken belül a férfiak és nők aránya egyenlő (7).

A cerebralis amyloidangiopathia leggyakoribb következménye a koponyaűri vérzés; ez elsősorban a frontális és parietalis lebeny corticalis, illetve subcorticalis területein fordul elő. A tünetek a vérzés lokalizációjától, kiterjedésétől függően változnak; fejfájás (a betegek 60-70%-ánál), hányinger, hányás (30-40%), görcsroham (16–36%) és kóma (0,4–19%) fordul elő legtöbbször (5). Az amyloidangiopathia koponyaűri vérzés kialakulása nélkül is okozhat tüneteket; közülük kiemelendő a dementia, illetve átmeneti jellegű neurológiai tünetek, mint például paresisek, látás-, érzés- vagy beszédzavar (8).

A familiáris altípusokra általában a tünetek korábbi megjelenése és a súlyosabb lefolyás jellemző. Az idetartozó betegségek:

– herediter cerebralis haemorrhagia amyloidosissal [holland típus (HCHWA-D)],

– herediter cerebralis haemorrhagia amyloidosissal [izlandi típus (HCHWA-I)],

– transthyretinhez kapcsolt meningocerebrovascularis amyloidosis (TTR),

– gelsolinhoz kapcsolt spinalis és cerebralis amyloidangiopathia (FAF),

– prionbetegséghez kapcsolt cerebralis amyloidosis (Prp-CAA),

– familiáris brit dementia (Familial British Dementia, FBD),

– familiáris dán dementia (Familial Danish Dementia, FDD) (9).

A transthyretinhez kapcsolt meningocerebrovascularis amyloidosis egyik formáját, az úgynevezett magyar típust 1996-ban Garzuly Ferenc írta le először (10).

A diagnózis felállításakor a Boston Cerebral Amyloid Angiopathy Group ajánlását vehetjük figyelembe. Négy bizonyossági szint elkülönítését javasolják:

1. Definitív cerebralis amyloidangiopathia; teljes post mortem vizsgálat során lobaris vérzések mellett szövettanilag nyilvánvaló cerebralis amyloidangiopathia észlelhető.

2. Valószínűsíthető cerebralis amyloidangiopathia, patológiai bizonyítékokkal alátámasztva; jellemző klinikum mellett a patológiailag feldolgozott szövetmintában (evakuált haematoma, biopsziás anyag) változó mértékű vascularis amyloidlerakódás figyelhető meg.

3. Valószínűsíthető cerebralis amyloidangiopathia; a jellemző klinikum mellett MRI-vizsgálattal igazolt lobaris vérzések állnak fenn, 60 éves kor feletti betegnél.

4. Lehetséges cerebralis amyloidangiopathia; a beteg 60 évnél idősebb, egyszeres lobaris vérzés észlelhető egyéb hajlamosító tényező nélkül, vagy többszörös, atípusos lokalizációjú lobaris vérzés igazolható (5).

A betegség nem okoz specifikus laboratóriumi eltéréseket, bár a betegek egy részénél a liquor fehérjetartalma emelkedett lehet.

Genetikai vizsgálatok segítségével kimutatható, hogy az amyloidangiopathiás betegeknél – a kontrollpopulációhoz viszonyítva – gyakoribb az apolipoprotein E e2 és e4 alléljának előfordulása. Az e2 jelenléte esetén a koponyaűri vérzés kialakulásának valószínűsége jelentősen emelkedik az ezen alléllal nem rendelkezőkhöz képest. Az e4 allél a korábbi életkorban jelentkező első vérzésre, valamint gyakori visszatérő vérzésre hajlamosít (11).

A képalkotó vizsgálatok közül nagy segítséget jelenthet a diagnózis felállításában a koponya-CT és a koponya-MRI. A cerebralis amyloidangiopathia lehetősége többszörös, szokatlan lokalizációjú corticalis, illetve subcorticalis elhelyezkedésű vérzések esetén merül fel. Gradiens echo-MR-vizsgálattal a petechialis vérzések is kimutathatók. A bevérzett területek vastartalma alapján meghatározható a vérzések kora, ezáltal megítélhető a progresszió (4). Angiográfiával az amyloidlerakódáshoz ritkán társuló vasculitis mutatható ki, azonban a vizsgálat specificitása nem éri el a 30%-ot. Az EEG az esetek többségében nem mutat kóros eltérést. Definitív diagnózis csak szövettani vizsgálattal (agybiopszia, post mortem feldolgozás) állítható fel. Ma már lehetőség nyílik a jellegzetes amyloid immunhisztokémiai kimutatására is (12).

A cerebralis amyloidangiopathia okozta agyvérzés terápiája nem különbözik a szokásos koponyaűri vérzések esetén alkalmazottaktól. A kezelésben fontos szerepet kap a véralvadási paraméterek ellenőrzése, a koponyaűri nyomásfokozódás csökkentése és a szövődmények megelőzése (4). Ha társuló vasculitis is fennáll, egy éven keresztül folytatott szteroid- és cyclophosphamidterápia indikált. Idegsebészeti beavatkozásra az agytörzsi beékelődés megelőzése céljából kerülhet sor. A vérömleny evakuációjával közepes méretű vérzések esetén (20–60 cm3) érhető el a legjobb eredmény. A kis haematomák prognózisa konzervatív kezelés mellett is viszonylag jó, míg nagy vérömlenyek esetén az idegsebészeti beavatkozástól is csekély eredmény várható (5).

Az ismétlődő vérzések jelentősen befolyásolják a betegség kimenetelét. Az esetek hozzávetőleg 40%-ában ugyanis a vérzések ismétlődnek, gyakran ugyanazon lokalizációban, ahol azt megelőzően előfordultak. A halálozási arány ilyenkor 44% (5, 6).

 

Következtetés

A cerebralis amyloidangiopathiának az időskori agyvérzésekben játszott szerepe egyértelmű. A legújabb kutatások olyan specifikus terápia kidolgozására irányulnak, amely a kóros fehérje akkumulációját, illetve az amyloid okozta érfalkárosodás mértékét csökkentené (9). A megfelelő kezelés alkalmazását nehezíti, hogy a betegséget klinikailag, radiológiailag és patológiailag egyaránt ritkábban ismerik fel, mint azt a gyakorisági mutatók alapján várhatnánk. A pontosabb felismerés érdekében szükségesnek látjuk, hogy azoknál az elhunytaknál, akiknél korábban a jelzett klinikai tünetek mutatkoztak, kórboncolást végezzenek, illetve az agyi ereket specifikus patológiai vizsgálatnak vessék alá.

 

Irodalom

  1. Bély M, Apáthy Á. Amyloidosis. LAM 1997;7(9):570-9.
  2. Verbeek MM, Eikelenboom P, de Waal RM. Differences between the pathogenesis of senile plaques and congophilic angiopathy in Alzheimer disease. J Neuropathol Exp Neurol. 1997;56(7):751-61.
  3. Zhang WW, Lempessi H, Olsson Y. Amyloid angiopathy of the human brain: immunohistochemical studies using markers for components of extracellular matrix, smooth muscle actin and endothelial cells. Acta Neuropathol (Berl) 1998;96(6):558-63.
  4. Greenberg SM. Cerebral amyloid angiopathy: prospects for clinical diagnosis and treatment. Neurology 1998;51(3):690-4.
  5. eMedicine World Medical Library [www.emedicine.com] Merino JG. Amyloid angiopathy [updated: August 28, 2003] http:// www.emedicine.com/NEURO/topic628.htm
  6. Hendrick Health System [www.ehendrick.org] Barclay L. Cerebral amyloid angiopathy. http://www.ehendrick.org/healthy/000285. htm
  7. Greenberg SM, Vonsattel JP, Stakes JW, Gruber M, Finklestein SP. The clinical spectrum of cerebral amyloid angiopathy: presentations without lobar hemorrhage. Neurology 1993;43(10): 2073-9.
  8. Cosgrove GR, Leblanc R, Meagher-Villemure K, Ethier R. Cerebral amyloid angiopathy. Neurology 1985;35(5):625-31.
  9. Ghiso J, Frangione B. Cerebral amyloidosis, amyloid angiopathy, and their relationship to stroke and dementia. J Alzheimers Dis 2001;3(1):65-73.
  10. Garzuly F, Vidal R, Wisniewski T, Brittig F, Budka H. Familial meningocerebrovascular amyloidosis, Hungarian type, with mutant transthyretin (TTR Asp18Gly). Neurology 1996;47(6):1562-7.
  11. McCarron MO, Nicoll JA, Ironside JW, Love S, Alberts MJ, Bone I. Cerebral amyloid angiopathy-related hemorrhage. Interaction of APOE epsilon2 with putative clinical risk factors. Stroke 1999;30(8):1643-6.
  12. Weller RO, Massey A, Newman TA, Hutchings M, Kuo YM, Roher AE. Cerebral amyloid angiopathy: amyloid beta accumulates in putative interstitial fluid drainage pathways in Alzheimer’s disease. Am J Pathol 1998;153(3):725-33.