Agyérbetegségek 2003;9(S2) 31-42 
  
IRODALMI ÁTTEKINTÉS 
  
A perindopril klinikai hatásai hypertoniában, hypertoniával társult egyéb kórképekben és cardiovascularis betegségekben 

Szerkesztette: DR. HORVÁTH SÁNDOR: Flór Ferenc Kórház, Neurológiai Osztály, Kistarcsa, Semmelweis tér 1.

 
 
 
 

Az angiotenzinkonvertáló enzim (ACE) kulcsszerepet tölt be a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) működésében. Az Agyérbetegségek több számában is részletesen foglalkozott az enzim gátlásának cardiovascularis prevencióban játszott hatásával [a hypertoniabetegséggel 1995-1996-ban: 1(4)-2 (1)7-8; az atherosclerosissal: 2000;6(3-4):2-8; a cerebrovascularis prevencióval: 2001;7(3):4-9; a cardiovascularis prevencióval: 2001;7(4):2-5; a RAAS-rendszer szerepének áttekintésével vascularis betegségekben: 2003;9(S1): 2-44]; valamint részletesen bemutatta az ACE-gátlás hatásainak következményeit vizsgáló és nagy jelentőségű, randomizált klinikai vizsgálatok eredményeit [HOPE: 2000;6(3-4):15-20; SECURE: 2001;7(2):15-20; PROGRESS: 2002;8(1):7-14; HOPE-értékelés: 2002;8(2): 11-15; PROGRESS - a dementiával kapcsolatos eredmények: 2003;9(3):2-7.)].

Az ACE-gátlók csoportjának egyik tagját, a perindoprilt számos vizsgálat tesztelte a cardiovascularis - s kiemelten a cerebrovascularis - betegségek prevenciójában. Az itt következő összefoglalóban szeretném körvonalazni a perindoprillal kapcsolatos vizsgálatok során az elmúlt évtizedben született legjelentősebb vizsgálati eredményeket. Az eredmények megvilágítják azokat a hatásokat, amelyeken keresztül a perindopril hasznos terápiás fegyver a cardiovascularis betegségek megelőzésében, illetve kezelésében, és felmérhetők a klinikus számára várható előnyök is.
 

Hypertonia

A perindopril hatása és tolerálhatósága enyhe, közepes és súlyos essentialis hypertoniában

Enyhe, illetve súlyos hypertoniában szenvedő 856 európai beteg diasztolés vérnyomását - amely a beválasztás idején, egy hónapos placebokezelés után 95-125 Hgmm között mozgott - normalizálni kívánták (<=90 Hgmm) napi 4 mg perindopril adásával ezt szükség esetén napi 8 mg-ra emelték. Ha így nem érték el a diasztolés célértéket, második szerként hydrochlorothiazidot, s ha ez is kevésnek bizonyult, harmadik szert is adtak. Egy éven át kezelték a betegeket; a vizsgálat végén 690 betegnek volt értékelhető eredménye.

A hanyatt fekvő helyzetben mért szisztolés vérnyomásérték a vizsgálat végére átlagosan 29 Hgmm-rel (172 Hgmm-ről 143 Hgmm-re, p<0,001), a diasztolés érték 19 Hgmm-rel (105 Hgmm-ről 86 Hgmm-re, p<0,001) csökkent. A perindopril-monoterápia a betegek 55%-ánál, a mono- és kombinációs terápia együttesen a betegek 78%-ánál normalizálta a vérnyomást. Mellékhatások miatt a betegek 6,8%-ánál kellett elhagyni a gyógyszert; a gyógyszerfelfüggesztést indokló leggyakoribb mellékhatásnak a köhögés bizonyult (a betegek 2,2%-ánál). A betegek 7%-a panaszolt köhögést, 5,6%-a fejfájást, 5,1%-a astheniát, 5,1%-a hangulatzavart vagy alvászavart, 3,2%-a bizonytalanságérzést. A vizsgálat alatt megfigyelt minimális hematológiai és biokémiai laborváltozásoknak nem volt klinikai jelentősége.

A perindoprilkezelés az essentialis hypertonia kezelésében hatékony és jól tolerálható szer (1).

Hat hónapos perindoprilkezelés antihipertenzív hatásai enyhe és középsúlyos hypertoniában

Háziorvosi praxis keretén belül 23 460 beteg (fekvő helyzetben mért diasztolés vérnyomásértékük 95-114 Hgmm között mozgott) kapott nyílt vizsgálat során hat hónapon át perindoprilt. A betegek 34%-a elhízott volt, 12%-uk diabetes mellitusban, 36%-uk hypercholesterinaemiában szenvedett, 24%-uk dohányzott. A hypertonia fennállásáról átlagosan 6,5 éve tudtak. A betegek 70%-a 50-69 éves, 12%-uk 70 éves vagy idősebb volt.

A perindopril adását 4 mg-os dózisban kezdték (az idősebb, veseelégtelenségben szenvedő betegeknek 2 mg perindoprilt adtak). Ha a fekvő helyzetben mért diasztolés vérnyomás 90 Hgmm fölött maradt, a dózist az első vagy harmadik hónap után a duplájára emelték; ha a napi 8 mg perindopril sem adott kielégítő eredményt, a kezelést thiazid diuretikummal egészítették ki.

A betegek 90%-ánál sikerült monoterápiával elérni a kívánt diasztolés értéket (<=90 Hgmm), zömmel a 2-4 mg/nap dózissal. Az első hónap végén a betegek 69%-ának, a harmadik hónap végén 87%-uknak, a hatodik hónap végén 95%-uknak normalizálódott a diasztolés vérnyomásértéke. A szisztolés vérnyomás fekvő helyzetben mért átlagos csökkenése 27,3 Hgmm, a diasztolés vérnyomás csökkenése 18,0 Hgmm volt.

Az antihipertenzív hatás nem különbözött sem a nem szteroid gyulladáscsökkentőt szedőknél, sem a pszichotrop szert, sem az egyéb gyógyszert szedőknél; az antihipertenzív hatást nem befolyásolta az idősebb (>69 év) életkor, diabetes mellitus vagy obesitas fennállása (bár ez utóbbi három alcsoportban szignifikánsan gyakrabban kényszerültek kombinált terápia használatára).

A betegek 2,6%-ánál köhögés miatt a gyógyszer adását fel kellett függeszteni. Mellékhatás miatti gyógyszerelhagyás az idősebb betegeknél 6,1%, a pszichotrop szert szedőknél 5,3%, a diabeteseseknél 4,1% volt (2).

A perindopril antihipertenzív hatása és tolerálhatósága idős, hypertoniás betegeknél

Az előbb ismertetett vizsgálatban a 23460, enyhe vagy közepesen súlyos hypertoniás beteg közül 2927 beteg volt 70 éves vagy idősebb. Ezeknél az idős hypertoniás betegeknél külön is értékelték a perindopril hatásosságát és tolerálhatóságát. A betegek 65%-a nőbeteg volt, átlagéletkoruk 74 év, a hypertonia átlagos fennállási ideje pedig 9,4 év; korábban 78%-uk részesült antihipertenzív terápiában.

Az első hónap végén a fekvő helyzetben mért diasztolés vérnyomás a perindoprilt szedő betegek 69%-ánál normalizálódott (Ł90 Hgmm), a harmadik hónap végén 86%-uknál, a vizsgálat végére pedig 94%-uknál. A szisztolés vérnyomás hatodik hónap végén elért csökkenése 28 Hgmm, a diasztolés vérnyomás csökkenése pedig 16,6 Hgmm volt. A 2927 beteg 8,6%-a esett ki a vizsgálat során, 6,1%-uk mellékhatás miatt. A leggyakoribb mellékhatásnak (8,9%) a köhögés bizonyult; emiatt a betegek 3,4%-ánál kellett a gyógyszerszedést felfüggeszteni. Egy betegnél a szérumkreatinin értéke az első hónap végére a háromszorosára emelkedett, de a többi betegnél nem fordult elő szignifikáns mértékű vesefunkció-változás.

A perindopril biztonságos és hatékony terápia időskorú hypertoniás betegeknél (3).

A napi egyszer adott perindopril és a lassú felszívódású (SR) diltiazem hatásának összevetése enyhe és középsúlyos essentialis hypertoniás betegeknél

A kanadai vizsgálócsoport a perindopril hatékonyságát és tolerálhatóságát 49 betegnél vetette össze a Kanadában széles körben alkalmazott diltiazem SR vérnyomáscsökkentő hatásával és tolerálhatóságával; a betegek közül a négyhetes bevezető időszak (placebokezelés) után 23 a perindopril-, 26 a diltiazemcsoportba került.

A 18-64 éves hypertoniás betegek ülő helyzetben mért átlagos diasztolés vérnyomásértéke 95-110 Hgmm között volt. A kezdő dózist (4 mg perindoprilt vagy 2*60 mg diltiazemet) maximum 8 mg perindoprilra, illetve 2*180 mg diltiazemre emelték, ha a diasztolés vérnyomásérték 90 Hgmm fölött maradt. A nyolcadik hét után hydrochlorothiazidot is adtak, ha az addigi kezeléssel a célértéket nem sikerült elérni.

Randomizáció idején a kiindulási vérnyomásértéket a perindoprilcsoportban 153/100 Hgmm-nek, a diltiazemcsoportban 150/99 Hgmm-nek találták. A kezelés második hetétől mindkét kezelési csoportban a vérnyomásérték szignifikáns csökkenését figyelték meg: a perindoprilt szedők vérnyomása 10/8 Hgmm-rel, a diltiazemet szedők vérnyomása 8/8 Hgmm-rel csökkent. Ez a vérnyomásesés a vizsgálat teljes tartama alatt fennmaradt: a 12. hét végén a perindoprilcsoport vérnyomása a kiindulási értékhez képest 13/9 Hgmm-rel, a diltiazemcsoporté 13/11 Hgmm-rel volt kevesebb. A monoterápia a betegek több mint 80%-ánál elegendőnek bizonyult, a gyógyszerszedési hajlandóság 90% fölötti volt.

A perindopril tenziócsökkentő hatása és tolerálhatósága hasonló volt, mint a diltiazem SR készítményé (4).
 

Szívelégtelenség

A perindopril hatása az idős, bal kamrai szisztolés diszfunkcióban szenvedő betegek fizikai teljesítményére

A prospektív, kettős vak, placebokontrollált vizsgálatban a perindopril hatását elemezték 66 igen idős (átlagéletkor 81 év), echokardiográfiával igazoltan bal kamrai szisztolés diszfunkcióban szenvedő beteg hatperces járástávolságára és életminőségére.

A betegek tíz héten át kaptak titrált dózisú perindoprilt vagy placebót. A vizsgálat befejeztével vizsgálták a hatperces járástávolságot; az életminőséget a szívelégtelenséggel élők Minnesota-kérdőívre és az egészségi állapot megítélésére szolgáló 36 kérdéses kérdőívre adott válaszai alapján ítélték meg.

A bal kamrai szisztolés diszfunkciós betegeknél a hatperces járástávolság perindopril szedése mellett szignifikánsan nőtt (37,1 m-rel), a placebocsoporttal összevetve (-0,3 m, p<0,001). A betegek a gyógyszert jól tolerálták, a mellékhatások előfordulása tekintetében szignifikáns különbség nem fordult elő a verum és a placebocsoport betegei között.

A perindoprilkezelés szignifikánsan növeli a bal kamrai szisztolés diszfunkció által okozott szívelégtelenségben szenvedő idős betegeknél a hatperces járástávolságot (5).

A perindopril hatékony dózisának elérése és annak hatása szívelégtelenségben, klinikai és radiológiai paraméterekkel igazolva

Az ACE-gátló-kezelésnek megkérdőjelezhetetlen a szerepe szívelégtelenségben, bár ezeket a szereket a klinikai gyakorlatban nem minden esetben és nem mindig a megfelelő dózisban alkalmazzák. A METRICA vizsgálat során a perindopril klinikai és radiológiai hatékonyságát elemezték szívelégtelenségben.

A napi 2-4 mg perindopril dózisát 180, ACE-gátlót nem szedő, szívelégtelenségben szenvedő - NYHA I-III. stádiumban lévő - betegnél alkalmazták. A napi 4 mg céldózist elért betegeknél vizsgálták a szer klinikai és radiológiai hatékonyságát.

A céldózist a betegek 87,5%-ánál érték el; mellékhatás a betegek 18,9%-ánál jelentkezett. A NYHA III. funkcionális osztályba soroltak 89%-a, a NYHA II. funkcionális osztályba soroltak 38,3%-a mutatott klinikai javulást. A cardiothoracalis index 0,57-ról 0,54-ra csökkent (p<0,05). Minimális, nem releváns kreatinin- és káliumszint-változást is kimutattak.

A szívelégtelenségben hatékony perindoprildózist a betegek döntő többségénél egyszerűen és biztonságosan elérték; ez mind a NYHA funkcionális besorolásban, mind a radiológiai cardiothoracalis indexben szignifikáns javulást eredményezett (6).
 

A perindopril hatása hypertoniával társult betegségekben

A perindopril veseprotektív hatása 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő normotenzív, normoalbuminuriás betegeknél

A végstádiumú vesebetegségekhez vezető egyik leglényegesebb betegség a diabeteses nephropathia.

Prospektív, randomizált, kettős vak vizsgálat keretében inzulindependens diabetes mellitusban szenvedő, normotenziós, normális szérumkreatinin-szintű és microalbuminuria nélküli betegeket perindoprillal vagy placebóval kezeltek annak megállapítására, hogy az ACE-gátló perindopril mutat-e veseprotektív hatást ezeknél a betegeknél, illetve a beteg ACE-genotípusa szerepet játszik-e ebben.

A vizsgálat során meghatározták a vizelet albumin-kreatinin arányát (ACR), az átlagvérnyomást (MBP), és a glomerularis filtrációs ráta indexét (GFR). Az ACE genotípusát elektroforézissel határozták meg.

Az ACR a vizsgálat 4. hónapjától magasabb volt a placebocsoportban, mint a perindoprilt szedőkében, értéke a vizsgálat végéig folyamatosan nőtt. A megfigyelés 36. hónapja után a placebocsoportban az ACR 1,7±1,1 mg/mmol volt; a perindoprilcsoportban pedig 0,6±0,2 mg/mmol (p<0,001). Nem mutatkozott különbség a két betegcsoport között az átlagvérnyomás vagy a GRF tekintetében.

A vizsgálat igazolta a perindopril veseprotektív hatását 1-es típusú diabetes mellitusban. Az ACE-gátló kezelés renoprotectiv hatása nem állt kapcsolatban a betegek ACE-genotípusával (II, ID, DD) (7).

A perindopril- és az atenololkezelés hatása a hypertoniás, diabeteses betegek retinalis vérátáramlására

Az ACE-gátlók diabeteses betegek retinalis keringésére kifejtett hatását korábban nem tanulmányozták. A vizsgálat célja 12 hónapos ACE-gátlás, illetve b-receptor-blokád hatásának értékelése randomizált, kettős vak vizsgálat keretein belül 45, hypertoniás és diabeteses beteg retinalis keringésére (RBF). Az RBF-et lézer Doppler-vizsgálattal mérték, és komputerizált image-analizáló rendszerrel értékelték.

A 12 hónapos kezelés hatására a perindoprilcsoport kiindulási átlagvérnyomása (152,1/97,2 Hgmm) 136,8/85,8 Hgmm-re csökkent, az atenololcsoportban pedig 158,9/97,5 Hgmm-ről 137,9/85,1 Hgmm-re (p=0,607). Az RBF a perindoprilcsoportban 17,19 mikroliter/percről 14,18 mikroliter/percre (n=15, p=0,208) csökkent, míg az atenololcsoportban 15,80 mikroliter/perc értékről 16,99 mikroliter/percre emelkedett (n=17, p=0,399). Az RBF százalékos változása (perindoprilcsoport: -7,16%; atenololcsoport: +15,31%) statisztikailag szignifikáns különbséget adott (p<0,05).

A perindoprilcsoportban a betegek 33%-ánál észlelték a retinalis keringés emelkedését, az atenololcsoportban a betegek 71%-ánál. Hasonló trend mutatkozott a retinalis kondukcióban is. A vascularis permeabilitásban nem mutatkozott szignifikáns különbség a két csoport betegei között. A perindoprilcsoportban jobban csökkent az albuminuria mértéke (112,1 mg/24 óra értékről 88,6 mg/24 órára), mint az atenololcsoportban (87,3 mg/24 óráról 82,1 mg/24 órára), de az eltérés nem bizonyult szignifikánsnak.

Az eredmények alapján az ACE-gátló kezelés segíti a hypertoniás, diabeteses betegek retinalis keringésének hemodinamikai miliőjét, ami bizonyos mértékben védhet a diabeteses retinopathia romlásával szemben, míg a b-receptor-blokkoló kezelés ellenkező hatást fejt ki (8).

A perindopril hatása, tolerálhatósága és biztonságossága enyhe szisztémás hypertoniában és társult betegségeiben

Multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebokontrollált vizsgálat keretében (Perindopril Therapeutic Safety Study; PUTS) kívánták megállapítani az ACE-gátló kezelés és az enyhe hypertoniával leggyakrabban társuló betegségek és terápiák közötti interakciókat.

A vizsgálatba 480, 30-70 év közötti férfi- és nőbeteget vontak be, akiknek diasztolés vérnyomása 90-104 Hgmm között mozgott. A betegeket - a beválogatás kritériumát jelentő enyhe diasztolés tenzióemelkedéshez akár hyperlipidaemia, akár 2-es típusú diabetes mellitus, ischaemiás szívbetegség, szívritmuszavar, perifériás artériás okkluzív érbetegség, proteinuriával járó nephropathia, krónikus obstruktív tüdőbetegség társult, akár degeneratív ízületi betegség miatt a beteg nem szteroid gyulladásgátló terápiában részesült - háromhetes placebóval végzett bevezető fázis után, hat héten át véletlenszerűen napi 4 mg perindoprilt vagy placebót kapó csoportba sorolták. Összesen 460 beteg fejezte be a hat hétig tartó kettős vak vizsgálati fázist; az 1., a 3. és a 6. héten ellenőrizték őket.

A hypertoniával társuló négy kísérőbetegségben szenvedő - hyperlipidaemia, 2-es típusú diabetes mellitus, ischaemiás szívbetegség, proteinuriával társuló nephropathia -, valamint nem szteroid gyulladásgátlót szedő 269 beteg teljesítette a vizsgálat kettős vak fázisát, az ő eredményeiket értékelték statisztikailag. A perindoprilcsoportban a szisztolés és diasztolés vérnyomás a placebocsoporthoz képest szignifikáns mértékben jobban csökkent. Az ülő helyzetben mért <=90 Hgmm-es diasztolés értéket a perindoprilcsoport betegeinek 65%-a, a placebocsoport betegeinek 30%-a érte el (9).

Egy másik közlemény ugyanennek a vizsgálatnak további részleteit ismerteti. A perindoprilkezelés a fent említettek mellett kedvező hatást gyakorolt ischaemiás szívbetegségben: a terhelés kapcsán létrejövő maximális ST-depresszió mértéke csökkent, és kevesebb anginás roham lépett fel a perindoprilt szedőknél, mint a placebocsoportban. Normális szérumkreatinin-szintű proteinuriás betegeknél csökkent az albuminuria, a nem szteroid gyulladásgátló kezelésben részesültek között a gyomornyálkahártyában emelkedett a prosztaglandin E2-szint (utóbbi a gyomornyálkahártya sejtjeinek citoprotekcióját jelzi).

A vizsgálat szerint a perindopril egyszerű, biztonságos és hatékony terápiás lehetőség az olyan betegpopuláció számára, amelynek tagjai enyhe essentialis hypertoniájuk mellett más kísérőbetegségben is szenvednek (10).

A perindopril és az angiotenzinreceptor-blokkoló candesartan hatásának összehasonlítása hypertoniás, 2-es típusú diabetesben szenvedőknél

Diabeteses hypertoniás beteg esetén az antihipertenzív szer választását - a megfelelő vérnyomáskontroll biztosításán túl - az is befolyásolja, hogy vannak-e a szernek kedvező metabolikus mellékhatásai, nevezetesen, használata esetén külön is javul-e néhány metabolikus paraméter. Olasz szerzőcsoport összevetette a perindopril és az angiotenzinreceptor-blokkoló candesartan vérnyomásra, glükózmetabolizmusra, szérumlipidprofilra és egyéb metabolikus paraméterekre kifejtett hatását enyhe hypertoniában szenvedő, 2-es típusú diabeteses betegek körében, akiknek szénhidrát-anyagcseréje megfelelően kontrollált volt, s hypercholesterinaemiát befolyásoló gyógyszert nem szedtek.

A betegek 12 hónapon át vagy napi 4 mg perindoprilt, vagy 16 mg candesartant kaptak véletlenszerű besorolás alapján, kettős vak, kontrollált, párhuzamos csoportú klinikai vizsgálat során.

A vizsgálatba 96 beteget vontak be [49 nő, 47 férfi; a perindoprilt szedők átlagéletkora 53 év (SD 10), testtömegindexe 27,2 ttkg/m2 volt, a candesartant kapóké 55 év (SD 9), illetve 26,8 ttkg/m2]. A kiindulási értékhez képest a 12. hónap végére a perindoprilcsoportban szignifikáns változást tapasztaltak a szisztolés és a diasztolés vérnyomásértékben (p<0,01), az éhgyomri vércukorértékben (p<0,05), az éhgyomri plazmainzulinszintben (p<0,05), az összkoleszterinszintben (p<0,05), az LDL-koleszterin-szintben (p<0,05), a lipoprotein A-szintben (p<0,05) és az albuminkiválasztási ráta (p<0,05) értékeiben. A candesartancsoportban szignifikáns változást a szisztolés és a diasztolés vérnyomás értékeiben (p<0,01) és az albuminkiválasztási rátában (p<0,05) észleltek. A HOMA (homeostasis model assessment) index a perindoprilcsoportban a vizsgálat végére szignifikánsan alacsonyabbá vált (p<0,05) a candesartancsoporthoz viszonyítva.

A vizsgálat befejezése után mindkét gyógyszert egy hónapra kihagyták. Ennek végén mindkét csoportban szignifikáns változás következett be a szisztolés és a diasztolés vérnyomás értékeiben; az összkoleszterinszint és az LDL-koleszterin-szint a 12. havi értékhez képest szignifikáns változást csak a perindoprilcsoportban mutatott.

A vizsgálat alapján ebben a betegcsoportban mind a perindopril (napi 4 mg-os dózisban), mind a candesartan (napi 16 mg-ot adva) hatékonyan csökkenti a vérnyomást. A perindopril néhány metabolikus paraméternél nagyobb mértékű javulást okozott a kiindulási értékekhez képest, mint a candesartan. A szerzők ugyanakkor hangsúlyozzák, hogy a vizsgálatot beválasztási és kizárási kritériumok alapján szelektált betegcsoporton végezték, ezért a vizsgálat eredményei általános betegpopulációra korlátozottan terjeszthetők ki (11).

A perindopril szerepe a 2-es típusú diabetesben szenvedők vascularis szövődményeinek megelőzésében

A 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek fokozottan esélyesek vascularis betegségek kialakulására. Ezt a kockázatot a hypertoniás diabeteses betegeknél a vérnyomás csökkentése redukálja. A vérnyomás mértéke és a vascularis betegségek kockázata között közvetlen a kapcsolat. Azonban máig nem tisztázott, hogy van-e olyan alacsony vérnyomásszint ebben a betegcsoportban, amely alá csökkentve a tenziót már nem csökken tovább a vascularis betegségek kialakulásának kockázata. Ezeknél a betegeknél a vércukorszint kifejezett csökkentése mérsékli a microvascularis szövődmények kockázatát, de a macrovascularis eseményekre gyakorolt hatása nem tisztázott.

Az ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease; preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation) vizsgálat során azt ellenőrizték, hogy a kifejezett vérnyomáscsökkentés (ACE-gátló és diuretikum kombinációjával) és a vércukor szintjének szigorú beállítása csökkenti-e a vascularis betegségek előfordulási gyakoriságát a nagy kockázatú 2-es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás és nem hypertoniás betegeknél.

Az ADVANCE 2*2 faktoriális elrendezésű, randomizált, kontrollált vizsgálat; mintegy 20 ország 200 centrumában tízezer, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteget vontak be. A betegeket véletlenszerűen sorolták először fix összetételű perindopril (2 mg)-indapamid (0,625 mg) kombinációt, majd perindopril (4 mg)-indapamid (1,25 mg) kombinációt, illetve ennek megfelelő placebót szedő csoportba. Az egyes csoportokon belül véletlenszerűen sorolták be őket intenzív, szulfanilurea-alapú antidiabetikus kezelést kapó (a glikozilált hemoglobin célértéke <=6,5%), vagy szokásos, guideline-javasolt antidiabetikus kezelést kapó alcsoportba. Minden beteg, akinek az ACE-gátló-kezelés valamilyen okból indokolt, perindoprilt kap.

A tervezett követési idő 4,5 év. Elsődleges végpont a macrovascularis vagy microvascularis események kialakulása.

A betegbeválasztás 2003 januárjában fejeződött be; a betegek mintegy felét Ázsiából és Kelet-Európából választották. A végső eredmények 2007-ben várhatóak (12).
 

Coronariabetegség

A perindopril szerepe a stabil coronariabetegségben szenvedők cardiovascularis eseményeinek megelőzésében

Az ACE-gátló-kezelés csökkenti a cardiovascularis események gyakoriságát a balkamra-diszfunkciót mutató, vagy arra nagy kockázatú betegnél. Az EUROPA vizsgálat során (EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) arra a kérdésre kerestek választ, vajon a perindopril csökkenti-e a cardiovascularis rizikót olyan, stabil coronariabetegségben szenvedő, kis rizikójú betegcsoportban, ahol a betegeknek nincs klinikailag manifeszt szívelégtelensége.

A vizsgálatba 13655 olyan beteget választottak be, akik korábban szívizominfarktust szenvedtek el (64%), vagy korábban angiográfiával igazolták coronariabetegségüket (61%), coronariarevascularisatiós műtéten estek át (55%), vagy férfiak esetén egyedül a terheléses vizsgálatuk volt pozitív (5%). Négyhetes nyílt bevezető fázis után (minden beteg perindoprilt kapott), a vizsgálatban maradó 12218, átlagosan 60 éves beteget véletlenszerűen napi 8 mg perindoprilt (n=6110), vagy ennek megfelelő placebót (n=6108) kapó csoportba sorolták. A betegeket átlagosan 4,2 évig követték.

A kombinált primer végpontot az alábbiak alkotják: cardiovascularis halálozás, szívizominfarktus és sikeres revascularisatióval végződő szívmegállás. A betegek 85%-a volt férfi, 92%-uk szedett thrombocytaaggregáció-gátlót, 62%-uk béta-receptor-blokkolót, 58%-uk lipidszintcsökkentő szert.

A vizsgálat során a placebocsoportból 603 beteg (10%), a perindoprilcsoportból 488 beteg (8%) szenvedett el primervégpont-eseményt, ez a relatív rizikó 20%-os csökkenését jelentette a perindoprilt szedők javára [95%-os KI (megbízhatósági intervallum): 9-29, p=0,0003]. A perindopril előnyét minden, előre definiált betegalcsoportban és másodlagos végpontban ki tudták mutatni.

A vizsgálatból levonható következtetés, hogy szívelégtelenséget nem okozó, stabil coronariabetegségben szenvedők között a perindopril szedése szignifikánsan javítja a betegség kimenetelét. Ebben a betegcsoportban mintegy 50 beteget kell négy éven át naponta egyszer adott 8 mg perindoprillal kezelni ahhoz, hogy egy nagy cardiovascularis esemény megelőzhető legyen. A szerzők ennek alapján minden coronariabetegnél megfontolandónak tartják a perindoprilkezelést (13).

A perindopril hatása a coronariabetegek endotheliumára

Az ACE gátlása számos betegség esetén csökkenti a morbiditást és a mortalitást. A jótékony hatást magyarázó lehetséges patomechanizmusok között szerepel a szimpatikus idegrendszerre, illetve az endothelium szintjén ható helyi vasodilatator-anyagokra (NO, bradikinin) kifejtett hatás. A PERFECT vizsgálat (PERindopril-Function of the Endothelium in Coronary Artery Disease Trial), az EUROPA vizsgálat egyik alvizsgálataként azt kívánja kideríteni, hogy mekkora a szerepe a fent említett patomechanizmusoknak.

A három éven át tartó, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollált, randomizált vizsgálat során - amelynek leglényegesebb eredményeit már említettem - napi 8 mg perindoprilnak az a. brachialis endothelfunkciójára gyakorolt hatását vizsgálták szívelégtelenséget nem okozó, stabil coronariabetegségben szenvedőknél. A PERFECT vizsgálatban a coronariákban zajló változások modellezésére az a. brachialis B-módú ultrahangvizsgálatát használták.

A vizsgálatban meghatározták az endotheliumnak az ischaemiára (reaktív hyperaemiára) és a vasoconstrictióra (cold pressor test) adott válaszát. Az ischaemiapróbával azt modellezték, hogyan hat az ACE-gátlás az ischaemiás állapotra adott vasodilatatoros válaszra (ezt a nitrogén-monoxid/bradikinin mediálja), míg a cold pressor teszt az ACE-gátlás neurohormonális válaszra gyakorolt hatását mérte.

A PERFECT vizsgálatba a 20 európai központ betegei közül 345 főt vontak be. Az endothelfunkciók mérését központi ultrahang-laboratórium végezte.

Az elsődleges vizsgálati kimenetel:

A PERFECT vizsgálat eredményeinek közeljövőben várható publikálása segíteni fog az ACE-gátlás, és különösen a perindopril hatásának cardiovascularis morbiditásra és mortalitásra kifejtett hatásának megértésében és megmagyarázásában (14).

A perindopril hatása a cardiovascularis események kialakulásában szerepet játszó thrombosis- és gyulladásmarkerek, endothel-diszfunkció és neurohumoralis aktiváció mértékére

A thrombosis és a gyulladás markerei, az endothel-diszfunkció és a neurohumoralis aktiváció [fibrinogén, D-dimer, C-reaktív protein (CRP), von Willebrand-faktor (vWF), tumornekrózisfaktor-alfa (TNF-alfa) és a kromogranin-A] kapcsolatban áll az atherothrombosis progressziója során mind kifejezettebb cardiovascularis kockázattal és az előforduló cardiovascularis eseményekkel.

Az EUROPA vizsgálat egyik alvizsgálataként (PERTINENT: PERindopril - Thrombosis, INflammation, Endothelial dysfunction and Neurohormonal activation Trial) 300 beteg bevonásával meghatározták (Part A) a perindopril hatását placebóval szemben a fibrinogén, a D-dimer, a CRP, a vWF, a TNF-alfa és a kromogranin-A szintjére. Emellett vizsgálták a nitrogén-monoxid-szintáz expressziójának mértékét és apoptózist indukáló hatását humán vena umbilicalisból származó endothelsejt-tenyészeten az ACE-szint függvényében; valamint mintegy 1200 beteg bevonásával vizsgálták a CRP és a vWF plazmaszintjének prediktív szerepét a cardiovascularis események kialakulására (Part B).

A vérminták elemzése négy speciális laboratóriumban (Hollandiában, Angliában, Olaszországban) jelenleg még folyamatban van.

A PERTINENT alvizsgálat eredményei segíteni fognak a coronariabetegek cardiovascularis eseményeinek patofiziológiájában szerepet játszó jelenségek fontosságának  értelmezésében, és fény derülhet arra, van-e a perindoprilnak e téren befolyásoló hatása (15).
 

Perindopril a stroke-betegek kezelésében

A perindopril csökkenti a vérnyomást, de nem befolyásolja az agyi vérátáramlás mértékét az ischaemiás stroke-ot követő napokban

A friss cerebrovascularis eseményen átesettek vérnyomáscsökkentésének hatása az agyi keringésre még nem tisztázott. A közelmúltban stroke-on átesettek antihipertenzív kezelésének kérdése a figyelem előterében áll. Szívelégtelenségben szenvedőknél vagy szövődménymentes hypertoniában az ACE-gátlók annak ellenére nem befolyásolják az agyi vérátáramlást, hogy csökkentik a szisztémás vérnyomást. Kérdés, hogy igaz-e ez napokkal az elszenvedett stroke után is?

A vizsgálatban 24, agyi infarktuson 2-7 napja átesett beteg vett részt. Kettős vak vizsgálat keretében randomizáció után 15 napon át napi 4 mg perindoprilt vagy placebót kaptak. Az agyi vérátáramlást az a. carotis interna, az a. vertebralis és az a. cerebri media Doppler-ultrahanggal mért áramlási értékeiből számolták ki.

A perindoprilt szedő betegek vérnyomása 19/11 Hgmm-rel csökkent, agyi vérátáramlásuk mértéke ugyanakkor nem változott.

A perindopril hatékonyan csökkentette a vérnyomást anélkül, hogy mérsékelte volna az a. carotis ellátási területében a vérátáramlást azoknál a betegeknél, akiknek napokkal korábban zajlott le agyi infarktusa (16).

Stroke-on vagy TIA-n átesett betegek perindoprilalapú vérnyomáscsökkentő kezelése

A PROGRESS vizsgálatba (Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study) 6105, korábban ischaemiás vagy vérzéses stroke-on, illetve TIA-n átesett beteget vontak be függetlenül attól, hogy szenvedtek-e hypertoniában vagy sem. (A vizsgálatot és annak eredményeit az Agyérbetegségek jelenlegi különszámában részletesen ismertetjük. - A szerk.)

A betegek a randomizált, kettős vak vizsgálati tervnek megfelelően

A vizsgálat elsődleges kimenetele a bekövetkező összes - halálos és nem halálos - stroke száma volt.

A négyéves követési idő alatt az aktív kezelést kapók vérnyomása 9/4 Hgmm-rel csökkent. Az aktív kezelést kapók 10%-a, a placebocsoport betegeinek 14%-a szenvedett el stroke-ot [a relatív rizikó csökkenése (RRR) 28%]. Aktív kezelés mellett ugyancsak szignifikánsan csökkent az összes nagy vascularis esemény száma (RRR: 26%). A stroke kockázata attól függetlenül csökkent, hogy az aktív kezelést kapó beteg hypertoniás volt vagy sem.

A PROGRESS vizsgálat adatainak részletes elemzése alapján megállapították, hogy aktív kezelés hatására a szívizominfarktus relatív rizikójának csökkenése 38%, a súlyos kognitív zavaroké 19%, a stroke-kal kapcsolatos dementia rizikójának csökkenése 34%, a rokkantság rizikójának csökkenése 18%-os (az összes eredmény szignifikáns).

A kombinált (perindopril és indapamid) kezelést kapók között (az aktív kezelést kapók 58%-a) a stroke relatív rizikójának csökkenése 43% volt, 12/5 Hgmm tenziócsökkenés mellett. A perindopril-monoterápia (az aktív kezelést kapók 42%-a) a tenziót 5/3 Hgmm-rel csökkentette; a placebocsoporthoz képest ez nem szignifikáns mértékben mérsékelte a stroke-rizikót az adott betegszám mellett.

Ennek alapján a kombinációs kezelés megfontolandó minden, stroke-on vagy TIA-n átesett beteg kezelésénél, függetlenül attól, hogy a beteg hypertoniás volt-e vagy sem (17, 18).

A perindoprilalapú vérnyomáscsökkentő kezelés stroke-betegeknél csökkenti a cardialis események számát

A PROGRESS vizsgálat betegeinek adatai alapján meg kívánták határozni, hogy a perindoprilalapú vérnyomáscsökkentő kezelés befolyásolja-e a cerebrovascularis eseményen átesett betegeknél a későbbiekben kialakuló cardiovascularis események számát, függetlenül attól, hogy hypertoniásak voltak vagy nem.

A 6105 beválasztott betegből 3051 fő (az aktív kar betegei) perindopril-monoterápiát (42%) vagy perindopril-indapamid kombinációs kezelést (58%) kapott, 3054 beteg pedig placebót. (A PROGRESS vizsgálatot és annak eredményeit az Agyérbetegségek jelenlegi különszámában részletesen ismertetjük. - A szerk.)

Összesen 269 betegnél alakult ki a vizsgálat 3,9 éves átlagos követési ideje alatt nagy coronariaesemény (az aktív kezelést kapók 3,8%-ánál, a placebokezeltek 5,0%-ánál); szívelégtelenséget 264 betegnél diagnosztizáltak (az aktívan kezeltek 3,7%-ánál, a placebocsoport 4,9%-ánál). Az aktív kezelés a nagy coronariaesemények relatív rizikóját 26%-kal (95%-os KI 6-42%, p=0,02); a congestiv szívelégtelenség kockázatát ugyancsak 26%-kal csökkentette (5-42%; p=0,02). Egyik kimenetel tekintetében sem számított, hogy a beteg hypertoniás volt-e korábban vagy sem; az sem befolyásolta a fenti eredményt, hogy a beteg korábban átesett-e coronariaeseményen.

A cerebrovascularis betegségen átesettek között a perindoprilt és indapamidot tartalmazó vérnyomáscsökkentő kezelés nem csak a későbbi stroke, hanem mind az első, mind az ismétlődő coronariaesemény, illetve szívelégtelenség kockázatát szignifikánsan csökkenti (19).

Perindoprillal és indapamiddal végzett vérnyomáscsökkentés hatása a cerebrovascularis betegek dementiájára és kognitív funkciójuk csökkenésére

A magasvérnyomás-betegség és a stroke a dementia és a kognitív funkció csökkenésének fokozott veszélyével jár. A PROGRESS vizsgálatban 6105, korábban stroke-on vagy TIA-n átesett betegnél a dementia, illetve a kognitív funkció csökkenésének mértékét kívánták meghatározni. Az aktív kezelésben részesültek 42%-a csak perindoprilt, 58%-a a perindopril mellett indapamid vízhajtót is kapott, illetve a betegek másik csoportja placebót kapott. (A vizsgálatot és annak eredményeit az Agyérbetegségek jelenlegi különszámában részletesen ismertetjük. - A szerk.)

A 3,9 éves átlagos követési idő alatt az aktívan kezelt csoport 6,3%-ánál (193 beteg), a placebokezeltek 7,1%-ánál (217 beteg) igazoltak újonnan fellépett dementiát [a relatív rizikó csökkenése az aktívan kezeltek javára 12%-os (95%-os KI -8-28%), p=0,2, nem szignifikáns]. A kognitív funkció csökkenését az aktívan kezelt csoport 9,1%-ánál, a placebokezeltek 11,0%-ánál mutatták ki [a relatív rizikó csökkenése az aktívan kezeltek javára 19%-os (95%-os KI 4-32%), p=0,01, szignifikáns].

Az ismétlődő stroke és a dementia együttesének kockázata 34%-kal (95%-os KI 3-55%, p=0,03), az ismétlődő stroke és a kognitív funkció csökkenése együttesének kockázata 45%-kal (95%-os KI 21-61%, p<0,001) csökkent az aktívan kezelt csoportban. Sem a dementiával, sem a kognitív funkció csökkenésével kapcsolatban nem észleltek szignifikáns különbséget azok között, akiknél a vizsgálati idő alatt nem ismétlődött a stroke.

Az aktív kezelés csökkentette az ismétlődő stroke-kal kapcsolatba hozható dementia és a kognitív funkció csökkenésének kockázatát. Ez az eredmény a szerzők szerint alátámasztja azt a véleményt, hogy a perindoprillal és indapamiddal végzett vérnyomáscsökkentés megfontolandó minden, cerebrovascularis betegségen átesett betegnél (20).

A perindoprilalapú vérnyomáscsökkentő kezelés hatása a stroke-on átesettek rokkantságának és függőségének mértékére

A PROGRESS vizsgálatba beválasztott 6150 betegnél értékelték a rokkantság és más személyre utaltság mértékét az egyes kezelési csoportokban a vizsgálat végén. (A PROGRESS vizsgálatot az Agyérbetegségek jelenlegi különszámában részletesen ismertetjük. - A szerk.).

Az értékelés alapját a rokkantság (Barthel-index pontszáma Ł99 a 100 pontból) és a függőség mértéke (igenlő válasz arra a kérdésre, hogy "az utolsó két hétben igénybe kellett-e vennie rendszeres segítséget mindennapi tevékenységének elvégzéséhez?") adta.

A betegkövetés átlagideje négy év volt. Minden beteg utolsó értékelése szerint a perindoprillal kezeltek [mono- vagy kombinált (aktív) terápia formájában] 19%-a, a placebóval kezeltek 22%-a volt rokkant (relatív rizikó 0,76; 95%-os KI 0,65-0,89; p<0,001). A perindoprilkezeltek 12%-a, a placebokezeltek 14%-a szorult mások segítségére (relatív rizikó 0,84; 95%-os KI 0,71-0,99; p=0,04). A kezelés jótékony hatása döntően az ismétlődő stroke-kal kapcsolatban kialakuló rokkantság és függőség megelőzésén keresztül valósult meg. A vizsgálat összefoglaló értékelése alapján 30 beteget (95%-os KI 19-79) kell négy éven át perindoprillel aktívan kezelni ahhoz, hogy egy maradandó rokkantság elkerülhető legyen.

A szerzők megállapítása szerint a cerebrovascularis betegségen átesettek között a perindoprilalapú mono- vagy (vízhajtó indapamiddal) kombinált terápia nem csak a stroke és a nagy vascularis események kockázatát mérsékli, de ezáltal számottevően csökken az ezekhez társuló maradandó rokkantság és függőség is (21).
 

A perindopril-indapamid fix kombináció helye az érbetegek kezelésében

Kis dózisú kombináció: elsőként választandó szer a hypertonia kezelésére?

Az essentialis hypertonia heterogén betegség, kialakulásában különböző presszormechanizmusok játszhatnak egyidejű szerepet. Ezért nem meglepő, hogy monoterápiaként alkalmazott antihipertenzívumok csak a betegek egy részénél normalizálják a vérnyomást, legyen az a szer akár vízhajtó, ACE-gátló, vagy AT1-receptor-gátló. Az antihipertenzívumok kombinálását az az érv támogatja elsősorban, hogy a vérnyomáscsökkentő hatás kifejezettebb, ha két eltérő csoportba tartozó antihipertenzívumot egyidejűleg használnak, mintha monoterápiaként adnák. Ezen túl a kombinációs kezelés ellene dolgozik azoknak a korrigáló élettani mechanizmusoknak, amelyek azonnal beindulnak, ha egy farmakológiai beavatkozás hatékonnyá válik (például a reninszint kompenzátoros emelkedése a nátriumszint csökkentésekor fenntarthatja a magas vérnyomást. A Na-szint csökkentése során a renin-angiotenzin rendszer egyidejű blokádja - akár ACE-gátlóval, akár AT1-receptor-blokkolóval - kivédi a kompenzátoros hyperreninaemiát, és lehetővé teszi a Na-depletio hatásának maximális kifejlődését). A renin-angiotenzin rendszert blokkoló szer kisdózisú diuretikummal való kombinálása fokozza a szerek hatékonyságát, szükségtelenné téve a monoterápiák rosszabbul tolerálható dózisemeléseit. A fentiek alapján az olyan fix összetételű, kisdózisú kombinációk, amelyek ACE-gátlót vagy AT1-receptor-blokkolót és diuretikumot tartalmaznak, várhatóan egyre elfogadottabbakká válnak, nemcsak a hypertonia kezelésének második vonalában, de elsőként választandó terápiaként is. Ez a helyzet például a fix és kisdózisú perindopril (2 mg)+indapamid (0,625 mg) kombinációval; ez a készítmény igen hatékony vérnyomáscsökkentő, ugyanakkor tolerálhatósága a placebóéhoz hasonló (22).

A fix összetételű, kisdózisú perindopril-indapamid kombináció hatásossága és biztonságossága essentialis hypertoniában, atenolollal összevetve

Multicentrikus, kettős vak, parallelcsoportos vizsgálat során összehasonlították a napi 2 mg perindoprilt és 0,625 mg indapamidot tartalmazó kombináció hatásosságát és biztonságosságát a napi 50 mg atenololéval.

Négyhetes bevezető fázis után (ezalatt a betegek placebót kaptak), a 446 hypertoniás beteget (átlagéletkoruk 55,8+/-11,0 év) perindoprilt és indapamidot, vagy atenololt kapó csoportba sorolták. A gyógyszeres kezelés 12 héten át tartott. Az elődleges kimeneteli esemény a kiindulási és az utolsó megfigyeléskor fekvő helyzetben mért vérnyomásérték változása volt.

A perindopril-indapamid kombinációt kapó csoportban a szisztolés vérnyomás 20,5 Hgmm-rel csökkent, az atenololcsoportban pedig 20,1 Hgmm-rel. A kezelések közötti különbség (0,4 Hgmm) 90%-os konfidenciaintervalluma -2,3-1,5 között volt, ami az előre definiált ekvivalenciaintervallum (-8; +8 Hgmm) közé esett. Hasonlóan, a diasztolés vérnyomás a perindopril-indapamid csoportban 15,1 Hgmm-rel, az atenololcsoportban 16,2 Hgmm-rel csökkent. A kezelések közötti 1,1 Hgmm-es különbség 90%-os konfidenciaintervalluma -0,1 és 2,2 között volt, ez ugyancsak az előre definiált ekvivalenciaintervallum (-4; +4 Hgmm) között található. Ennek megfelelően a fix összetételű, kisdózisú perindopril-indapamid kombináció és az 50 mg dózisú atenolol antihipertenzív hatékonysága megegyezett (p<0,001).

A 65 évesnél idősebb betegeknél a perindopril-indapamid kombináció a szisztolés vérnyomás statisztikailag nagyobb csökkenését eredményezi, mint az atenolol (p<0,05).

A kisdózisú perindopril-indapamid kombinációt a betegek jól tolerálták (23).

A perindopril-indapamid kombinációs kezelés hatásossága és biztonságossága idős, enyhe vagy közepesen súlyos hypertoniás betegeknél

Összesen 383 idős (65-85 éves, átlagéletkor 72,4 év), enyhe vagy közepesen súlyos szisztolés és diasztolés vagy izolált szisztolés hypertoniás beteg (32%) nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálat során, 12 héten át fix összetételű, kis dózisú perindopril-indapamid kombinációt (2 mg/0,625 mg) vagy placebokezelést kapott a kezelés hatékonyságának és biztonságosságának megítélésére. A kezelésre nem megfelelően reagáló betegeknél az aktív terápia dózisát megduplázták. A betegek 58,5%-ánál a kiindulási dózis elegendőnek bizonyult.

Az aktív kombinációs kezelés a vérnyomást 22,5/13,2 Hgmm-rel csökkentette (p<0,0001), a placebokezeltek vérnyomása a kiindulási értékhez képest 12,3/7,3 Hgmm-rel mérséklődött. Az izolált szisztolés hypertoniás betegcsoportban (n=123) a perindopril-indapamid kombináció a szisztolés vérnyomást 23,0 Hgmm-rel csökkentette (p<0,0001). A betegek között a perindopril-indapamid kezelésre reagáló és normotenziót elérő betegek aránya 81,3% volt (p<0,0001). A nemkívánatos mellékhatások aránya (a hyperkalaemiát is beleértve) a két csoportban azonosan csekély mértékű volt. A 75 évesnél idősebbeknél hasonló hatékonyság és biztonságosság mutatkozott.

A fix összetételű, kisdózisú perindopril-indapamid kombinációs kezelés hatékony és biztonságos gyógyszere az időskorú hypertoniás betegeknek (24).

A kisdózisú perindopril-indapamid kombináció hatása a szisztolés vérnyomásra és az arterialis hemodinamikára

Nemzetközi, multicentrikus, randomizált, 12 hónapos, kisdózisú (2 mg perindoprilt és 0,625 mg indapamidot tartalmazó) kombinációs kezelés vérnyomáscsökkentő és a nagy artériák hemodinamikájára kifejtett hatását vetették össze essentialis hypertoniás betegeknél, napi 50 mg atenolol hatásával.

A 471 beválasztott betegből 406 főnél határozták meg a vérnyomásváltozást, és 96 betegnél az artériás hemodinamikai értékeket. A brachialis és a centrális szisztolés vérnyomásban és a pulzusnyomásban a perindopril-indapamid kombináció jelentősebb csökkenést eredményezett, mint az atenolol, miközben azonos mértékű diasztolés vérnyomásváltozást hoztak létre; ez arra vezethető vissza, hogy a perindopril-indapamid kombináció kedvezőbben befolyásolja a nagyartériák hemodinamikai tulajdonságait, mint az atenolol (25).

A kisdózisú perindopril-indapamid kombináció hatása a diabeteses albuminuriára

A diabetes mellitusban szenvedő betegeknél megjelenő microalbuminuria a korai halálozás rizikótényezője, és szükségessé teszi az agresszív vérnyomáscsökkentést. A szerzők összehasonlították a napi 2 mg perindopril és 0,625 mg indapamid kombinációjának az albuminexcretiós rátára (AER) kifejtett hatását enalapril-monoterápia hatásával, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő hypertoniás és axlbuminuriás betegeknél, 12 hónapon át tartó randomizált, kettős vak, parallelcsoportos, nemzetközi multicentrikus vizsgálatban.

Összesen 481, 2-es típusú diabeteses és hypertoniás (szisztolés vérnyomás 140-179 Hgmm, diasztolés vérnyomás <110 Hgmm) beteget választottak be véletlenszerűen (átlagéletkor 59±9 év; 77%-uk korábban már részesült antihipertenzív kezelésben). A fő kimeneteli esemény az éjszakai albuminexcretiós ráta és a vérnyomásváltozás mértéke voltak.

A vizsgálat végén 457 beteg eredményeit lehetett értékelni (ITT analízis). Négyhetes bevezető szakasz (placebo adása) után a 21-500 mikrogramm/perc közötti albuminuriát mutató betegeket véletlenszerűen vagy a 2 mg perindoprilt és 0,625 mg indapamidot, vagy a napi 10 mg enalaprilt kapó csoportba sorolták. A kezelést 12 hét után szükség szerint módosították: a perindoprilcsoportban maximum 8 mg perindoprilt és 2,5 mg indapamid dózist adtak, az enalaprilcsoportban maximum 40 mg-ra emelték a vizsgálati gyógyszert.

Mindkét szer csökkentette a tenziót, azonban a perindopril-indapamid kombináció szignifikánsan nagyobb mértékben: a szisztolés értéket 3 Hgmm-rel jobban (95%-os KI 0,4-5,6, p=0,012), a diasztolés értéket 1,5 Hgmm-rel jobban (95%-os KI 0,1-3,0, p=0,019). Az albuminexcretiós ráta a perindoprilcsoportban 42%-kal (95%-os KI 33-50), az enalaprilcsoportban 27%-kal csökkent (95%-os KI 16-37). A kifejezettebb AER-csökkenés azután is szignifikáns maradt, hogy statisztikailag illesztették a két csoportban elért, különböző mértékű átlagvérnyomás-csökkenést. A mellékhatások a két csoportban azonosak voltak.

Megállapítható, hogy a kisdózisú perindopril-indapamid kombináció jobban csökkenti az albuminuria mértékét, mint az enalapril; ez a különbség részben független a vérnyomáscsökkenés mértékétől. A kombináció vérnyomástól független jótékony hatása jelentősebb vesevédelmet eredményez (26).

A kisdózisú perindopril-indapamid kombináció hatása a vérnyomásra és a célszervkárosodásra

A szerző több nagy, kettős vak, hypertoniásokon végzett randomizált vizsgálat metaanalízisével elemezte a kisdózisú perindoprilt (2 mg) és indapamidot (0,625 mg) tartalmazó kombináció hatékonyságát és biztonságosságát essentialis hypertonia esetén. A metaanalízisben öt, Európában végzett nagy vizsgálat és két klinikai tanulmány szerepelt, amelyekben a célszervkárosodások mérséklődését tanulmányozták a fenti terápia hatására [nagyartériák fali rigiditása: "the Preterax in Regression of Arterial Stiffness in a Controlled Double-Blind Study (REASON)"; microalbuminuria 2-es típusú diabetesesben szenvedő betegeknél: the Preterax in Albuminuria Regression (PREMIER) study].

A vizsgálatok elsődleges kimeneteli pontja a szisztolés és a diasztolés vérnyomás változása, az artériafal-merevség változása (REASON) és a microalbuminuria változása (PREMIER).

A kezelés kezdete után 12 héttel a 2 mg perindopril és 0,625 mg indapamid kombinációjával kezelt betegek szisztolés vérnyomása 12,3 Hgmm-rel csökkent; a 2 mg perindoprillal kezelteké 8,0 Hgmm-rel (p=0,001 a kombinációhoz viszonyítva), a 0,625 mg indapamiddal kezelteké 9,4 Hgmm-rel (p=0,023), a placebóval kezelteké pedig 2,1 Hgmm-rel (p<0,001). A diasztolés értékek változása: kombináció: -6,8 Hgmm; perindopril: -5,0 Hgmm (p=0,02); indapamid: -4,7 Hgmm (p=0,004); placebo: -2,4 Hgmm (p<0,001). (Az összefoglalóban az SD-értékeket nem ismertetjük; utalunk az eredeti közleményekre, illetve összefoglalókra. - A szerk.)

A hosszú ideig tartó vizsgálatban a 235 beteg közül, akiknél a fix kombináció kezdeti dózisával sikerült elérni a tenzió normalizálódását, 79,8%-uk maradt ebben az állapotban egy év múlva is. A REASON vizsgálatban a kombinációs kezelés az atenolollal hasonló mértékben csökkentette a pulzushullám sebességét, az augmentációs indexet viszont az atenololnál kifejezettebben befolyásolta. A PREMIER vizsgálatban a kombinációs kezelés jobban csökkentette a microalbuminuriát, mint az enalapril.

A fix összetételű, kisdózisú perindopril (2 mg) és indapamid (0,625 mg) kombináció hatékonyan csökkenti a vérnyomást és mérsékli a célszervkárosodást; biztonságossági profilja jó. Ennek alapján jó döntés a hypertonia kezelésében elsőként választandó szerként alkalmazni (27).

A fix, kisdózisú perindopril-indapamid kombináció hatása a krónikus veseelégtelenségben szenvedő hypertoniás betegekre

A perindopril és az indapamid hatékony vérnyomáscsökkentők krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A két szer fix összetételű, kisdózisú kombinációja széles körben javasolt antihipertenzív kezelés.

A kombináció hatását multicentrikus nyílt vizsgálat során értékelték. Kéthetes, egyszeresen vak, placebóval végzett kimosási periódus után a 26, enyhe vagy középsúlyos essentialis hypertoniás beteg - akik enyhe vagy súlyos fokú krónikus veseelégtelenségük miatt nem szorultak dialízisre - 12 hétig kaptak kombinációs kezelést. A nulladik héten a betegek naponta vagy másodnaponta 2 mg perindoprilt és 0,625 mg indapamidot kaptak; ezt a 2., a 4., vagy a 8. héten a lehetőség szerint 4 mg perindoprilra és 1,25 mg indapamid dózisra emeltek. A 8. héten farmakokinetikai analízist végeztek.

Összesen 23 beteg fejezte be a 12 hetes vizsgálatot. Közülük 14 beteg maradt a 2 mg/0,625 mg napi dózison, három beteg kapta ezt a dózist másodnaponta, hat beteg kapott 4 mg/1,25 mg dózisú kombinációt. A fekvő helyzetben mért kiindulási vérnyomásérték átlaga 170,4/101,5 Hgmm-ről a vizsgálat végére 146,5/86,5 Hgmm-re csökkent (p<0,0001).

A farmakokinetikai analízis szerint az indapamid és a perindoprilát (a perindopril aktív metabolitja) tekintetében a görbe alatti terület a veseelégtelenség súlyosságának növekedésével párhuzamosan nőtt. A két szer között nem észleltek interakciót. A szérumkreatinin-, a Na+- és a K+-szint a vizsgálat alatt végig stabil maradt. A vesefunkció romlása egy betegnél következett be, ez nem állt kapcsolatban a kezeléssel.

A szerzők véleménye szerint a fix összetételű, kisdózisú perindopril-indapamid kombináció mint elsőként választható szer jó biztonságossági/hatékonysági aránnyal rendelkezik krónikus veseelégtelenségben szenvedő hypertoniás betegeknél (28).

A kisdózisú perindopril-indapamid kombináció mint új stratégia a hypertonia kezelésében

A legtöbb hypertoniás betegnek a betegség bizonyos stádiumában már nem elég a monoterápia; több szer együttadása válik szükségessé. Bár a terápia kezdetén ez idáig a monoterápiát részesítették előnyben, a hypertonia nemzeti és nemzetközi kezelési útmutatóiban mind gyakrabban javasolják már a terápia kezdetén is a kisdózisú kombinációs kezelést. A perindopril-indapamid 2 mg/0,625 mg-os kombinációja az egyes szerek monoterápiában szokásos dózisának fele, illetve negyede. Ez a kombináció hatékonyan és biztonságosan csökkenti a vérnyomást, és megfelelőnek bizonyult időseknek és csökkent vesefunkciójú betegeknek is (29).

A fix összetételű, kis hatóanyag-tartalmú perindopril-indapamid kombináció hatékony és jól tolerálható vérnyomáscsökkentő kezelés

Hypertoniás betegek kezelésére több nemzetközi kezelési útmutató is az antihipertenzív szerek kisdózisú kombinációit ajánlja. Egészséges egyénekben a kisdózisú, fix összetételű perindopril (2 mg) és indapamid (0,625 mg) kombináció egyik összetevőjének sincsen klinikailag szignifikáns farmakokinetikai befolyása a másikra.

Hypertoniamodellekben a perindopril-indapamid kombináció visszaállítja a kóros endothelfunkciót, javítja a mikroérsűrűséget, csökkenti a bal kamra és az aorta hypertrophiáját, visszafordítja a hypertonia okozta vesekárosodás folyamatát. A kombináció egy éven át adott napi egyszeri dózisa az idős, essentialis hypertoniás betegek 83,6%-ánál normalizálja a vérnyomást (a diasztolés vérnyomást 90 Hgmm-re vagy az alá csökkenti); ez a betegek 79,8%-ánál az egyéves kezelés teljes ideje alatt fennmarad.

A fix, kisdózisú perindopril-indapamid kombinációt a klinikai vizsgálatok során a betegek a placebóhoz hasonló mértékben tolerálták, a mellékhatások enyhék vagy közepesen kifejezettek voltak. A két szer együttadása során a hypokalaemia előfordulása ritkább, mint az indapamid monoterápiája során (30).

Irodalom

  1. Degaute JP, Leeman M, Desche P. Long-term acceptability of perindopril: European multicenter trial on 856 patients. Am J Med 1992;92(4B):84S-90S.
  2. Fressinaud P, Berrut G, Gallois H. Antihypertensive action, clinical and biological acceptability of perindopril: main results in 23 460 patients with mild to moderate hypertension treated for six months in general practice. Ann Cardiol Angiol 1993;42:51-9.
  3. Suraniti S, Berrut G, Marre M, et al. Antihypertensive efficacy and acceptability of perindopril in elderly hypertensive patients. Am J Cardiol 1993;71(17):28E-31E.
  4. Canadian Study Group on Perindopril. Once daily perindopril versus slow release diltiazem in the treatment of mild to moderate essential hypertension.  Can J Cardiol 1994;10 (SupplD):8D-12D.
  5. Hutcheon SD, Gillespie ND, Crombie IK, et al. Perindopril improves six minute walking distance in older patients with left ventricular systolic dysfunction: a randomised double blind placebo-controlled trial. Heart 2002;88:373-7.
  6. Barrios AV, Pena PG, Campuzano RR, et al. Utility of perindopril in mild-moderate heart failure in daily clinical practice. METRICA trial. Rev Clin Esp 2003;203:3-9.
  7. Kvetny J, Gregersen G, Pedersen RS. Randomised placebo-controlled trial of perindopril in normotensive, normoalbuminuric patients with type 1 diabetes mellitus. QJM 2001;94:89-94.
  8. Patel V, Rassam SM, Chen HC, et al: Effect of angiotenzin-converting enzyme inhibition with perindopril and beta-blockade with atenolol on retinal blood flow in hypertensive diabetic subjects. Metabolism 1998;47 (12Suppl):28-33.
  9. Stumpe KO, Overlack A. A new trial of the efficacy, tolerability, and safety of angiotensin-converting enzyme inhibition in mild systemic hypertension with concomitant diseases and therapies. Perindopril Therapeutic Safety Study Group (PUTS). Am J Cardiol 1993;71(17):32E-37E.
  10. Overlack A, Adamczak M, Bachmann W, et al. ACE-inhibition with perindopril in essential hypertensive patients with concomitant diseases. The Perindopril Therapeutic Safety Collaborative Research Group. Am J Med 1994;97:126-34.
  11. Derosa G, Cicero AF, Ciccarelli L, et al. A randomised, double-blind, controlled, parallel-group comparison of perindopril and candesartan in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2003;25: 2006-21.
  12. Chalmers J. ADVANCE study: objectives, design and current status. Drugs 2003;63(1):39-44.
  13. Fox KM. EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators: Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362(9386):782-8.
  14. Bots ML, Remme WJ, Luscher TF, et al. (EUROPA-PERFECT Investigators): PERindopril-Function of the Endothelium in Coronary Artery Disease Trial: the PERFECT study-sub study of EUROPA: rationale and design. Cardiovasc Drugs Ther 2002;16:227-36.
  15. Scientific Committee of the PERTINENT Sub-Study, EUROPA-PERTINENT Investigators: PERTINENT-perindopril-thrombosis, inflammation, endothelial dysfunction and neurohormonal activation trial: a sub-study of the EUROPA study. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:83-91.
  16. Dyker AG, Grosset DG, Lees K. Perindopril reduces blood pressure but not cerebral blood flow in patients with recent cerebral ischemic stroke. Stroke 1997;28:580-3.
  17. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358:1033-41.
  18. Chalmers J, MacMahon S. Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study (PROGRESS): interpretation and implementation. J Hypertens 2003;21 Suppl 5:S9-14.
  19. PROGRESS Collaborative Group: Effects of a perindopril-based blood pressure lowering regimen on cardiac outcomes among patients with cerebrovascular disease. Eur Heart J 2003;24:475-84.
  20. Tzourio C, Anderson C, Chapman N, et al. PROGRESS Collaborative Group: Effects of blood pressure lowering with perindopril and indapamid therapy on dementia and cognitive decline in patients with cerebrovascular disease. Arch Intern Med 2003;163:1069-75.
  21. Fransen M, Anderson C, Chalmers J, et al. Effects of a perindopril-based blood pressure-lowering regimen on disability and dependency in 6105 patients with cerebrovascular disease: a randomised controlled trial. Stroke 2003;34:2333-8.
  22. Waeber B. Very-low-dose combination: a first-line choice for the treatment of hypertension? J Hypertens Suppl 2003;21Suppl3:S3-10.
  23. Mallion JM, Chastang C, Unger P. Efficacy and safety of a fixed low-dose perindopril/indapamid combination in essential hypertension. A randomised controlled study. Clin Exp Hypertens 2000;22:23-32.
  24. Castaigne A, Chalmers J, Morgan T, et al. Efficacy and safety of an oral fixed low-dose perindopril 2 MG/indapamid 0.625 MG combination: a randomised, double-blind, placebo-controlled study in elderly patients with mild to moderate hypertension. Clin Exp Hypertens 1999;21:1097-110.
  25. Pannier B, Guerin A, London G, et al. Combination of low-dose perindopril/indapamid versus atenolol in the hypertensive patient. Effects on systolic pressure and arterial hemodynamics. REASON Study. Arch Mal Coeur Vaiss 2002;95(6):11-6.
  26. Mogensen CE, Viberti G, Halimi S, et al. Effect of low-dose perindopril/indapamid on albuminuria in diabetes: preterax in albuminuria regression: PREMIER. Hypertension 2003;41:1063-71.
  27. Laurent S. Very-low-dose combination of perindopril and indapamid: efficacy on blood pressure and target-organ damage. J Hypertens Suppl 2003;21Suppl3:S11-8.
  28. Meyrier A, Dratwa M, Sennesael J, et al. Fixed low-dose perindopril-indapamid combination in hypertensive patients with chronic renal failure. Am J Hypertens 1998;11:1087-92.
  29. de Leeuw PW. Very-low-dose combination of perindopril and indapamid as a novel strategy in first-line management of hypertension. J Hypertens Suppl 2001;19(Suppl3):S41-5.
  30. McClellan KJ, Markham A. Perindopril 2 mg/indapamid 0.625 mg. Fixed low-dose combination. Drugs 1999;58:297-302.