Agyérbetegségek 2004;10(1):2-6.

STROKE-PREVENCIÓ

Evidenciákon alapuló ACE-gátló kezelés – 2. rész

dr. Horváth Sándor1 (levelező szerző), dr. Hajdú Eleonóra2
1Pest Megyei Flór Ferenc Kórház, Neurológiai Osztály; 2143 Kistarcsa, Semmelweis tér 1., 2Kelen Kórház, Kardiológiai Járóbetegrendelés, Budapest


A közlemény első része: Hajdú Eleonóra: A szélütés megelőzése – Evidenciákon alapuló ACE-gátló kezelés. Megjelent: Agyérbetegségek 2003;9(S1):19-23.

ÖSSZEFOGLALÁS

A cardiovascularis betegségek okainak és klinikai következményeinek szoros összefüggése okán a prevenciós tevékenység a manifesztálódó különböző tünetek ellenére sem különülhet el élesen egymástól az egyes orvosi szakterületek szerint. A cukorbetegség nemcsak szívinfarktus-, hanem szélütés-ekvivalens rizikófaktor is, ezért maximális prevenciós erőfeszítéseket indokol. A krónikus vesebetegség önálló rizikófaktorként értékelendő nemcsak a szélütésre, hanem valamennyi érrendszeri szövődményre vonatkozóan; korai detektálása és kezelése létfontosságú. Minden szélütést vagy TIA-t elszenvedett betegnél kötelező a cardiovascularis rizikófelmérés és a kockázati szint meghatározása. Az orvosnak a bizonyítékokra támaszkodó orvoslás szellemének megfelelően a szerint kell prevenciós gyógyszert javasolnia betegének, hogy a gyógyszerrel milyen betegcsoportban és mely vascularis esemény(ek)re vonatkozóan áll rendelkezésre bizonyíték. Ezzel kapcsolatban a gyógyszerek alkalmazási előírásainak javallatai szolgáltatnak megbízható adatot. Az ACE-gátlók – különösen diuretikummal együtt – jótékony hatásúak a vascularis eseményekre a szélütést elszenvedett betegeknél; a halálozást nem befolyásolják. ACE-gátló alkalmazásával a prevenció elsődleges célcsoportját jelentő nagy kockázatú betegek széles körében csupán a HOPE vizsgálatban sikerült a cardiovascularis prevenció legfőbb célját képező valamennyi vascularis esemény kockázatának csökkentését bizonyítani. Magyarországon a stroke-megelőzés az ACE-gátlók közül ez idáig kizárólag a ramipril törzskönyvezett javallatai között szerepel; a stroke megelőzésében a gyógyszer specifikus preventív hatása a HOPE vizsgálat során bizonyítást nyert a fokozott rizikójú betegek széles körében.


 

E dolgozat első részében (1) részletesen szó esett arról, hogy az egyes cardiovascularis betegségek – coronariabetegség, cerebrovascularis kórkép, perifériás artériás érbetegség – a valóságban kontinuumot képeznek, ezért a prevenció is komplex, tulajdonképpen interdiszciplináris tevékenység. Szó esett továbbá a vérnyomás csökkentésének szerepéről és jelentőségéről a szélütés megelőzésében, valamint arról, hogy az ACE-gátlás elvileg igen széles körű prevenciós potenciált jelent, ennek bizonyítása napjainkban is folyik, az ACE-gátlók alkalmazásával végzett vizsgálatokkal. Jelen cikkünkben néhány, ehhez a kérdéskörhöz kapcsolódó újabb eredményről, adatról számolunk be.

 

Az ischaemiás szélütés: vascularis szövődmény

Kockázat

Haffner híres vizsgálatának publikációja óta ismert és elfogadott tény, hogy a diabetes mellitus szívinfarktus-ekvivalens rizikófaktornak számít: a 2-es típusú cukorbetegség során olyan gyakorisággal fordul elő koszorúér eredetű halálozás, mint az infarktust már elszenvedett populációban (2). Egy harvardi orvoscsoport 2003 decemberében közölte egy komplementer vizsgálat (3) eredményét, prospektív epidemiológiai vizsgálatok metaanalízisét; közel 28 ezer nőbeteg adatait elemezve arra a megállapításra jutottak, hogy a diabetes mellitus kapcsán ugyanolyan mértékben nő a halálos kimenetelű szélütés kockázata, mint a nem cukorbeteg populációban, egy korábbi szélütést követően. Következtetéseik szerint a cukorbetegség nemcsak szívinfarktus-, de stroke-ekvivalens rizikófaktorként is kezelendő, s ez maximális prevenciós erőfeszítéseket indokol.

Ugyancsak önálló rizikófaktorként értékelendő nemcsak a szélütéssel, hanem valamennyi érrendszeri szövődménnyel kapcsolatban a krónikus vesebetegség. Az Amerikai Szív Társaság (AHA) 2003 novemberében közzétett állásfoglalásában (4) leszögezi: „A szív- és érrendszeri betegségek igen nagy gyakorisággal fordulnak elő a krónikus vesebetegek körében; a krónikus vesebetegség – alapuljon a diagnózis akár az albuminuria, akár a GFR-csökkenés kimutatásán – a szív- és érrendszeri szövődmények független rizikófaktorát jelenti, különösen a legmagasabb cardiovascularis rizikójú betegeknél.” Az állásfoglalásban felhívják a figyelmet arra, hogy ezeknél a betegeknél létfontosságú a vesekárosodás korai detektálása és megfelelő kezelése. Javasolják, hogy a fokozott kockázatú betegeknél képezze a rutinellenőrzés részét a megfelelő laboratóriumi vizsgálatok elvégzése. Hangsúlyozzák, hogy nemcsak a vérnyomás, hanem a vérzsírszintek célértékei is alacsonyabbak e betegeknél.

 

Prevenció

A cardiovascularis betegség okai és a klinikai következmények szoros összefüggése okán a prevenciós tevékenység sem különülhet el élesen egymástól az egyes orvosi szakterületek szerint. Az Amerikai Szív Társaság és az Amerikai Stroke Társaság közös, 2003. szeptemberben publikált állásfoglalása (5) szerint, minden szélütést vagy TIA-t elszenvedett beteg esetében kötelező a cardiovascularis rizikó felmérése és a rizikószint meghatározása. Azoknál pedig, akiknél lezajlott agyi ischaemiás epizód mellett fokozott rizikószint mutatható ki, el kell végezni a koszorúér-betegség nem invazív kivizsgálását is. Az állásfoglalás összhangban áll Kallikazaros 1999-ben közölt vizsgálata eredményével: mellkasi fájdalom miatt kivizsgált betegeknél a carotisbetegség gyakorisága szignifikánsan korrelált az igen súlyos koszorúér-betegség jelenlétével (6).

2003 szeptemberében nyolc európai tudományos társaság cardiovascularis prevencióval kapcsolatos közös állásfoglalását tették közzé a European Heart Journal hasábjain (7). A közlemény így foglalja össze a prevenció komplex szemléletének indokoltságát: „A szívizominfarktus, az ischaemiás stroke és a perifériás érbetegség etiológiája hasonló; a közelmúlt intervenciós vizsgálatai – ezt megerősítve – azt mutatták, hogy a kezelések nemcsak a koszorúér-események és a revascularisatiós beavatkozások prevencióját eredményezték, hanem az ischaemiás szélütését és a perifériás érbetegségét is. Ennélfogva a prevenció nemcsak a koszorúér-esemény, hanem bármelyik esemény fokozott kockázatát kimutató becslés alapján megkezdődhet; a preventív beavatkozásoktól nemcsak a koszorúér-események, hanem a szélütés és a perifériás érbetegség kockázatának a csökkenését is várhatjuk és elvárhatjuk.”

 

A cardiovascularis prevenció oka és célja

A prevenciós aktivitás fokozásának indokaként az alábbi érveket sorolták fel.

– A legtöbb európai populációban a korai halálozás leggyakoribb oka cardiovascularis betegség (coronaria-, cerebrovascularis és perifériás artériás betegség), ez sok esetben vezet maradandó károsodáshoz és az amúgy is növekvő egészségügyi költségek igen nagy részét teszi ki.

– Az alapvető kórfolyamat többnyire az atherosclerosis, amely alattomosan fejlődik ki éveken át, és a tünetek jelentkezésének időpontjában már előrehaladott stádiumú.

– A halál, a szívizominfarktus és a szélütés mégis általában hirtelen és váratlanul, tehát az orvosi segítség megérkezése előtt lép fel, emiatt számos hasznos terápiás beavatkozás vagy nem alkalmazható, vagy már csak palliatív céllal.

– A cardiovascularis betegségek zöme szorosan összefügg az életmóddal és a befolyásolható rizikófaktorokkal.

– A rizikófaktorok kezelése egyértelműen csökkenti a mortalitást és a morbiditást, különösen azon betegeknél, akiknél akár nyilvánvalóan, akár tünetmentesen és nem ismerten cardiovascularis betegség áll fenn.

A prevenciós erőfeszítések céljáról a következőket írják:

– A prevenciós erőfeszítések középpontjában a korai elhalálozás és a maradandó károsodások megelőzésének kell állnia.

– Ezt a célt a koszorúér-betegség, az ischaemiás eredetű agyérbetegség és a perifériás érbetegség miatt fellépő első vagy ismételt klinikai események előfordulásának csökkentésével kell elérni.

– A cél elérésének eszközei az életmód megváltoztatása, a rizikófaktorok célzott és egyénre szabott kezelése, valamint az indokolt gyógyszeres prevenciós stratégiák megfelelő alkalmazása.

 

A magas rizikószint és a nagy kockázatú beteg

Európai populációk körében végzett nagy, prospektív vizsgálatok egyesített adatbázisából hozták létre a SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) rizikóbecslő rendszert. A táblázatokon feltüntették a fatális cardiovascularis események tíz éven belüli esélyét öt különböző rizikófaktor különböző értékeinek függvényében (1. táblázat). A vizsgált beteg esetében nyilvánvaló érbetegség nélkül, a rizikófaktorok fennállásának és súlyosságának aktuális mértéke alapján meghatározható az atheroscleroticus eredetű cardiovascularis halálozás tízéves kockázata. A fokozott rizikó a definíció szerint a cardiovascularis halálozás ł5%-os esélyét jelenti tíz éven belül. Ismert érbetegség mindig fokozott cardiovascularis kockázati szintet jelent. (Érdekesség, hogy Európa fokozottabb és kevésbé fokozott kockázatú felére vonatkoztatva kétféle táblázat készült. Magyarország fokozott cardiovascularis kockázatú régiónak számít, ezért az ESC honlapjáról ezt a táblázatot mutatjuk be.) A prevenciós erőfeszítések legfontosabb célcsoportját képező, az Ajánlás (7) definíciója szerinti nagy kockázatú betegeket a 2. táblázat mutatja.

1. táblázat. SCORE-táblázat.

SCORE-táblázat
A halálos kimenetelű cardiovascularis megbetegedések tízéves kockázata Európa nagy rizikójú populációiban. A táblázat a tünetmentes
beteg cardiovascularis halálozásának esélyét mutatja tíz éven belül, öt kockázati tényező függvényében. Amennyiben az érték ł5%,
a beteg cardiovascularis rizikószintje fokozottnak tekintendő. A négyzetekben a halálos kimenetelű cardiovascularis megbetegedések
tíz éven belüli bekövetkezésének abszolút kockázata szerepel, százalékban kifejezve.

2. táblázat. A cardiovascularis betegség szempontjából nagy kockázatú betegcsoportok

A cardiovascularis prevenció célcsoportjai: a nagy kockázatú betegek
Ismerten cardiovascularis betegségben szenvedők: Koszorúérbetegek
Agyérbetegségben szenvedők
Perifériásér-betegségben szenvedők
Tünetmentes betegek:– A SCORE rizikóbecslés szerint az esély a tíz éven belüli cardiovascularis halál bekövetkezésére ł5% (a rizikófaktorok konkrét értékei alapján)Mérlegelendő tényezők:
Nem
Életkor
Dohányzás
Szisztolés vérnyomás
Összkoleszterinszint
– Egy rizikófaktor extrém értéke ismertVérnyomás ł180/110 Hgmm
Összkoleszterinszint ł8 mmol/l;
LDL-koleszterin-szint ł6 mmol/l
– Diabetes mellitus áll fenn2-es típusú cukorbetegség
1-es típusú cukorbetegség + microalbuminuria

 

ACE-gátlókkal szerzett bizonyítékok a cardiovascularis események, ezen belül a szélütés megelőzésére

A szélütés másodlagos megelőzését célzó szakirodalom legfrissebb, 2003 októberében közölt szisztematikus áttekintése (8) szerint (lényegében nyolc randomizált, kontrollált vizsgálat alapján) a szélütést elszenvedett betegek legkülönfélébb vérnyomáscsökkentővel végzett kezelése a szisztolés vérnyomás csökkentésével arányosan mérsékli az újabb stroke és az összes vascularis esemény gyakoriságát, azonban nem befolyásolja a halálozás alakulását. A rizikócsökkentő hatás mértéke nem egyezett sem minden esemény, sem pedig valamennyi kezelés vonatkozásában. Az ACE-gátlók különösen diuretikummal együtt csökkentették a vascularis események gyakoriságát, míg b-receptor-blokkoló alkalmazásával nem értek el érzékelhető eredményt.

A 3. táblázatban azokat az utóbbi években publikált nagy, randomizált, kontrollált vizsgálatok, illetve metaanalízisek eredményeit tüntettük fel, amelyeket ACE-gátlóval vagy angiotenzinreceptor-gátlóval végeztek, és elsődleges vagy másodlagos végpontjuk vascularis eseményekre vonatkozott. Az első adatsor (JNC6 stb.), mintegy referenciaképpen, az egyes vascularis események relatívrizikó-csökkenésének azt az értékét tartalmazza, amely 10 Hgmm-es vérnyomáscsökkenés alapján, a hivatkozott vizsgálatok szerint, hozzávetőlegesen várható.

3. táblázat. ACE-inhibitorral vagy angiotenzinreceptor-blokkolóval végzett azon nagy betegszámú vizsgálatok (illetve az ezeket összefoglaló metaanalízisek) eredményei, amelyek elsődleges vagy másodlagos végpontja vascularis eseményekre vonatkozott. További magyarázat a szövegben.
Vizsgálat nevePopulációKezelés
Vérnyomás-
különbség* (Hgmm)
Eredmény (a relatív rizikó változása, %)
(a relatív rizikó csökken: –, növekszik: +)

Vizsgált szerKontrollCV eseményCV halálAMISzélütés

JNC6 (9) – WHO
ISH (10) – PCS (11)
HT  –10 (syst) –25 (S)–15 (S)–40 (S)

Hypertoniás átlagvérnyomású vizsgálati populációk (kezdeti átlagvérnyomás >140/90 Hgmm)

ALLHAT (12) n=33357HT+1RF, 
> 55 év
lisinoprilchlorthalidon+2/0+10%, <0,001+5%, NS+5%** (CHD),
NS
+15%,
p<0,02
BPLTTC2 (13) metaanalízisHTACEIdiur/BB+2/0+2%, NS+3%, NS–2%, NS+9%, S
BPLTTC2 (13) metaanalízisHTACEICA+1/+1–3%, NS+3%, NS–4%, NS+12%, S
ANBP2 (14) n=6083HT, >65 évenalaprilHTZ–1/0–11%**, p=0,05–1%, NS–32%, p=0,04+2%, NS
LIFE (15) n=9139HT, LVH,
55–80 év
losartanatenolol–1/0–15%**,
p=0,009
–13%, NS+5%, NS–16%,
p=0,0006
SCOPE (16) n=4964HT, 70–89 évcandesartanegyéb–3/–1,6–11%**, NS–6%, NS+13%
(nem halálos);
NS
–28%
(nem halálos),
p<0,04
BPLTTC2 (13) metaanalízisHTACEIplacebo–5/–2–22%, S–20%, S–20%, S–28%, S
PROGRESS (17)stroke, TIAperindopril monoterápiaplacebo –5/–3–4%, NSnincs adatnincs adat–5%**, NS
összes aktívösszes placebo–9/–4–26%, S–9%, NS– 26%, S–28%**, p<0,0001
perindopril + indapamid kombinált placebokezelés –12/–5–40%, S–28%, S–35%, S–43%**, S

Nem hypertoniás átlagvérnyomású vizsgálati populációk (kezdeti átlagvérnyomás <140/90 Hgmm)

Balkamra-diszfunkció/szívelégtelenség áll fenn

CHARM (18)szívelégtelenségcandesartanplacebo–5/–3naCV halál:
–13%,
p=0,006
összhalálozás: –9%,
p=0,032
nana
Flather (19) metaanalízisbalkamra-
diszfunkció +/– szívelégtelenség
ACEIplacebo–6/–3naösszhalálozás: –20%, p<0,0001–19%, p<0,0001 –4%, NS

Szívelégtelenségben nem szenvedő betegek

EUROPA (20)koszorúér-
betegek
perindoprilplacebo–5/–2–20%**, p<0,0003 –14%, NS–22%, p<0,001–6%, NS
HOPE (21)koszorú-, agyér- és perifériásér-betegek; cukorbetegek + 1RFramiprilplacebo–3/–2–22%**, p<0,001 –26%**, p<0,001 –20%**, p<0,001 –32%**, p<0,001

* Vérnyomáskülönbség a vizsgált szer/kontrollszer relációjában: az elért vérnyomásváltozás magasabb (+), illetve alacsonyabb (–) a vizsgált szerrel kezelt csoportban, mint a kontrollcsoportban; ** elsődleges végpont. ACEI: ACE-gátló; AMI: myocardialis infarktus; BB: b-blokkoló; CA: Ca-antagonista; CV esemény: cardiovascularis esemény; diast: diasztolés; diur: diuretikum; HT: hypertoniás; HTZ: hydrochlorothiazid; LVH: balkamra-hypertrophia; n=: betegszám; na: nincs adat; NS: nem szignifikáns; RF: rizikófaktor; S: szignifikáns; syst: szisztolés A szürke tónusú négyzetek kiemelik a vizsgálati szer által eredményezett szignifikáns mértékű relatív rizikócsökkenést.

Látható, hogy az utóbbi években az egyes kezelési ágak között kialakult vérnyomáskülönbség – akár a hypertoniás, akár a normotoniás populációról van szó – már többnyire nem jelentős. Ennek ellenére egy vagy több vascularis esemény kockázata szignifikánsan, sőt, a vártnál nagyobb mértékben csökken. Miután azonban bonyolult folyamatokat vizsgáló, bonyolult összetételű tanulmányokról van szó, az eredmények értékelése igen nagy körültekintést igényel.

A közelmúltban például az FDA – részletes háttérelemzés és nyilvános vita után – csak a losartan szélütésre gyakorolt prevenciós hatását tekintette bizonyítottnak a hypertoniás, balkamra-hypertrophiás betegek körében, a LIFE vizsgálat alapján (22); elvetette azt a következtetést, hogy a losartan összességében hatékonyabb lenne az atenolollal szemben. A törzskönyvező hatóság annak ellenére hozta ezt a döntést, hogy a tanulmányban a losartan és az atenolol közvetlen összehasonlítása során a losartan szignifikánsan kedvezőbb hatást gyakorolt a vascularis események elsődleges összetett végpontjára.

A prevenció mindennapi gyakorlatában a bizonyítékokra támaszkodó orvoslás szellemének megfelelően az orvosnak lényegében a szerint kell prevenciós gyógyszert javasolnia betegének, hogy a gyógyszerrel milyen betegcsoportban és mely vascularis esemény(ek)re vonatkozóan áll rendelkezésre bizonyíték. Placebokontrollált vizsgálatok esetén ez a relatív rizikó szignifikáns és konzisztens csökkentését jelenti a gyógyszer által. Aktív kontrollos vizsgálatoknál bonyolultabb, elsősorban statisztikai meggondolások alapján dönthető el a kérdés. A táblázatban felsorolt vizsgálatok közül csak a BPLTTC2 metaanalízis, illetve a HOPE vizsgálat sorában látható minden cardiovascularis szövődményre vonatkozóan szignifikáns csökkenést mutató eredmény. A metaanalízis két legnagyobb létszámú vizsgálata a HOPE és a PROGRESS voltak. A HOPE-ban kisebb volt a vérnyomáscsökkenés mértéke, mint a metaanalízisben, a PROGRESS-ben pedig a prevenció egyik célja, a halálozás nem csökkent szignifikánsan. Egy 2003. szeptemberben publikált újabb, koszorúérbetegek körében végzett placebokontrollált prevenciós vizsgálatban, az EUROPA tanulmányban sem csökkent perindopril hatására a cardiovascularis halálozás, noha a korábbihoz képest kétszeres dózisban alkalmazták a gyógyszert.

Magyarországon a stroke-megelőzés – a cardiovascularis halálozás és a szívizominfarktus mellett – az ACE-gátlók közül ez idáig kizárólag a ramipril törzskönyvezett javallatai között szerepel; a stroke megelőzésében a gyógyszer specifikus preventív hatása – a HOPE vizsgálat eredményei alapján – bizonyítást nyert a fokozott rizikójú betegek széles körében (a manifeszt koszorúérbetegeknél, a stroke-on vagy TIA-n átesettek körében, a perifériás érrendszeri betegségben szenvedőknél, illetve a legalább egy plusz rizikófaktorú cukorbetegek esetében).

 

Irodalom

  1. Hajdú E. A szélütés megelőzése – Evidenciákon alapuló ACE-gátló kezelés. Agyérbetegségek 2003,9[Suppl1]:19-23.
  2. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laasko M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:229­43.
  3. Ho JE, Paultre F, Mosca L. Is diabetes mellitus a cardiovascular disease risk equivalent for fatal stroke in women? Data From the Women’s Pooling Project. Stroke 2003;34:2812.
  4. Sarnak MJ et al. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease. Circulation 2003;108:2154-69.
  5. Adams RJ et al. Coronary risk evaluation in patients with transient ischemic attack and ischemic stroke. Circulation 2003;108:1278-90.
  6. Kallikazaros I et al. Carotid artery disease as a marker for the presence of severe coronary artery disease in patients evaluated for chest pain. Stroke 1999;30:1002-7.
  7. Third joint task force of european and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Heart Journal 2003;24:1601-10.
  8. Rashid P et al. Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascular events. A systematic review. Stroke 2003;34:2741.
  9. The sixth report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. NIH publication No. 98-4080 November 1997
  10. Guidelines Subcommittee: 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. Hypertens 1999;17:151-83.
  11. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:1903–13.
  12. ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981-97.
  13. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003;362:1527-35.
  14. Wing LMH et al. A comparison of outcomes with angiotensin-converting–enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med 2003;348:583-92.
  15. Dahlöf B. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995–1003.
  16. Lithell H et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens 2003;21:875-86.
  17. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358: 1033-41.
  18. Pfeffer MA et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet 2003;362:759–66.
  19. Flather MD et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. Lancet 2000;355:1575-81.
  20. EUROPA Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782-88.
  21. HOPE Investigators. Effects of an Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibitor, Ramipril, on Cardiovascular Events in High-Risk Patients. N Eng J Med 2000;342:145-53.
  22. http://www2.idrac.com/idraclink/Link.dll?cmd=acc&doc=us00036685pdf