Agyérbetegségek 2003;9(3):12-7.

STROKE-PREVENCIÓ

A thrombocytaaggregáció-gátló kezelés hatékonyságának aggregometriás vizsgálata ischaemiás agyérbetegeknél

dr. Szapáry László (levelező szerző), dr. Csalódi Renáta, dr. Pusch Gabriella, dr. Szőts Mónika: Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar, Neurológiai Klinika; 7623 Pécs, Rét u. 2., telefon: (72) 535-900. dr. Horváth Beáta, dr. Alexy Tamás, dr. Márton Zsolt, dr. Késmárky Gábor, dr. Koltai Katalin, dr. Tóth Kálmán: Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. Sz. Belgyógyászati Klinika


ÖSSZEFOGLALÁS

BEVEZETÉS – A thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek központi szerepet játszanak az ischaemiás cerebrovascularis betegségek szekunder prevenciójában.
BETEGEK ÉS MÓDSZEREK – A szerzők 567, krónikus stádiumú (ictus óta 33 hónap) ischaemiás agyérbetegségben szenvedő beteg (átlagéletkor: 61±11 év) aggregometriás vizsgálata eredményeit elemezték. 301 beteg napi 100 mg, 44 napi 200 mg, 55 napi 300 mg acetilszalicilsavat kapott. 82 esetben napi 500 mg ticlopidint, 67-nél napi 75 mg, 18 esetben napi 150 mg clopidogrelkezelést alkalmaztak. Carat TX4 aggregométerben 4 különböző induktorral (5 mM és 10 mM adenozin-difoszfát, 10 mM adrenalin és 2 mg/ml kollagén) stimulált thrombocytaaggregáció maximális értéke alapján teljes, mérsékelt, gyenge vagy hatástalan aggregációgátlást állapítottak meg. Az in vitro mérések során kapott teljes és mérsékelt gátlást effektív, a gyenge és hatástalan gátlást ineffektív gyógyszerhatásnak értékelték.
EREDMÉNYEK – Az acetilszalicilsav 100 mg-os dózisban csak 37%-ban mutatott effektív thrombocytaaggregáció-gátlást, a dózis növelésével ez 57%-ra emelkedett. Az ADP-receptor-blokkolók közül a clopidogrel a vizsgált 75 mg-os és 150 mg-os dózisokban 68%-os, illetve 72%-os effektivitást mutatott, ugyanez ticlopidin esetében 52% volt. Ugyanakkor ez utóbbi betegcsoportban sikerült a legnagyobb arányban teljes gátlást létrehozni.
KÖVETKEZTETÉSEK – A vizsgálat alapján az agyérbetegeknél szekunder prevenció céljából leggyakrabban alkalmazott 100 mg acetilszalicilsav csak a betegek harmadánál biztosít megfelelő thrombocytaaggregáció-gátlást, de dózisemeléssel növelhető a hatás. Az ADP-receptor-blokkolók – különösen a clopidogrel – thrombocytaaggregáció-gátló hatása jelentősen felülmúlja a kis dózisú acetilszalicilsav hatékonyságát.


 

Az agyérbetegségek az elmúlt évtizedben egyre inkább a figyelem középpontjába kerültek; az epidemiológiai adatok egyértelmuen alátámasztják jelentőségüket. A harmadik leggyakoribb halálokot – a cardiovascularis és tumoros halálozást követően – világszerte a stroke jelenti. A patomechanizmus alapján az agyérbetegségek 80%-a ischaemiás eredetu. Aktuálisan a legnagyobb problémát és egyben kihívást az akut ischaemiás stroke ellátása jelenti, mivel a legkorszerubb módszerek is csak szuk betegcsoport számára jelentenek alternatívát. Az ischaemiás stroke ismétlődésének valószínusége az első évben 6–12%, 2–5 éven belül 5–8%, 5 éven túl 30–40% (1). A stroke-on átesett férfiak 22%-a, a nők 25%-a egy éven belül meghal (2).

Az ischaemiás agyérbetegségek jelenlegi riasztó statisztikai adatainak javulása a megfelelő prevenciótól várható. A korábban stroke-ot vagy tranziens ischaemiás attakot (TIA) elszenvedett betegek esetében csökkenthető az ismétlődés kockázata (szekunder prevenció). A gyógyszeres kezelés alapját ischaemiás agyérbetegség esetében a thrombocytaaggregáció-gátló kezelés jelenti; ez hatékonyan csökkenti a cardio- és cerebrovascularis események előfordulási gyakoriságát és a mortalitást (3, 4). Az elmúlt években számos, eltérő hatásmechanizmusú, a vérlemezkék funkcióját egyre hatékonyabban gátló gyógyszert fejlesztettek ki. A legrégebben és leggyakrabban használt gyógyszer az acetilszalicilsav (ASA), ez irreverzíbilisen gátolja a ciklooxigenáz (COX) enzimet. Az új thrombocytaellenes szerek hatásmechanizmusa eltér az acetilszalicilsavétól. A tienopiridinek csoportjába tartozó ticlopidin és clopidogrel – ezeket a prevencióban ma már szintén rutinszeruen használjuk – adenozin-difoszfát- (ADP-) receptor-antagonisták, ezáltal a thrombocytaaggregáció komplex folyamatába avatkoznak be. Számos nagy, nemzetközi tanulmány alapján az új gyógyszerek preventív hatása mérsékelten felülmúlja az acetilszalicilsav hatását (5–12).

A szekunder prevencióban részesülő betegek egy részénél a kezelés ellenére is kialakulhat újabb akut agyi esemény. Ez a tény felveti azt a kérdést, hogy minden betegnél megfelelő-e az aktuálisan alkalmazott terápia; a kezelés hatékonysága javítható-e a dózis vagy a készítmény módosításával. A thrombocytaaggregáció laboratóriumi mérésének terjedésével fogalmazódott meg az ASA-nonresponsio fogalma: azokat a betegeket soroljuk e csoportba, akiknél magas acetilszalicilsav-dózis mellett sem tudtak ex vivo módszerek segítségével megfelelő aggregációgátlást kimutatni. Azokat a betegeket, akik kezdetben jól reagáltak az acetilszalicilsav-kezelésre, azonban a gyógyszer változatlan dózisa mellett az aggregációgátlás hatékonysága fél-egy év múlva laboratóriumi módszerekkel már nem bizonyul megfelelőnek, ASA-rezisztenseknek nevezzük (13). A jelenségek hátterében több tényező szerepe is felvetődött, de pontos mechanizmusuk még nem tisztázott kellőképpen (14, 15). A különböző munkacsoportok a nonresponder betegek arányát 10–40% közöttinek adják meg (10, 16–20).

A thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek rutinszeru alkalmazásával párhuzamosan egyre nagyobb igény mutatkozott azok biológiai hatékonyságának megítélésére laboratóriumi eszközökkel. Jelenleg a vérlemezkék funkciójának vizsgálatára a legelterjedtebb ex vivo módszer a Born által 1962-ben kifejlesztett, turbidimetriás elven muködő optikai aggregometria (21). A mérést thrombocytadús plazmában, különböző induktorok hozzáadásával végzik, ennek során a minták fényáteresztő képessége az aggregáció fokával párhuzamosan nő.

Jelen tanulmányunkban krónikus cerebrovascularis kórképben szenvedő nagyszámú beteg vizsgálata során értékeltük a preventív kezelésük során alkalmazott thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek ex vivo effektivitását. A leggyakrabban használt acetilszalicilsav mellett meghatároztuk a különböző ADP-receptor-antagonista szerek – ticlopidin, clopidogrel – ez irányú hatékonyságát is.

 

Betegek és módszerek

2001. február–2003. január között a pécsi Neurológiai Klinika 567, krónikus fázisú ischaemiás stroke-on átesett (33 hónap az ictus után), illetve TIA-t elszenvedett betegének (402 férfi, 165 nő, átlagéletkor 61±11 év) aggregometriás vizsgálatát végeztük el.

A vizsgált egyéneknél a következő rizikófaktorokat találtuk: hypertonia (468 beteg), krónikus ischaemiás szívbetegség (244 beteg), diabetes mellitus (63 beteg), hyperlipidaemia (81 beteg), dohányzás (271 beteg), alkoholfüggőség (53 beteg). Az összes beteg részletes belgyógyászati és neurológiai vizsgálaton esett át; elvégeztük CT- vagy MR-, carotis duplex scan, illetve egyes esetekben angiográfiás vizsgálatukat. Az ischaemiás stroke, illetve tranziens ischaemiás attak diagnózisát a klinikai kép és a képalkotó vizsgálatok eredménye alapján állítottuk fel. Kétszázegy betegnél TIA-t (átlagéletkor 60±10 év), 366 betegnél cerebralis infarktust (átlagéletkor 61±12 év) diagnosztizáltunk.

A szekunder prevenció részeként 301 beteg részesült napi 100 mg, 44 beteg napi 200 mg, 55 pedig napi 300 mg acetilszalicilsav-kezelésben. Utóbbi csoportok tagjai részben azon betegek közül kerültek ki, akiknél a rutinszeruen alkalmazott napi 100 mg acetilszalicilsav-terápia – az aggregometriás vizsgálat alapján – csak mérsékelt gátlást eredményezett. Nyolcvankét beteg napi 2×250 mg ticlopidinterápiát kapott. Hatvanhét betegnél napi 75 mg, 18 betegnél napi 150 mg clopidogrelmedikációt alkalmaztunk. Az ADP-receptor-blokkolók használatát halmozott rizikófaktorok jelenléte, fiatal életkor, korábbi acetilszalicilsav-kezelés mellett észlelt gastrointestinalis mellékhatások, valamint az acetilszalicilsav-kezelés során tapasztalt hatástalan aggregometriás eredmény alapján indikáltuk. A betegeknek szükség esetén antihipertenzív, antidiabetikus, lipidcsökkentő, és neuroprotektív gyógyszereket adtunk kiegészítő kezelésként.

A thrombocytaaggregáció méréséhez cubitalis vénából 12 ml vért vettünk, 3,8%-os nátrium-citrát tartalmú Vakutainer-csövekbe. A mintákat 150 g-n 10 percig centrifugáltuk, majd a thrombocytadús felülúszót (platelet rich plasma, PRP) óvatosan eltávolítottuk. Ezt követően a maradék mintákat – thrombocytaszegény plazma (platelet pure plasma, PPP) nyeréséhez – ismételten centrifugáltuk (2500 g-n, 10 percig). A mérésekhez használt küvettákba 450–450 ml PRP-t, illetve PPP-t pipettáztunk, majd a vérlemezkék aggregációját 50 ml ADP (50 mM és 10 mM), kollagén (2 mg/ml), illetve adrenalin (10 mM) hozzáadásával indukáltuk. Vizsgálatainkat a Born-féle turbidimetriás elven muködő Carat TX-4 (Carat Diagnosztika Kft., Budapest) négycsatornás thrombocytaaggregométerrel végeztük. Az individuális különbségek kiküszöbölésére a készülék tárolja a thrombocytadús és thrombocytaszegény plazmák fényáteresztő képességét (PRP: 0%, PPP: 100%), majd az induktorokkal kiváltott aggregáció mértékét a PPP-PRP optikai suruségkülönbségéhez viszonyítva számolja. A szuszpenzió fényáteresztő képessége az aggregáció mértékével párhuzamosan nő, ezt a muszerhez kapcsolt számítógép programja ábrázolja. Az így nyert görbe egyik jellegzetes paraméterét, a maximális aggregáció – megfelelő gyógyszeres kezelés hatására csökkenő – értékét egészséges, gyógyszermentes egyéneken mért referenciaértékekkel hasonlítottuk össze. A mérés 10 perces időtartama alatt 37 °C-os inkubációt és folyamatos mágneses keverést (1000 rpm) alkalmaztunk. A mintákat a vérvételt követő 2 órán belül megvizsgáltuk.

Az acetilszalicilsav hatásának kontrolljához a kollagén és az adrenalin, míg a tienopiridinek esetén az ADP által indukált aggregációt vizsgáltuk. Az aggregáció maximumának csökkenését akkor tekintettük az alkalmazott terápia következményének, ha az a kezeletlen kontrollpopulációra jellemző normáltartományon (átlag ± 2 SD) kívül esett, ellenkező esetben hatástalannak véleményeztük a kezelést. Amennyiben az alkalmazott gyógyszeres terápia kontrolljához használt induktorokkal kiváltott maximális aggregáció a referenciatartomány minimuma és 40% közé esett, akkor gyenge, 30–40% között pedig mérsékelt gátlást állapítottunk meg. Ha a maximális aggregáció értéke 30% alatt volt, teljes (optimális) gátlást véleményeztünk (21).

Klinikai szempontból akkor tekinthetjük hatásosnak a thrombocytaaggregáció-gátló terápiát, ha szignifikánsan csökkenti az artériás thrombosis kockázatát. Acetilszalicilsav-készítmények esetén laboratóriumilag megfelelő a gátlás, ha a kollagén és adrenalin által indukált maximális aggregáció a mérsékelt vagy a teljes tartományba esik (1. ábra). Ticlopidinkezeléskor szintén a mérsékelt és teljes ADP-indukálta aggregáció gátlásakor, clopidogrel esetében már gyenge aggregációgátláskor is megfelelőnek véleményeztük a terápiát (2. ábra).

1. ábra. 100 mg acetilszalicilsav hatásosságának aggregometriás görbéje.

100 mg acetilszalicilsav hatásosságának aggregometriás görbéje
COL: kollagén, ADR: adrenalin, Aggr: aggregáció

2. ábra. 500 mg ticlopidin hatásosságának aggregometriás görbéje.

500 mg ticlopidin hatásosságának aggregometriás görbéje
COL: kollagén, ADR: adrenalin, Aggr: aggregáció

 

Eredmények

A 3. ábrán látható az acetilszalicilsav-, a ticlopidin- és a clopidogrelterápiában részesült betegek laboratóriumi eredményeinek összesítése.

A napi 100 mg acetilszalicilsavat szedő betegek mindössze 17%-ánál bizonyult teljesen hatásosnak a thrombocytaaggregáció-gátlás, 20%-uknál mérsékelt eredményt hozott a kezelés. E laboratóriumi eredmények alapján a kezeltek csupán 37%-a részesült hatékony prevencióban. A betegek 20%-ánál gyengének, 43%-uknál elégtelennek találtuk a napi 100 mg-os acetilszalicilsav-kezelés antiaggregációs hatását. A teljesen hatásos gátlást mutató betegeknél változatlan dózisban folytattuk tovább a gyógyszeres kezelést. A mérsékelt hatású acetilszalicilsav-terápia esetén a napi 100 mg-os acetilszalicilsav-adagot 44 betegnél 200 mg-ra, 55-nél pedig 300 mg-ra emeltük.

3. ábra. A pécsi Neurológiai Klinikán vizsgált betegek aggregometriás eredményeinek összesítése.

500 mg ticlopidin hatásosságának aggregometriás görbéje
A gátlóhatás mértéke napi
1. 100 mg acetilszalicilsav esetén,
2. 200 mg acetilszalicilsav esetén,
3. 300 mg acetilszalicilsav esetén,
4. 500 mg ticlopidin esetén,
5. 75 mg clopidogrel esetén,
6. 150 mg clopidogrel esetén.

A 200 mg-os dózist szedők 23%-a teljes, 34%-a mérsékelt, 16%-a gyenge, 27%-a hatástalan aggregációgátlást mutatott. Eszerint e dózis mellett a betegek 57%-a ért el klinikailag hatásosnak értékelt eredményt.

A napi 300 mg acetilszalicilsav-kezelésben részesült betegek 24%-ánál kaptunk hatásos gátlást, mérsékelt eredményt mutatott a betegek 26%-a, 30%-uknál gyenge, 20%-uknál hatástalan gátlást mértünk. Eredményeink alapján a napi 300 mg acetilszalicilsavat szedő betegeknél közel 50%-ban bizonyult a kezelés hatékonynak, ez a 200 mg-os dózishoz viszonyítva nem igazolt további effektivitásnövekedést.

A korábban ismertetett indikációk alapján 82 beteg 2×250 mg ticlopidinterápiában részesült. Ezeknek az eseteknek a 33%-ánál teljesnek, 20%-ánál mérsékeltnek, 21%-ánál gyengének, 26%-ánál pedig hatástalannak bizonyult a thrombocytaaggregáció-gátlás. Összesítve, a ticlopidint szedő betegek 53%-ánál tapasztaltunk laboratóriumilag eredményes kezelést.

Napi 75 mg clopidogrel szedése esetében a betegek 18%-a teljes, 15%-a mérsékelt, 36%-a gyenge, míg 31%-uk hatástalan thrombocytaagregáció-gátlást mutatott. A dózist napi 150 mg-ra emelve az esetek 22%-ában teljes, 33%-ában mérsékelt, 17%-ában gyenge és 28%-ában hatástalan gátlást kaptunk.

 

Megbeszélés

Fiziológiás körülmények között a thrombocyták nyugalmi állapotban, szabadon keringenek az érpályában anélkül, hogy a vascularis endotheliummal funkcionális kapcsolatba kerülnének (22). Az érfal sérülésekor a haemostasis gyors, lokalizált válaszreakciója következik be; ennek során a vérlemezkék a szabaddá váló subendothelialis kötőszövetekhez kapcsolódnak és mechanikusan csillapítják a vérzést (23, 24). Ebben a folyamatban alapvető szerepet játszik a thrombocyták aktivációja, adhéziója, degranulációja és aggregációja. Az atheroscleroticus elváltozások által szukített artériákban a jelentősen megnövekedett nyírófeszültség aktiválja az érendothel által termelt von Willebrand-faktor- (vWf-) molekulákat, amelyek a glikoprotein (GP) IIb/IIIa-receptoron keresztül az érfalhoz rögzítik a thrombocytákat. Angiográfiás és angioszkópiás vizsgálatokkal igazolták, hogy a vérlemezkék patológiás aktivációja és aggregációja intravascularis thrombus képződéséhez, végül akut ischaemiás coronaria szindróma vagy ischaemiás stroke kialakulásához vezethet (25).

Akut ischaemiás stroke-ban is megfigyelhető, hogy a plazmában, valamint a vizeletben nő a thrombocytaaktiváló molekulák, illetve a thrombocytamembránt alkotó molekulák szintje, és rövidül a thrombocyta életideje. A fokozódott aggregabilitás a betegek 60%-ánál a stroke után még 3–9 hónapig kimutatható (13).

Korábbi multicentrikus tanulmányok igazolták, hogy a vérlemezkék funkciójának gyógyszeres gátlása hatékonyan csökkenti a vascularis események ismételt előfordulását, valamint az e betegségek által okozott mortalitást (3). Az ideális aggregációgátló gyógyszer anélkül gátolja szelektíven a thrombusképződés thrombocytafüggő mechanizmusait, hogy befolyásolná azok normális, fiziológiás funkcióját (26). A klinikai gyakorlatba több mint 100 évvel ezelőtt bevezetett acetilszalicilsav a thrombocytaaggregációt irreverzíbilisen gátolja. A gyógyszer hatékonyságának laboratóriumi ellenőrzése során derült fény arra, hogy az acetilszalicilsav hatékonyságában individuális különbségek észlelhetők, sőt, a populáció jelentős százaléka rezisztens a terápiára. A jelenség egyik lehetséges magyarázataként az egyes személyek különböző acetilszalicilsav-érzékenysége jön szóba, ennek következtében az alkalmazott dózis kevésnek bizonyulhat a ciklooxigenáz komplett gátlásához (27). További lehetőség a ciklooxigenáztól független aktivációs mechanizmusok dominanciája és a vérlemezkék kollagén iránti fokozott érzékenysége; azonban elképzelhető, hogy a COX-1 gén polimorfizmusa miatt a tromboxán- (TX-) A2-szintézis nem gátlódik teljesen, ezért nem érvényesül megfelelően az acetilszalicilsav hatása (28). A Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) tanulmány eredményei szerint minél magasabb a vizelet 11-dehidro-TXB2-koncentrációja, annál nagyobb a myocardialis infarktus és a cardiovascularis halálozás kockázata (7).

Az acetilszalicilsavval kapcsolatban végzett korábbi ex vivo vizsgálatok eredményét, az alkalmazott laboratóriumi módszereket a 1. táblázatban ábrázoltuk (10, 13, 15, 18, 29, 30). E tanulmányokban az acetilszalicilsav kis dózisát (napi 100–160 mg-ot) szedő betegek körében a nonresponderek aránya 9,7–41,7% között mozgott (10, 29). Saját eredményeink alapján kis dózisú acetilszalicilsavval kezelt betegeink több mint felénél ineffektív thrombocytaaggregáció-gátlás mutatható ki. Korábbi tanulmányokban 250, illetve 300 mg acetilszalicilsav-terápia esetén a nonresponderek arányát 30–40% körül adják meg (10, 16, 19, 30), ez az érték a napi 200 mg acetilszalicilsav-terápiában részesült betegeink körében mért eredménnyel korrelál, az acetilszalicilsav dózisnövelésével párhuzamos effektivitás növekedését mutatva. Napi 300 mg acetilszalicilsav antiaggregációs hatása vizsgálatunkban hasonlónak bizonyult a 200 mg-os dózis esetében mért értékekhez; ennek alapján úgy tunik, hogy a dózis további emelése nem csökkenti jelentősen a nonresponder betegek számát.

1. táblázat. Az acetilszalicilsav thrombocytaaggregáció-gátló hatásának tesztelése ex vivo mérési módszerekkel a szisztémás érbetegségben szenvedők szekunder prevenciójában (10, 13, 15, 18, 29, 30).
A 6. vizsgálatban tesztelt gyógyszer: ticlopidin.

 Definíció Módszer ASA-dózis (mg) Betegek száma Nonresponder (%)


1 Aggregációgátlás hiánya (13) aggregometria 325-1300 76 (stroke) 25%
2 Vérzési idő megnyúlásának elmaradása (15) a, b, c módszerek* 325 48 (ACBG) 58%
3 Aggregációs ráta nem megfelelő csökkenése (29)aggregometria 160 143 (AMI) 9,7%
4 Aggregációgátlás hiánya (30) teljesvér-aggregometria 250 100 (PAD) 40%
5 Aggregációgátlás hiánya (18) aggregometria 200–325 75 (ACS) 32 %
6 Aggregációgátlás hiánya (10)aggregometria ticlopidin 500 mg 45 (stroke) 0%


* a. vérzési idő; b. adhezivitás; c. ADP-aggregometria;
ACBG: arterial coronary bypass graft, ACS: akut coronaria szindróma, AMI: akut myocardialis infarktus, ASA: acetilszalicilsav, PAD: a perifériás artériák betegsége, PTCA: percutan transluminalis coronariaangioplastica

Az ADP-receptor-blokkolók közül elsőként a tienopiridinszármazékokat vezették be – e szerek irreverzíbilisen gátolják a thrombocyták ADP-függő funkcióit –, a multicentrikus vizsgálatok eredménye alapján hatékonyságuk mérsékelten felülmúlja az acetilszalicilsavét (5–12).

Ticlopidin ex vivo laboratóriumi módszerekkel végzett vizsgálatával kapcsolatosan egyetlen korábbi irodalmi hivatkozást találtunk, ezt szintén magyar orvoscsoport végezte. A Pongrácz és munkatársai által vizsgált betegek körülbelül 18%-a a kezelés kezdetén mérsékelt aggregációgátlást mutatott; 14 napos kontroll során változatlan dózis mellett minden betegnél teljes thrombocytaaggregáció-gátlást véleményeztek (10). A ticlopidint szedő, általunk vizsgált betegek 53%-a kielégítően reagált a terápiára; ez közel azonos az emelt dózisú acetilszalicilsav-kezelés mellett mért értékekkel. Jelentős különbség azonban, hogy ticlopidin esetében a megfelelő prevencióban részesült betegek közel 33%-ánál teljes aggregációgátlást regisztráltunk, viszont a nagyobb acetilszalicilsav-dózis mellett ez az arány csak 23% volt. Ellentétben a korábban említett vizsgálattal, a ticlopidint szedő betegeink közel felénél nem tudtunk effektív thrombocytaaggregáció-gátlást elérni, azaz az acetilszalicilsav-rezisztenciához hasonlóan e szerek esetén is beszélhetünk nonresponsióról.

A multicentrikus vizsgálatok alapján a legújabb ADP-receptor-blokkoló clopidogrelnek a stroke relatív rizikóját csökkentő effektusa 8%-kal meghaladja az acetilszalicilsavét (31). A clopidogrellel kapcsolatban korábbi ex vivo vizsgálati eredményeket nem találtunk. Saját aggregometriás vizsgálatunk alapján hatékony kezelés e készítménnyel az esetek közel 70%-ában érhető el, ez az érték a dózis emelésekor már nem változik jelentősen, viszont növekszik az aggregációgátlás mértéke.

 

Következtetés

Eredményeink alapján a stroke-prevencióban rutinszeruen alkalmazott napi 100 mg acetilszalicilsav-kezelés a betegek mindössze 37%-ánál biztosít hatékony aggregációgátlást, ez alulmúlja a korábbi vizsgálatokban közölt adatokat. A nagyobb dózisú (napi 200–300 mg) acetilszalicilsavval végzett kezeléssel a készítmény aggregációgátló hatása 50–57% közötti, azaz dózisfüggő effektivitás igazolható. Az ADP-receptor-blokkolók laboratóriumilag igazolható hatékony antiaggregációs hatása 53–72%, tehát az ADP-receptor-blokkolók esetében is beszélhetünk a nonresponsio fogalmáról. Kiemelendő, hogy teljes aggregációgátlás legnagyobb arányban ticlopidin szedése során észlelhető. Clopidogrel esetében a dózis növelése az antiaggregációs hatás fokozódásával jár együtt.

Az ischaemiás stroke gyógyszeres prevenciója a multicentrikus vizsgálatok eredményei alapján indikálható; a thrombocytaaggregáció-gátlás laboratóriumi mérése révén optimális antiaggregációs terápia választható a beteg számára. Felmerül az igény egy – a morbiditási és mortalitási végpontokat az alkalmazott thrombocytaaggregáció-gátló kezelés ex vivo hatékonyságával összehasonlító – prospektív, multicentrikus tanulmány elvégzésére a közeljövőben.

 

Irodalom

  1. Nagy Zoltán. A stroke kézikönyve. Springer 1999;1:19-26.
  2. Easton JD. Future perspectives for optimising oral antiplatelet therapy. Cerebrovasc Dis 2001;11(Suppl2):23-8.
  3. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86.
  4. Schafer AI. Antiplatelet therapy. Am J Med 1996;101:199-209.
  5. Bhatt DL, Kapadia SR, Yadav JS et al. Update in clinical trials of antiplatelet therapy for cerebrovascular diseases. Cerebrovasc Dis 2000;10 (Suppl5):34-40.
  6. Bogousslavsky JD. Benefit of ADP receptor antagonists in atherosclerotic patients: new evidence. Cerebrovasc Dis 2001;1(Suppl2):5-10.
  7. Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz JI et al. Aspirin-resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events. Circulation 2002;105:1650-5.
  8. Hass WK, Easton JD, Adams HP Jr et al. A randomised trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-risk patients. Ticlopidine Aspirin Stroke Study Group. N Eng J Med 1989;321:501-7.
  9. Hankey GJ. Current oral antiplatelet agents to prevent atherothrombosis. Cerebrovasc Dis 2001;11(Suppl2):11-7.
  10. Pongrácz E, Bauer E, Bernát SI et al. ASA non-responsio vizsgálata, az Ipaton filmtablettával szerzett tapasztalatok. Novitates 2002;1:15-23.
  11. Sharis PJ, Cannon CP, Loscalzo J. The antiplatelet effects of ticlopidine and clopidogrel. Ann Intern Med 1998;129:394-405.
  12. Weksler B. Antiplatelet agents in stroke prevention. Cerebrovasc Dis 2000;10(Suppl5):41-8.
  13. Helgason CM, Bolin KM, Hoff JA et al. Development of aspirin resistance in person with previous ischemic stroke. Stroke 1994;25:2331-6.
  14. Fusegawa Y, Handa S. Platelet aggregation induced by ADP or epinephrine is enhanced in habitual smokers. Thromb Res 2000;97:287-95.
  15. Buchanan MR, Brister SJ. Individual variation in the effects of ASA on platelet function: implication for the use of ASA clinically. Can J Cardiol 1995;11:21-227.
  16. Grotemeyer KH. Effects of acetylsalicylic acid in stroke patients. evidence of nonresponders in a subpopulation of treated patients. Thromb Res 1991;63:587-93.
  17. Gum PA, Kottke-Marchant K, Poggio ED et al. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol 2001;88:230-5.
  18. Tarján J, Salamon A, Jáger R et al. Az acetilszalicilsav-nonresponderek gyakorisága akut coronaria szindróma miatt kórházba felvett, megelőzően acetilszalicilsav szekunder preventív kezelésben részesült betegek körében. Orv Hetil 1999;140:2339-43.
  19. Tarján J, Jáger R, Salamon A et al. Az acetilszalicilsav nonresonderek gyakorisága thrombocyta aggregatio vizsgálat alapján. Novitates 2002;2:1-4.
  20. Born GVR, Cross MJ. The aggregation of blood platelets. J Pathophysiol 1963;168:178-95.
  21. Kontrollált thrombocytagátló terápia. Módszertani tájékoztató. Carat Diagnosztikai Kft.; 2002.
  22. Massberg S, Brand K, Gruner S et al. A critical role of platelet adhesion in the initiation of atherosclerotic lesion formation. J. Exp. med 2002;196:887-96.
  23. Furie B, Furie BC. Molecular and cellular histology of blood coagulation. N Eng J Med 1992;326:800-6.
  24. Kamath S, Blann AD, Lip GYH. Platelet activation: assessment and qualification. Eur Heart J 2001;22:1561-71.
  25. Thieme T, Wernecke KD, Meyer R et al. Angioscopic evaluation of atherosclerotic plaques: validation by histomorphologic analysis and association with stable and unstable coronary syndromes. J Allergy Clin Immunol 1996;28:1-6.
  26. Lipsky PE, Brooks P, Crofford JL et al. Unresolved issues in the role of ciklooxigenáz-2 in normal physiologic processes and disease. Arch Intern Med 2000;160:913-20.
  27. Káli A, Vértes A, Tonelli M. Atherothrombosis és az Aspirin protect. Bayer Hungária Kft. 2002;34-5.
  28. Cambria-Kiely JA. Possible mechanisms of aspirin resistance. J Thromb Thrombolysis 2002;13:49-56.
  29. Hurlen M, Seljeflot I, Arnesen H. Platelet aggregability after myocardial infarction. evidence of aspirin non-responsiveness in a subpopulation? Eur Heart J 1996;17(Abstr Suppl):262.
  30. Mueller MR, Salat A, Strangl P et al. Variable platelet response to low-dose ASA and the risk of limb deterioration in patients submitted to peripheral arterial angioplasty. Thromb Haemost 1997;78:1003-7.
  31. CAPRIE Steering Committe. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patient at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39.