Agyérbetegségek 2003;9(4):16-24.

MULTICENTRIKUS, RANDOMIZÁLT KLINIKAI VIZSGÁLATOK STROKE-BAN

A donepezil hatékonysága és tolerálhatósága vascularis dementiában szenvedô betegeknél

24 hetes multicentrikus, nemzetközi, randomizált, placebokontrollált klinikai vizsgálat pozitív eredményei

[Efficacy and tolerability of donepezil in vascular dementia. Positive results of a 24-week, multicenter, international, randomised, placebo-controlled clinical trial. Stroke 2003;34:2323-32.]

 

Az elmúlt két évtized vizsgálatai igazolták, hogy a cerebrovascularis betegségekre visszavezethető (vascularis okú) dementiát (VaD) eredményező kognitív károsodások az Alzheimer-féle dementia (AD) után a leggyakoribb dementiatípust képezik a világ nagy részén, sőt néhány populációban az Alzheimer-féle dementiánál is gyakrabban fordulnak elő.

Vascularis dementia a cerebrovascularis betegségek több típusa miatt is létrejöhet (például ismétlődő stroke, fehérállományi laesiók stb.). Jelenleg az ismétlődő stroke-ok megelőzését tekintik a vascularis eredetű dementia terápiájában a lehetséges stratégiának. A vascularis dementia tüneteinek kezelését gyakran mellőzik, mivel erre az indikációs körre jelenleg nincsen – bizonyítékokon alapuló – terápia.

Klinikai bizonyítékok támasztják alá, hogy a vascularis laesiók a vascularis dementiában szenvedőknél az Alzheimer típusú dementiában szenvedőkéhez hasonló kolinerg diszfunkciót okoznak. Mivel Alzheimer-dementiában – a kolinerg neurotranszmisszió csökkenése miatt – érdemes kolinomimetikumokat használni, a kolinerg szerek valószínűleg ugyancsak hasznosak lehetnek a vascularis eredetű dementiák kezelésében.

A donepezil hatékony acetil-kolin-észteráz-gátló; enyhe és középsúlyos Alzheimer-betegségben szenvedőknél a kognitív és a globális funkciókban és a betegek mindennapi aktivitásában szignifikáns javulást eredményez: hatására hosszú időn át nem romlik a beteg kognitív statusa (egy vizsgálat szerint alkalmazása során a kognitív funkciók 52 hét múlva is lényegében azonosak voltak a kiindulási szinttel), a betegek megőrzik funkcionális képességeiket, halasztható a betegek ápolási otthonba helyezése, csökkennek magatartási zavaraik. Egy korábbi vizsgálat igazolta a kolinészteráz-gátló terápiás hatékonyságát olyan heterogén betegcsoportban, ahol voltak kevert (Alzheimer- és vascularis eredetű) dementiában, illetve valószínű vascularis dementiában szenvedők is. A vizsgálat során észlelt terápiás hatás ebben a betegcsoportban persze származhatott a szer Alzheimer-betegségben kimutatott pozitív hatásából is. Épp ezért ez a vizsgálat sem szolgáltatott egyértelmű bizonyítékot a vascularis dementia során alkalmazott kolinerg szerek jótékony hatásáról.

 

A vizsgálat célja

Jelen vizsgálatban azt kívánták megállapítani, hogy a (napi 5, illetve 10 mg) donepezil hatékony és tolerálható szer-e a placebóval szemben a vascularis dementiában szenvedőknél.

 

A vizsgálat felépítése

Multinacionális, multicentrikus, 24 hétig tartó, kettős vak, randomizált, placebokontrollált, párhuzamos csoportos vizsgálat, vascularis dementiában szenvedő betegek körében. A vizsgálat 1997 júniusától 2001 szeptemberéig tartott.

A betegek beválasztási (screening) vizsgálatakor, a kiindulási vizsgálatkor, valamint a hatodik, 12., 18. és 24. héten végzett ellenőrző vizsgálatakor pszichometriai felmérés, fizikális és neurológiai vizsgálat, laboratóriumi vizsgálatok, valamint a vitális paraméterek felmérése történt. Az ellenőrző vizsgálatok során értékelték a betegek gyógyszerszedési hajlandóságát és a nemkívánatos eseményeket is. A beválasztási vizsgálat kapcsán akkor végeztek CT- vagy MR-vizsgálatot, ha a megelőző hat hónapban ilyen vizsgálatra nem került sor.

 

Beválasztási kritériumok

Olyan 40 éves vagy annál idősebb nők és férfiak kerültek a vizsgálatba, akiknél több mint három hónapja állt fenn lehetséges (possible) vagy valószínű (probable) vascularis dementia, valamint a cerebrovascularis betegség klinikai és radiológiai bizonyítéka.

A CT- és MR-képeken az NINDS-AIREN által megkövetelt kritériumokat neuroradiológus szakorvos igazolta; a vizsgáló megállapította, hogy a rendelkezésre álló összes klinikai és radiológiai adat alapján fennáll-e a betegnél a valószínű vagy a lehetséges vascularis eredetű dementia kórisméje az NINDS-AIREN kritériumai szerint (NINDS: National Institute of Neurological Disorders and Stroke; AIREN: Association Internationale pour la Recherche et l’Enseignement en Neurosciences).

Hypertoniás, 1-es vagy 2-es típusú diabetes mellitusban vagy szívbetegségben szenvedő betegeket akkor választottak a vizsgálatba, ha e betegségek tünetei stabilak voltak, vagy a betegek már legalább három hónapja gyógyszeres kezelés alatt álltak. Gyógyszeresen kezelt depressziós betegeket is beválaszthattak, hasonlóképpen azokhoz a stroke-ot elszenvedett betegekhez, akik stroke miatt nem részesültek kórházi kezelésben az utolsó három hónapban.

A betegek állandó gondozó felügyelete alatt álltak, nem kórházban fekvő betegek voltak. Beszédképességüknek, beszédmegértésüknek, motoros funkcióiknak megfelelően jónak kellett lenniük ahhoz, hogy a vizsgálat során szükséges feltételeket teljesíteni tudják. A beválasztás előtt mind a gondozónak, mind a betegnek (vagy törvényes képviselőjének) írásbeli beleegyező nyilatkozatot kellett tennie. A vizsgálatot a GCP és az USA FDA-szabályainak megfelelően tervezték és folytatták le.

 

Fő kizárási kritériumok

Nem kerültek a vizsgálatba azok a személyek, akiknél fennállt:

A vizsgálati idő alatt a betegek nem kaphattak antikolinerg szert, valamint a donepezilen kívül egyéb kolinerg szert. Az ellenőrző vizsgálatot megelőző 48 órában nem kaphattak szimpatomimetikumot vagy antihisztamint, illetve a vizsgálat előtti 72 órában nem szedhettek anxiolyticumot, trankvillánst, hipnotikumot, antipszichotikumot.

 

Gyógyszeradagolás

A betegeket – egy számítógép irányította randomizációs protokoll szerint – három kezelési csoport valamelyikébe sorolták: az egyik csoportban napi 5 mg donepezilt, a másik csoportban napi 10 mg donepezilt, a harmadik csoportban placebót kaptak. A napi 10 mg donepezilt kapó csoportban a betegek az első négy hét alatt csupán napi 5 mg donepezilt kaptak, ez után kapták csak a teljes dózist tartalmazó tablettákat.

 

Vizsgált és értékelt klinikai események (outcome events)

Az elsődleges hatékonysági végpont (outcome) adatait az ADAS-cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale) és a CIBIC-plusz (Clinician’s Interview-Based Impression of Change-Plus) verzió segítségével állapították meg. A CIBIS (Clinician’s Interview-Based Impression of Severity) eredményét a kiindulási vizsgálatnál határozták meg, és referenciául használták a későbbi CIBIC-plusz vizsgálatokhoz. Az a vizsgáló, aki a CIBIS-plusz értékét meghatározta, nem ismerhette a beteg pszichometriai tesztjeinek eredményét és a betegnél bekövetkezett adverz eseményeket.

A másodlagos hatékonysági végpont az MMSE, a CDR-SB (Sum of Boxes of the Clinical Dementia Rating) és az ADFACS (Alzheimer’s Disease Functional Assessment and Change Scale) értékén alapult. Az eszközös és szimpla ADL-érték (Activity of Daily Living) pontjait az ADFACS alapján állapították meg. Azok a betegek, akiknek állandó motoros vagy szenzoros károsodása állt fenn – és így az ADL-ben bekövetkező változást nem tudták náluk értékelni –, az ADFACS vizsgálat során „nem értékelhető” minősítést kaptak.

A vizsgált gyógyszer biztonságosságát és tolerálhatóságát a gyógyszerszedés felfüggesztésének gyakoriságában és a kezelés miatt kialakult adverz események gyakoriságában észlelt, csoportok közötti különbség alapján, illetve a laboratóriumi értékekben, a vitális jelekben, az EKG-eltérésekben és a fizikális vizsgálatokban a kiindulási értékekhez képest észlelt eltérések alapján értékelték.

 

Statisztikai analízis

A korábban az Alzheimer-dementiában szenvedő betegeken végzett donepezilvizsgálatok alapján csoportonként 200 beteg (összesen 600 beteg) vizsgálatát tervezték, ezzel 80%-os valószínűséggel mutatták ki a csoportok között a CIBIC-plusz-ban bekövetkező 0,3 pontos változáskülönbséget 0,05-os szignifikanciaszint mellett úgy, hogy a vizsgálatban még megengedhető a 20%-os betegszámcsökkenés. A vizsgálatból kieső betegeket nem helyettesítették újakkal.

A hatékonysági analízist intent-to-treat (ITT) betegcsoportban végezték el; mindazok a betegek idetartoztak, akik a vizsgálati szerből legalább egy dózist kaptak, kiindulási állapotukat értékelték, és ezután állapotukat legalább még egyszer felmérték. Az ITT betegpopuláción belül az analízist kétféle módon is elvégezték:

1. csak azoknál, akiknél a 24. heti vizsgálatot is elvégezték (observed cases at week 24); vagy

2. a végpontnak megfelelően (a végpont lehetett egyrészt a 24. hét előtt, ha a beteg előbb fejezte be a vizsgálatot valami okból, vagy a 24. héten, ha a beteg végig tudta csinálni a vizsgálatot). Ez utóbbi értékelési módot az „utolsó elvégzett megfigyelés értékelésének” nevezték (last observation carried forward: LOCF). Alcsoport-analízist végeztek mind a lehetséges, mind a valószínű vascularis dementiában szenvedők csoportjában.

Minden beteg, aki legalább egy dózis vizsgálati szert kapott, bekerült a biztonságossági értékelésbe.

A statisztikai analízisekhez a Fisher-féle egzakt tesztet, a khi2-négyzet-próbát, az ANOVA vizsgálatot, az ANCOVA-modellt, a Cochrane–Mantel–Haenszel tesztet, illetve a legkisebb négyzetek módszerét (least squares: LS) alkalmazták. Minden statisztikai próba kétmintás volt, szignifikanciaszintnek a 0,05 értéket választották.

1. ábra. A vizsgálatban részt vevo betegek besorolása és a betegkövetés eredményei.

A vizsgálatban részt vevő betegek besorolása és a betegkövetés eredményei.
* Tizennyolc beteget kizártak az ITT-betegcsoportból (ötöt a placebocsoportból, kettőt a napi 5 mg donepezilt szedő, és 11 beteget a napi 10 mg donepezilt szedő csoportból), mert nem készült el a beválasztási vagy legalább egy beválasztás utáni felmérésük, vagy legalább egy hatásossági értékelésük.
** Tizenegy beteg hunyt el a vizsgálat ideje alatt (négy a placebocsoportban, egy a napi 5 mg donepezilt szedő csoportban, és hat a napi 10 mg donepezilt szedő csoportban). Ezenkívül még négy beteg halt meg a vizsgálat befejezését követő négy héten belül.
+ Egy betegnél két, vizsgálatból kizáró ok is fennállt.
AD: Alzheimer-dementia, AE: nemkívánatos (adverz) esemény, MMSE: Mini-Mental State Examination

 

Eredmények

Összesen 603 beteg került a vizsgálatba, akiket aztán véletlenszerűen három csoportba soroltak. A vizsgálatot 478 beteg fejezte be (79,3%) (1. ábra). A donepezillel kezelt betegek közül és a placebocsoportból egyaránt elsősorban az adverz események miatt estek ki a korai szakaszban a vizsgálatból.

A placebocsoport és a donepezillel kezelt csoport betegeinek kiindulási értékei kiegyensúlyozottak voltak mind a demográfiai, mind az anamnesztikus, mind a cardiovascularis faktorok előfordulási gyakorisága, mind az egyéb adatok tekintetében (1. táblázat). A betegek többsége (70,5%-a) felelt meg a valószínű vascularis dementia NINDS-AIREN-kritériumainak. Csaknem az összes betegnél (98,7%) kóros CT- vagy MR-vizsgálati eredményt találtak. A betegek több mint 75%-ának hirtelen lépett fel a kognitív zavara, és ezt követően 58%-uknál figyelték meg a kognitív funkciók lépcsőzetes romlását.

1. táblázat. A betegek kiindulási értékei

  Donepezil

 
A vizsgált betegek jellemzőiPlacebo n=1995 mg/nap, n=19810 mg/nap, n=206Összesen n=603


Férfi/no115/84111/87107/99333/270
Életkor, átlag±SE (min.-max.)74,2±0,6(47–91)73,7±0,6(47–91)73,9±0,6(46–89)73,9±0,3(45–91)
Klinikai diagnózis*, n (%)
valószínűleg VaD145(72,9)135(68,2)145(70,4)425(70,5)
lehetséges VaD 54(27,1)63(31,8)61(29,6)178(29,5)
cardiovascularis betegség180(90,5)176(88,9)182(88,3)538(89,2)
hypertonia132(66,3)143(72,2)140(68,0)415(68,8)
dohányzás117 (58,8)127(64,1)130(63,1)374(62,0)
diabetes mellitus37(18,6)32(16,2)42(20,4)111(18,4)
hypercholesterinaemia86(43,2)82(41,4)83(40,3)251(41,6)
angina/coronariabetegség54(27,1)55(27,8)57(27,7)166(27,5)
kóros CT vagy MR195(98,0)195(98,5)205(99,5)595(98,7)
31 stroke vagy TIA a dementia elott144(72,4)144(72,7)147(71,4)435(72,1)
csak corticalis stroke 36(18,1)44(22,2)49(23,8)129(21,4)
csak subcorticalis stroke72(36,2) 65(32,8)75(36,4)212(35,2)
csak fehérállományi laesio** 35(17,6)35(17,7)39(18,9)109(18,1)
több helyütt lévo laesio45(22,6)38(19,2)35(17,0)118(19,6)
minimális laesiók11(5,5)16(8,1)8(3,9)35(5,8)
Fokális jelek/panaszok (signs)152(76,4)154(77,8)156(75,7)462(76,6)
Fokális tünetek (symptoms)122(61,3)117(59,1)129(62,6)368(61,0)
A Hachinski Skála pontszáma, átlag±SE (min.-max.)***10,0±0,2(0–16)9,8±0,2(0–17)10,0±0(3–17)10,0±0,1(0–17)
Kiindulási pontszám, LS átlag±SE
ADAS-cog20,1±0,721,2±0,820,9±0,7...
MMSE21,7±0,321,9±0,321,8±0,3...
CDR-SB6,1±0,26,4±0,26,1±0,2...
ADFACS 15,9±0,717,3±0,815,3±0,7....
CIBIS-besorolás kiinduláskor, n (%)
mentális betegség határesete 8(4,0)10(5,1)15(7,3)33(5,5)
enyhe mentális betegség91(45,7)87(43,9)96(46,6)274(45,4)
mérsékelten súlyos mentális betegség86(43,2)71(35,9)72(35,0)229(38,0)
súlyos mentális betegség14(7,0)26(13,1)20(9,7)60(10,0)
kifejezetten súlyos mentális betegség0 4(2,0)3(1,5)7(1,2)
*Az NINDS-AIREN szerint.
** Akár periventricularis, akár nem.
*** Beválasztás elott, a felmérés során.
LS (least squares): a legkisebb négyzetek módszere.
VaD: vascularis dementia.

A gyógyszerszedési hajlandóság a napi 5 mg donepezilt szedő csoport 95,6%-ánál volt jó, a 10 mg-ot szedők 95%-ánál, a placebót kapóknak pedig 95,7%-ánál.

Lényegében az összes beteg (99,2%) kapott a vizsgálati szereken kívül egyéb gyógyszert is:

– A legtöbben (83,7%) antithromboticus szert szedtek a stroke prevenciójára (81,9%: a placebocsoportban, 84,3%: az 5 mg/nap dózisú donepezilcsoportban, 85%: a 10 mg/nap donepezilcsoportban).

– A renin-angiotenzin rendszert befolyásoló antihipertenzívumot a betegek 32,5%-a szedett.

– Vízhajtót a betegek 30,8%-a kapott.

– Hangulatjavító szereket (az antidepresszánsokat is beleértve) a betegek 37,6%-a szedett, pszicholeptikumokat 22,6%-uk.

Elsődleges hatékonysági analízis: A donepezilt szedő betegeket ADAS-cog szerint értékelve minden vizsgált időpontban szignifikáns javulást mutattak a placebót kapókkal szemben (2. ábra, 2. táblázat).

2. ábra. Az ADAS-cognál a legkisebb négyzetek átlagának változása a kiindulási értékhez képest a donepezil- és a placebokezelteknél.

Az ADAS-cognál a legkisebb négyzetek átlagának változása a kiindulási értékhez képest a donepezil- és a placebokezelteknél.
don: donepezil
LOCF: az utolsó elvégzett megfigyelés értékelése
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 vs placebo

2. táblázat. A placebo-, illetve a donepezilkezelt betegek gyógyszer-hatékonysági eredménye az összes, végpontot elért betegnél (24 hetes LOCF, primer végpont) és a 24. heti végpontot elért betegeknél (24. héten megfigyelt esetek)

 24 hetes LOCF

24. héten megfigyelt esetek

 Placebo
n=199
Donepezil

Placebo
n=199
Donepezil

 5 mg/nap
n=198
10 mg/nap
n=206
5 mg/nap
n=198
10 mg/nap
n=206


CIBIC-plusz kategória, n (%)
Jelentos javulás2(1,0)4(2,0)3(1,5) 2(1,2)4(2,5)3(2,0)
Mérsékelt javulás19(9,8)13(6,6)15(7,7)17(10,5)11(6,9)14(9,5)
Minimális javulás37(19,1)53(27,0)37(19,0)33(20,4)46(28,8)28(19,1)
Nincs változás76(39,2)82(41,8)85(43,6)60(37,0)65(40,6)62(42,2)
Minimális romlás43(22,2)32(16,3)47(24,1)35(21,6)27(16,9)35(23,8)
Mérsékelt romlás14(7,2)9(4,6)8(4,1)13(8,0)6(3,8)5(3,4)
Jelentos romlás3(1,6)3(1,5)0 2(1,2)1(0,6)0 
Változás a kiindulási pontértékhez képest: LS átlag±SE
ADAS-cog0,72±0,40–0,96±0,39**–1,52±0,40§0,34±0,40–1,56±0,43**–1,99±0,45§
MMSE0,39±0,231,04±0,21*1,49±0,20§0,57±0,241,10±0,241,53±0,22**
CDR-SB0,11±0,12–0,01±0,12–0,25±0,11*0,12±0,13–0,07±0,13–0,36±0,12**
ADFACS1,44±0,420,64±0,360,53±0,381,68±0,460,37±0,38*0,37±0,44*
IADL0,87±0,32–0,02±0,25*0,13±0,270,99±0,37–0,11±0,28*0,03±0,31*
* p<0,05 placebóval szemben;
** p<0,01 placebóval szemben;
§ p<0,001 placebóval szemben
CIBIC-plusz (minden csoport között összehasonlítva): szignifikáns különbség (p<0,05) mutatkozott minden donepezilkezelésre placebóval szemben, valamint az 5 mg/nap dózisú donepezil a placebóval összevetve, a 24. héten megfigyelt esetekben; LOCF (last observation carried forward): az utolsó elvégzett megfigyelés értékelése; LS (least squares): a legkisebb négyzetek módszere; magyarázat a szövegben.

Az ADAS-cog-eredményeket a valószínű vascularis dementiában szenvedő betegeknél külön is értékelve a donepezilt szedők szignifikánsan jobb eredményeket nyújtottak, mint a placebót kapók [a legkisebb négyzetértékek (LS) átlagának változása a kiindulási értékhez képest az utolsó vizsgálatnál: donepezil 5 mg/nap: –1,67, p=0,02; donepezil 10 mg/nap: –2,60, p<0,001]. A kezelés hatékonysága trendszerűen megmutatkozott a lehetséges vascularis dementiában szenvedő betegeknél is, bár a kis betegszám miatt nem olyan kifejezetten (donepezil 5 mg/nap: –1,73, p=0,07; donepezil 10 mg/nap: –0,94, p=0,32).

A globális funkciókban észlelhető javulás a placebocsoporthoz képest nagyobb volt a napi 5 mg donepezilt szedőknél a CIBIC-plusz alapján mind a 24. héten megvizsgált (observed cases: OC), mind az összes végpontot elért beteg között (LOCF); ezt a különbséget nem tudták kimutatni a napi 10 mg donepezilt szedők és a placebót szedők között.

Másodlagos hatékonysági analízis: Szignifikáns javulást észleltek a placebót szedőkhöz képest az MMSE során nyújtott teljesítményekben a 10 mg donepezilt szedőknél a kiindulási vizsgálatot követő összes vizsgálat során, az 5 mg donepezilt szedőknél pedig a 18. héten (OC) és a végpontokban (LOCF) (2. táblázat). A placebóval kezelt betegek MMSE-pontértéke ugyancsak javult a kiindulási értékhez képest a vizsgálat során.

A CDR-SB eredményei azt mutatták, hogy a dementia mértéke a placebót szedőkéhez képest a napi 10 mg donepezilt szedőknél az összes értékelésnél javult, a szignifikáns különbséget a 6. héten érve el (p=0,047). Szintén szignifikáns volt a különbség a 18. héten (p=0,006), a 24. héten (p=0,007), és a végpontokban (LOCF) (p=0,022) (2. táblázat). A napi 5 mg donepezilt szedők csoportja a CDR-SB vizsgálat eredményeit tekintve a placebót szedőkhöz képest nem mutatott szignifikáns különbséget. A placebocsoport betegeinek CDR-SB-értéke kezdeti javulás után a kiindulási érték alá csökkent a 18. és a 24. héten, illetve a végpontoknál.

Az ADFACS analízis összpontszáma donepezilkezelés mellett szignifikáns funkcionális hatékonyságot jelez; az ADFACS-értékek a donepezilcsoportokban a kiindulási érték közelében maradtak, míg a placebocsoportban csökkentek (3. ábra, 2. táblázat). Az ADFACS-eredmények instrumentális ADL-re (IADL) vonatkozó adatai ugyancsak szignifikáns terápiás különbséget jeleztek a verum és a placebocsoport tagjai között.

3. ábra. Az ADFACS vizsgálatnál a legkisebb négyzetek átlagának változása a kiindulási értékhez képest a donepezil- és a placebokezelteknél.

Az ADFACS vizsgálatnál a legkisebb négyzetek átlagának változása a kiindulási értékhez képest a donepezil- és a placebokezelteknél.
don: donepezil
*p<0,05, vs placebo

Biztonságossági analízis: Ahogy ennél a betegpopulációnál várható volt, minden csoportban jelentős számban léptek fel nem kívánatos (adverz) események. A donepezilcsoportban a gyógyszernek betudható nemkívánatos eseményeket elszenvedők aránya a napi 5 mg donepezilt szedők csoportjában a placebocsoportéval egyezett (88,9%, szemben a 88,4%-kal, p=1,0), míg a 10 mg-ot szedőknél ez az arány magasabb volt (94,7%, p=0,03). Összességében az adverz események enyhe vagy közepes mértékű intenzitással léptek föl, átmeneti jelleggel, és anélkül is megoldódtak, hogy a kezelést abba kellett volna hagyni. A leggyakoribb – az emésztőrendszert, a csont- és izomrendszert, valamint az idegrendszert érintő – nemkívánatos események a 3. táblázatban szerepelnek. A gyógyszerelés megszakítását eredményező leggyakoribb, nem súlyos adverz eseményként émelygés, hasmenés, agitáltság és bizonytalanságérzés szerepelt. Mindegyik csoportban hasonló számú beteg hagyta abba a terápiát stroke miatt (négy beteg a placebocsoportban, négy az 5 mg/nap donepezilcsoportban és hat a 10 mg/nap donepezilcsoportban).

3. táblázat. Nemkívánatos események, cardiovascularis nemkívánatos események, cerebrovascularis nemkívánatos események

 Placebo
n=199
Donepezil

 5 mg/nap
n=198
10 mg/nap
n=206


31 AE, n (%)176(88,4)176(88,9)195(94,7)*
Hányinger14(7,0)17(8,6)33(16,0)**
Diarrhoea20(10,1)35(17,7)*30(14,6)
Izomgörcsök, lábikragörcsök3(1,5)15(7,6)**28(13,6)**
Anorexia3(1,5)11(5,6)*17(8,3)**
Hányás6(3,0)13(6,6)17(8,3)*
Fejfájás9(4,5)20(10,1)*15(7,3)
Rémálmok4(2,0)7(3,5)13(6,3)
Orrfolyás6(3,0)7(3,5)14(6,8)
 
31 cardiovascularis AE36(18,1)41(20,7)42(20,4)
Hypertonia+8(4,0)10(5,1)11(5,3)
Syncope3(1,5)4(2,0)8(3,9)
Bradycardia3(1,5)7(3,5)3(1,5)
Hipotenzió3(1,5)1(0,5)3(1,5)
 
Stroke6(3,0)8(4,0)12(5,8)
TIA11(5,5)9(4,5)3(1,5)*
Nemkívánatos eseménynek (AE) tekintettek egy eseményt, ha az a donepezilt szedok több mint 5%-ánál fellépett, és elofordulása legalább kétszerese volt annak, ahány esetben a placebót szedok között jelentkezett.
Nemkívánatos cardiovascularis és cerebrovascularis eseménynek tekintették azokat az ezen okra visszavezetheto eseményeket, amelyek a betegek több mint 2%-ánál léptek fel (a hipotenzió kivételével, ezt a betegpopulációra különösen jellegzetes tünetként külön is vizsgálták).
*p<0,05;
** p<0,01;
+ újonnan fellépett vagy súlyosabbá vált

A placebocsoportban hat stroke alakult ki (3,0%), az 5 mg/nap donepezilt szedő csoportban nyolc (4,0%), a 10 mg/nap donepezilt szedőknél 12 (5,8%). Két eset kivételével az összes stroke-ot a gyógyszereléstől függetlennek tartották (a két eset egyike az 5 mg/nap, a másik a 10 mg/nap donepezilt szedő csoportban volt). A legtöbb stroke-ot súlyos adverz eseményként értékelték (a placebocsoportban: három beteg, az 5 mg/nap donepezilt szedőknél: öt beteg, a 10 mg/nap donepezilt szedők között: 10 beteg esetén). A donepezilcsoportban a stroke volt a leggyakoribb súlyos adverz esemény, a placebocsoportban pedig a tranziens ischaemiás attak, amit a stroke követett.

Súlyos adverz esemény – a halálozáson kívül – 107 betegnél alakult ki: 30 a placebocsoportban (15,1%), 32 az 5 mg/nap donepezilcsoportban (16,2%), és 45 a 10 mg/nap donepezilt szedők között (21,8%). A gyógyszerrel összefüggésbe hozható súlyos nemkívánatos események előfordulása vagy típusa nem állt kapcsolatban a gyógyszer terápiás hatásával.

A vizsgálat ideje alatt vagy a gyógyszerszedés befejezését követő négy héten belül 15 beteg halt meg; közülük hét a placebocsoportba (3,5%), kettő a napi 5 mg donepezilt szedő csoportba(1,0%), hat beteg pedig a napi 10 mg donepezilt szedő csoportba (2,9%) tartozott. Három betegnél szerepelt a stroke mint halálok (minden csoportban egy-egy beteg). Egyik halál esetében sem merült fel a vizsgálóban, hogy az összefüggésben állt volna a vizsgálati szerrel.

Egyik vizsgálati csoportban sem figyeltek meg klinikailag releváns eltérést a kiindulási értékekhez viszonyítva sem a vitális jelek, sem a fizikális vizsgálat, sem az EKG tekintetében, és a klinikai kémiai, hematológiai vagy vizeletleletekkel kapcsolatban sem.

 

Megbeszélés

A donepezil – a most ismertetett nagy betegszámú, nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollált klinikai vizsgálat alapján – hasznos terápiának bizonyult az NINDS-AIREN kritériumai szerint vascularis dementiában szenvedő betegek számára.

Az ADAS-cog és az MMSE azt mutatja, hogy a napi 5 mg vagy napi 10 mg donepezil szedése szignifikánsan hatékonyabb a vascularis dementiában szenvedő betegek kognitív funkcióinak javításában a placebokezelésnél. A CIBIC-plusz eredményeiből – ami a kezelésre adott együttes klinikai választ értékeli – kevesebb következtetést tudtak levonni: a napi 5 mg donepezilt szedők csoportjában szignifikáns terápiás effektust észleltek, míg a napi 10 mg donepezilt szedők csoportjában nem. Ugyanakkor ez utóbbi betegcsoportban a donepezil szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult a placebónál akkor, ha egyéb módszerrel ítélték meg a kezelés hatékonyságát: például a CDR-SB módszerrel, vagy az ADFASC metódussal (ez az ADL eszközös és szimpla formája, valamint az egzekutív funkciók felmérésére szolgál).

Hogy megítélhessük a vascularis dementiában szenvedő betegeknél a kolinészteráz-gátlók hatékonyságát és biztonságosságát, feltétlenül szükséges, hogy ne olyan betegeknél értékeljük a terápia hatékonyságát, akiknél egyidejűleg Alzheimer-betegség is fennáll. Az NINDS-AIREN-kritériumokhoz való ragaszkodás döntő volt, hogy elkülönítsük a vascularis dementiában szenvedőket az Alzheimer-kórban vagy kevert dementiában szenvedőktől. Jelen vizsgálatban csaknem az összes beteg anamnézisében cerebrovascularis vagy cardiovascularis betegség klinikai bizonyítéka szerepelt; számos betegnek volt magasvérnyomás-betegsége, cukorbetegsége vagy hypercholesterinaemiája. A vascularis dementia kórisméjének megfelelően a betegek többségénél neurológiai góctünetet észleltek, dementiájuk hirtelen kezdettel jelentkezett, és a kórtörténet a kognitív funkciók lépcsőzetes romlását mutatta. A placebót szedő vascularis dementiában szenvedők a 24 hetes megfigyelés alatt a kiindulási ADAS-cog és az MMSE vizsgálat értékeihez képest alig mutattak eltérést. A CIBIC-plusz-pontszámok a placebokezelteknél a 24. héten döntően a „nem változott” kategóriában mozogtak.

Bár a vizsgálatba történő beválasztás feltételeként szabták, hogy az egyidejűleg fennálló betegségek stabil állapotban legyenek, valamint kizárták azokat, akiknél a közelmúltban gyakori TIA vagy stroke zajlott le, akiknek major depressziója, nem kontrollált hypertoniája vagy diabetese volt, a vizsgálati populáció mégsem mondható teljesen tipikusnak a vascularis dementiában szenvedő populációra. Így, mivel a hosszmetszeti követés szerint a vascularis dementiában szenvedő betegek kognitív állapotának romlása hasonló a több mint egy éve Alzheimer-betegségben szenvedők kognitív romlásához, a jelen vizsgálatba beválogatottak azokat a vascularis dementiában szenvedő betegeket reprezentálják, akik hat hónapon át stabil állapotúak maradnak.

Mivel a placebót szedő csoport tagjainak állapota a vizsgálat ideje alatt lényegében nem romlott, úgy tűnhet, hogy a vascularis háttérbetegség bármilyen progressziója csak kis szerepet játszik a teljesítményben. Mivel a vascularis betegség progressziója és ennek a teljesítményre irányuló befolyása (annak hiánya) mindhárom betegcsoportban hasonló volt, nehéz megítélni a kezelés globális funkcióra kifejtett jótékony hatását, hiszen az aktív szerrel kezelt csoport tagjainak javulást kellett mutatnia, hogy tükröződjön a kezelés pozitív hatása. Sőt, a komorbid állapotban bekövetkező bármilyen állapotromlás – például: ismétlődő cardiovascularis betegség vagy adverz esemény – elfedhette a kezelés pozitív hatását; különösen a napi 10 mg donepezilt szedő csoport tagjainál lehet ez igaz.

A gyógyszer vascularis dementiában szenvedő betegeken észlelhető hatásának kimutatása nagyban függ az alkalmazott, és ráadásul némely esetben speciálisan az Alzheimer-dementia értékelésére készített pszichometriai módszerektől. Ugyanakkor, szemben az Alzheimer-kóros betegekkel, a vascularis dementiában szenvedő betegeket már korán jellemzi az olykor kifejezett egzekutív funkciózavar, s ennek felmérésére a vizsgálat kezdetekor nem állt rendelkezésre elterjedt és széles körben használt specifikus értékelőteszt. Ha sikerült volna olyan vizsgálatokat alkalmazni, amelyek sokkal célzottabban vizsgálják az egzekutív diszfunkciót, lehetséges, hogy a kezelés még hatékonyabb voltát mutatták volna ki. Ilyen vizsgálómódszer hiányában az ADL – és különösen az IADL – részletes vizsgálata némi betekintést tud nyújtani a vascularis dementiában szenvedő betegek egzekutív diszfunkciójának mértékébe; ez a funkció ugyanis egyike azoknak a faktoroknak, amely a kutatók szerint befolyásolja az IADL mértékét.

A donepezillel kezelt betegek kognitív javulását – amit az ADAS-cog és az MMSE mutatott – az ADFACS által igazoltan az IADL/ADL mértékében bekövetkezett javulás kísérte. Az IADL-ben észlelt javulásnak, vagy legalábbis stabilitásnak jelentős a hatása a beteg függetlenségére és a gondozóra háruló teher mértékére. Ezért joggal elvárható, hogy ezen pszichometriai skálákkal megfigyelt változások tükröződjenek a mindennapi életben megjelenő klinikai javulásban is. Ez egybecseng egy Alzheimer-dementia vizsgálattal, amelyben a donepezil öt hónappal növelte a „funkciókban bekövetkező klinikai állapotromlás fellépti idejének mediánját” placebóval szemben, egyéves megfigyelési időtartamon belül. A funkcionális stabilitást tekintve ebben a vizsgálatban, valószínűnek látszik, hogy a donepezilnek vascularis dementiában szenvedő betegek esetében is van hasonló hatása.

Bár a kolinészteráz-gátlók jótékony hatását a közelmúltban döntően kevert típusú dementiában – a vascularis dementia mellett Alzheimer-dementiában – szenvedőkből álló heterogén betegcsoportban írták le, szükséges volt elemezni a kolinészteráz-gátlók hatását analizáló, nagy betegszámú, placebokontrollált vizsgálat eredményeit. Jelen vizsgálat eredményei azt támasztják alá, hogy a donepezilkezelés ebben a betegcsoportban is hatékony terápia: javítja a kognitív funkciókat, megelőzi, illetve lassítja a funkcionális állapotromlást. Bár a CIBIC-plusz vizsgálattal nem igazoltak egyértelmű javulást a betegek általános állapotában, de más, általános állapotot felmérő módszer – amelyet kevésbé befolyásolnak az adverz események, illetve egyéb betegségek miatti panaszok (például a CDR-SB) – szignifikáns javulást mutatott az általános állapot jelzőinek tekintetében is.

Néhány hónappal korábban a jelen vizsgálathoz hasonló elrendezésű, 616 betegen végzett, randomizált, kettős vak donepezilvizsgálat szignifikáns eredményeit közölték. A két vizsgálat eredményeit közösen értékelve még inkább alátámasztást nyernek ennek a vizsgálatnak az eredményei; a donepezilkezelés a placebóval szemben szignifikáns mértékű kognitív javulást igazol a lehetséges és valószínű vascularis dementiában szenvedő betegeknél.

A vascularis dementiában szenvedő betegek a vizsgálat során annak ellenére jól tolerálták a donepezilt, hogy cardiovascularis betegségben szenvedtek és nagy mennyiségű egyéb gyógyszert is szedtek. A donepezilkezelés során gyakoribb adverz események hasonlóak voltak azokhoz, amelyeket az Alzheimer-betegségben szenvedőknél jegyeztek fel a korábbi klinikai vizsgálatok során, valamint azokhoz, amelyeket a korábban már említett, vascularis dementiában szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálat során észleltek. Ezek megfeleltek a donepezil kolinomimetikus melléhatásainak. A legtöbb esetben az adverz események átmenetiek, intenzitásukban enyhék vagy közepesen kifejezettek voltak, és ritkán kellett miattuk abbahagyni a gyógyszer szedését. Az, hogy ezek a mellékhatások gyakrabban jelentkeztek a vascularis dementiában szenvedő betegeken, mint a korábbi vizsgálatok során az Alzheimer-dementiában szenvedő betegeknél, betudható az előbbi betegcsoport jelentősebb kísérőbetegségeinek. A betegeknél sok adverz esemény – és csaknem az összes súlyos adverz esemény – a háttérben fennálló egyéb betegséghez köthető, és a vizsgált gyógyszerrel nem álltak összefüggésben.

Ezeknek az adatoknak az alapján a donepezil biztonságos és hatékony kezelési lehetőség a vascularis dementia tüneteinek kezelésére. Azon megfigyelés alapján, hogy ischaemiás stroke után a dementia szignifikáns független rizikótényező a rövidebb túlélési időre, még inkább lényeges a vascularis dementiában szenvedő betegek kognitív funkcióinak javítása. Már a napi 5 mg donepezil szedése is hatékony klinikailag, ugyanakkor a napi 10 mg donepezil néhány betegnél hatékonyabb, feltéve, hogy a szert a beteg jól tolerálja. Ennek megfelelően a maximális hatékonyság eléréséhez a dózis – a mellékhatások szoros megfigyelése mellett – lassan emelendő.

 

Összefoglalás

Az ismertetett nagy betegszámú, randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálat igazolta, hogy placebóhoz képest a napi 5 vagy 10 mg donepezil szedése szignifikáns javulást eredményezett a valószínű és a lehetséges vascularis dementiában szenvedő betegek kognitív funkcióiban és funkcionális statusában. A betegcsoport a gyógyszert jól tolerálja. Annak ellenére, hogy a vizsgálat során használt pszichometriai battéria egy részét nem vascularis, hanem Alzheimer-kóros betegek vizsgálatára fejlesztették ki, a vizsgálat eredménye alapján a donepezil adása hasznos terápiás eredménnyel kecsegtet tüneti kezelésként vascularis dementiában.

A vizsgálatot az EISAI Inc. támogatta.

dr. Horváth Sándor