Agyérbetegségek 2003;9(3):2-7.

MULTICENTRIKUS, RANDOMIZÁLT KLINIKAI VIZSGÁLATOK STROKE-BAN

A PROGRESS vizsgálat – A dementiára és a kognitív hanyatlásra vonatkozó eredmények

Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study – outcomes of dementia and cognitive decline

[The PROGRESS Collaborative Group. Effects of blood pressure lowering with perindopril and indapamide therapy on dementia and cognitive decline in patients with cerebrovascular disease. Arch Intern Med 2003;163:1069-75.]

 

A fejlett országok halálozási és rokkantsági statisztikájában 1990-ben a dementia a nyolcadik helyet foglalta el. Becslések szerint a dementia ellátásával kapcsolatos, társadalomra háruló teher 2020-ra legalább 50%-kal nő. Ezért a dementia megelőzését célzó, biztonságos és hatékony beavatkozások keresése klinikai és népegészségügyi prioritást érdemel. Megfigyeléses vizsgálatok szerint mind az emelkedett vérnyomás, mind a lezajlott cerebrovascularis betegség szoros kapcsolatban áll a dementia és a kognitív károsodás hosszú távú kockázatával. A vérnyomáscsökkentés a kognitív károsodás kockázatát redukálja egyrészt direkt módon, a cerebrovascularis betegségek megelőzése révén, másrészt a neurodegeneratív folyamatok klinikai manifesztációjára irányuló közvetett befolyással. Vérnyomáscsökkentő szerek hatását tanulmányozó három nagy, randomizált kontrollált klinikai vizsgálatban – SHEP, MRC Hypertension, Syst-Eur – elemezték, hogy a kezelés milyen mértékben módosítja a kognitív funkció változását, a dementia kockázatát. A SHEP vizsgálatban (JAMA 1991;265:3255-64.) nem találtak egyértelmű kapcsolatot a vizsgálati szer adása és a dementia kockázatának változása között, a második vizsgálat (BMJ 1996;312:801-5.) nem mutatott gyógyszerhatással kapcsolatos kognitív funkcióváltozást, míg a Syst-Eur vizsgálatban (Lancet 1998;352:1347-51.) a kezelés szignifikánsan csökkentette a dementia kockázatát. Ugyanakkor ebben a vizsgálatban viszonylag kevés – mindössze 32 – dementiaeset fordult elő, így a kezelés hatásának megítélésére alkalmas konfidenciaintervallum igen széles volt. Emiatt jelentős a bizonytalanság a vérnyomáscsökkentés és a dementia, illetve a kognitív zavarok kockázatának kapcsolata terén.

 

A vizsgálat célja

A 2001-ben befejezett PROGRESS klinikai vizsgálat – Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study – igazolta, hogy az ACE-gátló perindoprilt és a vízhajtó indapamidot alkalmazó vérnyomáscsökkentő kezelés mérsékli a stroke és egyéb nagy vascularis esemény kockázatát olyan betegek esetében, akik korábban cerebrovascularis betegségen estek át.

Jelen közlemény a vizsgálati gyógyszerek hatását elemzi két végpontra, a dementia és a kognitív hanyatlás kockázatának változására. Mind a dementia, mind a kognitív funkcióváltozás a PROGRESS előre meghatározott másodlagos végpontja volt.

 

A vizsgálat felépítése

A PROGRESS multicentrikus nemzetközi vizsgálat felépítését korábban részletesen ismertettük [Agyérbetegségek 2002;8(1):7-14.]. Röviden összefoglalva: 6105, a beválasztás előtti öt évben cerebrovascularis betegségen – stroke-on vagy TIA-n, de nem subarachnoidealis vérzésen – átesett beteget vontak be a vizsgálatba 1995. május–1997. november között. A betegeknél az ACE-gátló szedése sem feltétlenül indokolt, sem ellenjavallt nem lehetett. A hypertonia nem volt beválasztási kritérium.

Azokat a betegeket, akik a négyhetes bevezető fázis során jól tolerálták a perindoprilt, kettős vak módszer szerint véletlenszerűen aktív szert, illetve placebót szedő csoportba sorolták. A komputerizált randomizációs központ a véletlenszerű besorolásnál figyelembe vette a vizsgálóhelyeket, a betegek életkorát, nemét, kiindulási vérnyomásértékét, a beválasztási diagnózist, és a szándékot a kombinációs [perindopril (4 mg/nap) + indapamid (2,5 mg/nap, Japánban 2,0 mg/nap), illetve a megfelelő kettős placebo] vagy a monoterápiás kezelésre [perindopril önmagában (4 mg/nap) vagy a megfelelő placebo]. A vizsgálati szerrel aktívan kezelt csoportban a vizsgálóorvos szabad döntése alapján a kombinációs kezelést is alkalmazhatták – függetlenül attól, hogy a beteg hypertoniás volt-e vagy sem –, a legnagyobb mértékű vérnyomáscsökkenést igyekezvén elérni. A kombinációs kezelés feltételéül szabták, hogy a vizsgálóorvos megítélése szerint a betegnek ne legyen feltétlenül szüksége vízhajtóra, vagy ne legyen a vízhajtó adásának ellenjavallata.

 

A kognitív funkció és a dementia meghatározása, a betegek csoportba sorolása

A vizsgálat kezdetekor, a 6. és a 12. hónapi vizitnél, majd ezt követően évente felmérték a betegek kognitív funkcióit az MMSE teszt (Mini-Mental State Examination) segítségével. A tesztben a maximális pontérték 30 volt.

A vizsgálat alatt a dementia kórisméjének felállítására kétfázisú felmérő- és értékelő módszert alkalmaztak. A betegeket a felmérés szűrővizsgálata során akkor sorolták a lehetséges dementia kategóriába, ha a következő kritériumok bármelyike teljesült:

  1. az MMSE pontszáma bármelyik vizit alkalmával Ł25;
  2. az MMSE-pontszám ł3 ponttal volt kevesebb, mint az előző vizit során;
  3. az MMSE-pontszám két vagy több reguláris vizitnél hiányzott;
  4. a vizsgáló „a betegnek fennáll-e dementiája?” kérdésre igenlő választ adott.

A felmérésnél negatívnak bizonyult betegeket – további részletes vizsgálat nélkül – a „dementia nem áll fenn” kategóriába sorolták. A fentiek alapján pozitívnak ítélt betegeket ezután a vizsgálócentrum dementiadiagnosztikában járatos egyik szakorvosa a dementia klinikai diagnózisának felállításához szükséges szabályos klinikai vizsgálatnak vetette alá. Ennek során, hacsak lehetőség nyílt rá, elbeszélgetett a beteg rokonával vagy közeli ismerősével. Amennyiben a beteg nem volt a vizsgálat számára elérhető vagy elhalálozott, minden egyéb rendelkezésre álló forrásból – családtagok, kezelőorvos, orvosi dokumentációk stb. – megpróbált egy kérdőív alapján a dementiával kapcsolatban releváns adatokat gyűjteni. A kérdőív a dementia diagnózisának DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition) szerinti kritériumrendszerén alapult.

A felmérő szűrővizsgálat során a „lehetséges dementia” csoportba sorolt minden egyes beteggel kapcsolatos adatokat, információkat, valamint a helyi dementia-szakember véleményét egy kéttagú, központi, Dementiadiagnózist Értékelő Bizottság tekintette át; vagy egyetértett a dementia diagnózisával, vagy elvetette azt. A DSM-IV kritériumai alapján a bizottság a beteget vagy

  1. a „biztos dementia”, vagy
  2. az „igen valószínű dementia”, vagy
  3. a „lehetséges (bizonytalan) dementia”, vagy
  4. a „dementia nem áll fenn” kategóriába sorolta.

Mivel minden beteg átesett cerebrovascularis betegségen, akiknél gyakran állt fenn egyéb vascularis rizikófaktor is, nem törekedtek a dementia diagnózisán belül alkategóriákat (pontosabb etiológiai diagnózist) megállapítani.

 

Vizsgált és értékelt klinikai események (outcome events)

A mentális állapotváltozás tekintetében figyelt két fő vizsgálati kimenetel:

  1. a dementia (akár biztos, akár igen valószínű a DSM-IV alapján), vagy
  2. a kognitív funkcióromlás volt (amit a kiindulási és az utolsó értékelt MMSE-pontszám közötti ł3 pontos különbség jelzett).

Mivel a megfigyeléses vizsgálatok szerint a kognitív állapotromlás kockázata újabb stroke fellépte esetén jelentősen fokozódik, a kezelés hatását nemcsak a „dementia”, illetve a „kognitív funkcióváltozás” tekintetében, összesítve értékelték: külön is elemezték, hogy ez újabb stroke-kal együtt vagy a nélkül lépett-e fel. Egyenként is megvizsgálták:

Az elemzést elvégezték az aktív kezelést vagy placebót kapók között, illetve a kombinált vagy monoterápiát kapók és placebo-partnercsoportjuk között is.

 

Statisztikai analízis

A vizsgálók eredeti terve szerint a mintegy 6000 beteg és a négyéves utánkövetés alapján, 90%-os statisztikai erővel (szenzitivitással) számolva, kétoldalú 5%-os szignifikanciateszt használatával a dementia relatív kockázatával kapcsolatban a randomizált csoportok között 30%-os vagy nagyobb különbséget lehet kimutatni. Ez a feltételezés akkor igaz, ha a dementia incidenciája a cerebrovascularis betegséget elszenvedettek között mintegy kétszerese az eseménytelen hipertenziós idős betegek dementiaincidenciájának (ez 7–10/1000 betegév). A vizsgálatokat intention-to-treat analízis szerint végezték.

Az értékelést elvégezték a vizsgálati gyógyszer adagolási módja – kombinációs vagy monoterápia – szerint; a beválasztás során észlelt hypertonia (ł160 Hgmm szisztolés és/vagy ł90 Hgmm diasztolés érték) vagy normotonia fennállása szerint; és aszerint is, hogy már a beválasztáskor fennállt-e kognitív zavar vagy sem (MMSE Ł25 pont és/vagy a vizsgáló orvos igenlő válasza arra a kérdésre, hogy véleménye szerint a beteg demens-e).

 

Eredmények

A betegek kiindulási értékeit az 1. táblázat mutatja. A dementia szempontjából fontos kiindulási értékek (életkor, nem, iskolázottság, MMSE-érték, apo-E polimorfizmus e4-alléljának gyakorisága a kezelt és a placebocsoport között megfelelő egyensúlyban voltak.

1. táblázat. PROGRESS vizsgálatba beválasztott betegek kiindulási értékei

 Aktív kezelés (n=3051)Placebo (n=3054)


Átlagéletkor években (SD)64 (10)64 (10)
Nôbeteg3030
Ázsiai*3939
A tanulás összideje ł16 év5353
Hypertoniás**4848
Aktív dohányos2020
Fogyaszt alkoholt***4040
Beválasztási esemény
– Agyi infarktus7171
– Agyvérzés1111
– TIA/amaurosis fugax2222
– Ismeretlen típusú stroke45
Az MMSE-pontszám mediánja (interkvartilis intervallum)29 (27–30)29 (27–30)
MMSE Ł251515
ApoE4-allél-hordozó****2222
Jelenleg HMG-CoA-reduktáz-gátlót szed88
Az adatok a résztvevôk százalékát mutatják, ha nincs másképp jelölve.
*A Kínai Népköztársaságból vagy Japánból.
**A szisztolés vérnyomás ł160 Hgmm, vagy a diasztolés vérnyomás ł90 Hgmm.
***Hetente legalább egy alkoholos italt fogyaszt.
****Legalább 1 ApoE4 allél kimutatható.

A 3,9 éves átlag követési idő alatt a vizsgálatban részt vevők 22%-a hagyta abba a vizsgálati szer vagy a placebo szedését akár a vizsgálat utolsó vizitje, akár elhalálozása előtt [az aktív szert szedők 23%-a, a placebót szedők 21%-a (p=0,02)]. A kezelés abbahagyásának fő okai a következők voltak: a vizsgálati személy saját döntése (az aktív kezelést kapók 7,6%-a, a placebót szedők 8,2%-a), köhögés fellépte (aktív 2,2%, placebo 0,4%), hipotenzió (aktív 2,1%, placebo 0,9%), ACE-gátlót vagy vízhajtót igénylő szívelégtelenség (aktív 1,5%, placebo 2,3%).

Az aktív kezelést kapók és a placebót szedők között az átlag vérnyomáscsökkenés a vizsgálat végén 9/4 Hgmm volt (SE 0,3/0,2 Hgmm). A kombinált kezelést kapók és a kombinált placebót kapók között (a résztvevők 58%-a) a vérnyomáscsökkenés mértéke 12/5 Hgmm volt (SE 0,5/0,3 Hgmm), míg a monoterápiát, illetve megfelelő placebót kapók között 5/3 Hgmm (SE 0,6/0,3 Hgmm).

 

A kezelés hatása a dementia kockázatára

Minden véletlenszerűen beválogatott beteget legalább egy alkalommal szűrtek dementia irányában. A szűrés alapján 1580 betegnél merült fel lehetőségként a dementia diagnózisa a vizsgálat során (768 az aktívan kezelt, 812 a placebót kapó csoportban) (1. ábra). Közülük 1552 beteget vizsgáltak át részletesen dementia irányában (98,2%): 1049 beteget személyesen vizsgált meg szakember, 503 beteget távollétében értékeltek. (A 28, részletesen egyik módon sem értékelt beteget ép mentális funkciójúnak tekintették.) A helyi szakemberek az 1552 betegből 358 betegnél állapítottak meg dementiát, 1194 betegnél nem.

1. ábra. A dementia szempontjából szűrt és vizsgált betegek a PROGRESS vizsgálatban

A dementia szempontjából szűrt és vizsgált betegek a PROGRESS vizsgálatban

A Dementiadiagnózist Értékelő Bizottság a helyi szakemberek véleményét 116 esetben módosította (7,4%). (A dementiásnak tartott betegek közül 32-t minősített át nem dementiás beteggé, valamint 84 nem dementiásnak tartott betegnél dementiát állapított meg.)

Ezek alapján az 1580 beteg közül összesen 410 betegnél állították fel a dementia diagnózist; a 410 beteg közül 295-t vizsgált helyi szakember személyesen, 115-nél távollétében állították fel a diagnózist (193 beteg aktív kezelést, 217 placebót kapott). A 410 beteg közül 108-nál (26,3%) a vizsgálati idő alatt, a dementia diagnózisát megelőzően újabb stroke alakult ki, ezáltal ők a dementia ismétlődő stroke-kal kategóriába kerültek (43 az aktív kezelést kapó csoportban, 65 a placebocsoportban); 302 beteg pedig ennek megfelelően az egyéb dementia csoportba került (150 beteg aktív, 152 beteg placebokezelésben részesült).

Az aktív kezelést kapók között a 193 dementiaeset (6,4%) 16 eseménynek, a placebót kapók között a 217 dementiaeset (7,1%) 19 eseménynek felel meg 1000 betegév alatt. Az aktív kezelést kapók között a dementia kialakulásának kockázata 12%-kal volt kisebb [95%-os konfidenciaintervallum (KI –8%–28%), p=0,2], mint a placebót kapók között (a különbség nem szignifikáns). Az összes dementián belül ugyanakkor 34%-kal volt kisebb az ismétlődő stroke-kal együtt kialakuló dementiák kockázata (95%-os KI 3%–55%, p=0,03), mint a placebocsoportban. Nem figyeltek meg rizikócsökkenést a kezelt és nem kezelt betegek között az „egyéb dementia” kategóriában [a relatívrizikó-csökkenés (RRR) ebben a csoportban 1% volt (95%-os KI –24%–22%), p=0,9] (2. ábra).

2. ábra. 2. ábra. A kezelés hatása a dementia kockázatára.
A valószínűségi arányt és a 95%-os megbízhatósági intervallumot (KI) a „dementia ismétlődő stroke-kal” és az „egyéb dementia” kategóriákra, valamint ezek együttesére („összes dementia”) adták meg, az egyes alcsoportokban pedig csak az „összes dementiára”. A feketével rajzolt négyzetek nagysága arányos az események számával. Az egyes adatoknál a vízszintes vonal hossza megfelel a 95%-os KI értékének.

A kezelés hatása a dementia kockázatára

A kezelés dementiarizikót befolyásoló hatásának megítélése akkor sem különbözött a fentiektől, ha csak azokat a betegeket értékelték, akiket a szakértőknek személyesen is sikerült megvizsgálniuk.

 

A kezelés hatása a kognitív hanyatlásra

A kognitív funkciócsökkenés megítélésére 5888 beteget (96,4%) sikerült a vizsgálat ezen részébe bevonni. A 217 nem vizsgált betegnek (kezelt csoport: 117, placebocsoport: 100 fő) vagy nem volt kiindulási MMSE-értéke (25 betegnél), vagy csak egy MMSE vizsgálatot végeztek (n=192). Ezeket a betegeket úgy tekintették, mint akiknél nem következett be kognitív hanyatlás. Összesen 610 résztvevőnél észlelték a kognitív funkciócsökkenés kritériumainak teljesülését [a gyógyszeres csoportban 276 (9,1%), a placebocsoportban 334 személynél (11,0%)]; az incidenciaráta 23, illetve 28 volt 1000 betegévre vonatkoztatva. A 610 kognitív hanyatlást mutató beteg közül 134-nél lépett fel stroke a diagnózist megelőzően, a vizsgálati idő alatt („kognitív hanyatlás ismétlődő stroke-kal”), a többi 476 betegnél nem ismétlődött a stroke („egyéb okú kognitív hanyatlás”).

Az aktív kezelés a kognitív állapotromlás kockázatát 19%-kal csökkentette (95%-os KI 4%–32%, p=0,01); ezen belül a „kognitív hanyatlás ismétlődő stroke-kal” kockázata 45%-kal csökkent (95%-os KI 21%–61%, p=0,001) (3. ábra). A kezelés nem befolyásolta az „egyéb okú kognitív hanyatlás” kockázatát [RRR 9% (95%-os KI –10%–24%, p=0,35)].

3. ábra. A kezelés hatása a kognitív állapotromlásra.
Az ábramagyarázatot lásd a 2. ábránál.

A kezelés hatása a kognitív állapotromlásra

Azonos tendenciát figyeltek meg, akár úgy elemezték az adatokat, hogy

 

A kezelés hatásának értékelése az egyes alcsoportokban

A vizsgálat kezdetén a kiinduló MMSE-értékek alapján 964 beteget (16,4%) soroltak a kognitív zavarral rendelkezők csoportjába, 5141 beteget (84,2%) pedig az e szempontból egészségesek csoportjába. Előbbi csoportban a dementia kialakulására nézve nem észlelték az aktív kezelés szignifikáns hatását a placebóval szemben [RRR –5% (95%-os KI –42%–22%, p=0,7)], az utóbbiban azonban igen: a relatív rizikó csökkenése 31% volt az aktív szerrel kezeltek előnyére (95%-os KI 6%–49%, p=0,02) (2. ábra); ez a két csoport – a kognitív zavarral küzdők és az ép kognitív funkciójúak – között a kezelés hatásában statisztikailag majdnem szignifikáns különbséget eredményezett (p-érték a heterogenitásra 0,05).

A vizsgálatban azt a trendet észlelték, hogy a kombinációs kezelést kapóknál a dementia kockázata kisebbnek bizonyult, mint a monoterápiát kapóknál [előbbieknél az RRR a kezeltek/nem kezeltek vonatkozásában 23% volt (95%-os KI 0%–41%, p=0,05), utóbbiaknál az RRR –8% (95%-os KI –48%–21%, p=0,6), de a két kezelési forma (kombinációs kezelés vs monoterápia) hatása között nem mutatkozott szignifikáns különbség (a homogenitásra vonatkozó p-érték 0,1)].

Ezzel szemben a kognitív hanyatlással kapcsolatban a fenti alcsoportpárok egyikében sem észlelték a dementia kockázatában fent talált eltérést; tehát kognitív hanyatlást illetően nem tapasztaltak még trend jellegű eltérést, sem a már kezdetben kognitív zavarral küszködők és az ép kognitív funkciójúak között, sem a kombinációs vagy monoterápiát kapó csoportok között (a homogenitásra vonatkozó p-érték mindkét esetben ł0,5) volt (3. ábra). A kezelés hatására sem a dementia kockázatában, sem a kognitív hanyatlás kockázatában nem mutatkozott különbség a hypertoniások és a nem hypertoniások csoportjai között (p a homogenitás vonatkozásában mindkét esetben ł0,1) [ugyanakkor mind a hypertoniások, mind a nem hypertoniások csoportján belül találtak különbséget – a dementiakockázat és a kognitív hanyatlás kockázata vonatkozásában egyaránt – az aktívan kezeltek és a placebóval kezeltek között (2. és 3. ábra)].

 

A kezelés hatása az átlag MMSE-pontértékre

Az MMSE pontértékének változását 5888 (96,4%) betegen sikerült követni a vizsgálat során; 217 betegnél nem – náluk vagy nem volt kiindulási MMSE-érték, vagy csak 1 MMSE-pontérték állt rendelkezésre. Az MMSE pontszámának a kiindulási érték és a végső vizsgálat közötti csökkenése kisebb volt az aktív kezelésben részesülők csoportjában (átlag ± SE: 0,05±0,05), mint a placebót szedőkében (0,24±0,05). A MMSE-pontértékben észlelt átlag ± SE különbség az aktív kezelést kapók vs placebót kapók között 0,19±0,07 (p=0,01) volt; az egyes alcsoportok között azonban nem észleltek a kezelés hatásának betudható egyértelmű különbséget (p a homogenitásra >0,2 mindegyik alcsoportnál).

 

Megbeszélés

Korábban stroke-on vagy TIA-n átesett betegeknél eddig a PROGRESS vizsgálat adta a legmegbízhatóbb adatokat a vérnyomáscsökkentő kezelés és a dementia/kognitív hanyatlás kapcsolatáról. Amíg ebben a betegpopulációban az antihipertenzív kezelés összességében nem befolyásolja szignifikánsan a dementia rizikóját, addig az ismétlődő stroke mellett kialakuló dementia gyakoriságát mintegy harmadára csökkenti. Ugyancsak egyértelműen pozitív hatást eredményez a kezelés a kognitív károsodás egyéb indikátorai tekintetében is: a vizsgálat során a kezelés hatására a kognitív hanyatlás összességében egyötödével, a „kognitív hanyatlás ismétlődő stroke mellett” pedig csaknem a felére csökkent; sőt, az aktív kezelés csaknem kivédte a MMSE-pontok placebocsoportban észlelt csökkenését. Ez a jótékony hatás független volt a kezelésnek a mortalitásra kifejtett hatásától, a hypertoniás és a nem hypertoniás betegeknél egyaránt hasonlónak mutatkozott.

A PROGRESS-ben a vizsgálati szer hatása a kognitív hanyatlás ezen különböző mutatóira az ismétlődő stroke-kal társuló dementia, illetve kognitív hanyatlás rizikójának csökkentésében nyilvánult meg. Ez arra utal, hogy a kezelés jótékony hatása döntően a stroke prevenciójának következménye, nem pedig a kezelésnek a dementiára vagy a kognitív funkciócsökkenésre irányuló direkt hatása miatt észlelhető. Ez a megfigyelés összecseng azon vizsgálatok eredményeivel, amelyek szerint a stroke után a dementia kockázata nagy, illetve azon randomizált vizsgálatok eredményeivel is, amelyek szerint a vérnyomáscsökkentés mérsékli a stroke kockázatát.

A PROGRESS eredményei megerősítik azokat az adatokat, melyek szerint a vérnyomáscsökkentő kezelés pozitívan hat a dementia és a kognitív funkciócsökkenés kockázatára. A PROGRESS befejezése előtt a vérnyomáscsökkentő kezelés hatásait vizsgáló nagy betegszámú tanulmányok során csak 113 dementiaesetet jegyeztek fel, a kezelés becsült hatásának megbízhatósági intervalluma széles volt, a kognitív funkciók jellemzőire vonatkozó hatás nem volt egyértelmű. Ráadásul a SHEP vizsgálat adatainak újabb analízise azt mutatja, hogy a vizsgálatból való betegkiesési arányok az egyes kezelési csoportok között különböztek, ami a kapott hatás értékelésében a tévedés lehetőségét megnöveli.

A PROGRESS randomizált besorolása és a betegkövetés teljessége valószínűtlenné teszi, hogy a kezelés megfigyelt hatása tévedésen alapulna. Mindamellett, bár ez a vizsgálat nagyobb volt a korábbiaknál, még mindig kevés eset alakult ki. A kezelés becsült hatásának 95%-os konfidenciaintervalluma nem zárja ki a dementia relatív rizikójának a kezelés hatására történő 15-20%-os csökkenését, ami hatás teljesen összecsengene a kognitív funkciócsökkenésre kifejtett és megfigyelt eredményekkel.

A vizsgálati személyek egy részénél a kezelés idő előtti megszakítása valószínűleg a kezelés hatásának alulértékeléséhez vezetett mindegyik végpont tekintetében. A kognitív zavart felmérő rendszeres ellenőrzésnek, a dementia diagnózisának felállításához igénybe vett szakemberek bevonásának, valamint az összes vélemény ellenőrzésére a központilag felállított értékelő bizottságnak biztosítania kellett, hogy a dementia diagnózisa szenzitív és specifikus legyen, és minimalizálnia kellett a cerebrovascularis betegség egyéb következményeinek hatását, ami akár utánozta, akár elfedte a dementiát (például az aphasia vagy a depresszió). Ugyanakkor, amíg a dementia téves besorolása többségében elkerülhető volt, addig a DSM-IV kritériumrendszerének használatával (ami megköveteli a diagnózishoz a memóriakárosodás meglétét) esetleg kissé alulértékelhették a dementia valódi incidenciáját (a memóriakárosodás hiányozhat azoknál a betegeknél, akiknek stroke után alakul ki a dementiájuk). Bár kevés volt a vizsgálatból kieső eset, lehetséges, hogy több hiányzott a placebocsoportból, mivel ebben a csoportban több ismétlődő stroke fordult elő. Ez ugyancsak eredményezhette a kezelés dementiát érintő bármilyen valódi hatásának alulértékelését.

A PROGRESS vizsgálat primer végpontja a stroke ismételt kialakulása volt. Ebben a végpontban a perindopril + indapamid kombinációs kezelés jóval nagyobb rizikócsökkenést eredményezett [RRR 43% (95%-os KI 30%–54%)], mint a perindopril-monoterápia [RRR 5% (95%-os KI –19%–23%)]; p a homogenitás tekintetében <0,001. Ezt a különbséget a kimenetelben valószínűleg az elért vérnyomáscsökkenés mértékének különbsége magyarázza (kombinációs kezeléssel 12/5 Hgmm vérnyomáscsökkenést értek el a kiindulási értékhez képest, monoterápiával csak 5/3 Hgmm-t). Nem észleltek hasonló mértékű szignifikáns különbséget a két kezelési forma között a dementiára és a kognitív funkciócsökkenésre gyakorolt hatásban, bár annyiban hasonlóak voltak az eredmények, hogy a kombinációs kezelés jobban befolyásolta a dementia rizikóját, mint a monoterápia. A kezelés jelentősebb különbséget eredményezett a dementia rizikójában a vizsgálat kezdetén kognitív zavar megléte vagy hiánya alapján képzett csoportok között.

Annak ellenére, hogy lehetséges, hogy másként befolyásolja az antihipertenzív kezelés a dementia kialakulását azoknál, akik a vizsgálat kezdetén már mutattak kognitív zavart, mint azoknál, akiknél ez addig nem alakult ki, az előforduló események száma túl kevés volt ahhoz, hogy az eredmények alapján ebben a tekintetben határozott következtetést le lehessen vonni.

 

Összefoglalás

Ahogy az idősebbek aránya nő a népességben, úgy nő a stroke, a dementia, a kognitív hanyatlás társadalomra háruló terhe is. A megfigyeléses vizsgálatok a magas vérnyomást és a cerebrovascularis betegséget a dementia és a kognitív funkcióromlás fontos rizikótényezőjeként azonosították.

A PROGRESS vizsgálat igazolta a vérnyomáscsökkentésen alapuló preventív stratégia jótékony hatását. Az alkalmazott kezelés szignifikáns mértékben, 34, illetve 45%-kal csökkentette az ismétlődő stroke-kal társuló dementia, illetve kognitív hanyatlás gyakoriságát. Ezek az eredmények még inkább alátámasztják azt a javaslatot, hogy a perindoprillal és indapamiddal végzett kezelés minden, stroke-on vagy tranziens ischaemiás attakon átesett betegnél megfontolás tárgyát kell képezze.

dr. Horváth Sándor