Agyérbetegségek 2003;9(S2) 12-20 
  
KLINIKAI VIZSGÁLATOK 
  
MULTICENTRIKUS, RANDOMIZÁLT KLINIKAI VIZSGÁLATOK STROKE-BAN 

PROGRESS (Perindopril protection against recurrent stroke study) 

A perindopril ismétlődő stroke-kal szembeni védőhatásának vizsgálata 

(PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358:1033-41.) 

DR. HORVÁTH SÁNDOR

 
 
 

A vizsgálat háttere

Aki stroke-on vagy tranziens ischaemiás attakon esik át, kifejezetten veszélyeztetett egy újabb stroke bekövetkezte szempontjából: öt éven belül a betegek egyhatoda újabb stroke-ot szenved el. Ezért elsőrendű fontosságú lenne ezeknél a betegeknél az ismétlődő stroke-ot megelőző, biztonságos és hatékony terápia bevezetése. A korábban ischaemiás stroke-on vagy tranziens ischaemiás attakon átesett betegek ötödénél-hatodánál a thrombocytaaggregáció-gátlók megelőzik az ismétlődő stroke vagy más súlyos vascularis esemény bekövetkeztét. Alkalmazásuk ma már rutinszerű. A carotisendarterectomia csökkenti a carotisstenosissal azonos oldalon a stroke ismétlődésének veszélyét. Az antikoaguláns kezelés csökkenti a pitvarfibrilláló betegek ismétlődő stroke-jának valószínűségét. E két utóbbi kezelés azonban csak a stroke-on és tranziens ischaemiás attakon átesett betegek kis részénél hatékony. Jelenleg nincsen olyan igazolt kezelés, ami az intracerebralis vérzésen átesett betegeknél mérsékelné a stroke ismétlődésének veszélyét.

A vérnyomás a stroke rizikójának egyik meghatározó eleme a cerebrovascularis betegséget elszenvedetteknél, akár hypertoniás, akár nem hypertoniás betegről legyen szó. Megfigyelések igazolják, hogy a vérnyomás mértéke rendszerint közvetlen kapcsolatot mutat az ischaemiás stroke és az intracerebralis vérzés kialakulásának veszélyével, vagyis a vérnyomás mértéke fontos veszélyeztető tényező a stroke kialakulásában mind a nem hypertoniás, mind a hypertoniás egyéneknél. Kevesebb adat áll rendelkezésünkre arról, hogy mi a vérnyomás szerepe az ismétlődő stroke-ok kialakulásában. Néhány vizsgálatban találtak kapcsolatot a hypertonia és az ismétlődő stroke gyakorisága között, néhány vizsgálatban azonban nem.

A hypertoniás, többségében cerebrovascularis betegségben nem szenvedő betegek vérnyomáscsökkentőkkel végzett kezelését vizsgáló, randomizált klinikai tanulmányok szisztematikus áttekintése azt mutatta, hogy a diasztolés vérnyomás 5-6 Hgmm-es stabil csökkenése a stroke veszélyét mintegy harmadával mérsékli. Nem találtak lényeges különbséget a fő antihipertenzív gyógyszercsoportok hatása között. Ezek a vizsgálatok azonban nem szolgáltak elegendő adattal arra, hogy a kezelés milyen hatású az ischaemiás vagy a vérzéses stroke kialakulására. A fellelhető néhány ilyen célzatú vizsgálat metaanalízise alapján (2742, főként ischaemiás stroke-on átesett betegnél) a 6-8 Hgmm-es szisztolés és 3-4 Hgmm-es diasztolés - stabil - vérnyomáscsökkenés a stroke-ok ismétlődésének gyakoriságát ötödével csökkentette. A megbízhatósági intervallum azonban az adatok elemzésekor túl szélesnek bizonyult, így a pozitív hatás nem tűnt meggyőzőnek. Más tanulmányokban, akár ACE-gátlót, akár egyéb antihipertenzív szereket vizsgáltak, a cerebrovascularis betegségen átesettek alcsoportelemzései hasonló eredményeket mutattak. Az ismétlődő stroke-ok veszélyének mérséklésére egyértelműbb bizonyítékokat ismertetett egy előzetes beszámoló, amelyben 5665, stroke-on vagy tranziens ischaemiás attakon átesett betegnél a diuretikus hatású indapamiddal végzett kezelés néhány eredményét mutatták be, azonban a vizsgálat végeredményét nem publikálták.
 

A vizsgálat célja

A perindopril ismétlődő stroke-kal szemben nyújtott védelmének vizsgálatát (angol betűszava PROGRESS) egy független kutatócsoport indította el abból a célból, hogy választ kapjanak arra, vajon a rutinszerű vérnyomáscsökkentő kezelés hatékony és biztonságos-e stroke-on vagy tranziens ischaemiás attakon átesett betegeknél, tekintet nélkül arra, hogy a betegek hypertoniásak vagy nem.

A vizsgálat során rugalmasan alkalmazott vérnyomáscsökkentő kezelésnek (ACE-gátló perindopril és diuretikus hatású indapamid) a stroke-ra vagy egyéb, súlyos vascularis események gyakoriságára kifejtett hatását kívánták meghatározni olyan betegeken, akik korábban stroke-on vagy tranziens ischaemiás attakon estek át.
 

A vizsgálat felépítése

Ázsiában, Ausztráliában és Európában összesen tíz ország 172 vizsgálóhelyén 6105 beteget választottak be a vizsgálatba, a megfelelő etikai követelmények betartásával.

A betegek fele (3051 beteg) aktív kezelést kapott, másik fele (3054 beteg) placebót. Az aktív kezelés alapját az angiotenzinkonvertáló enzimet gátló perindopril képezte (napi 4 mg), amelyet a kezelőorvos - amennyiben szükségesnek látta - vízhajtó hatású indapamiddal egészíthetett ki.
 

Beválasztási kritériumok

Potenciálisan minden, öt éven belül stroke-on vagy tranziens ischaemiás attakon átesett beteget beválaszthattak a vizsgálatba. (Stroke-ként a 24 óránál tovább fennálló, akutan fellépett fokális tünetegyüttest definiálták, amelynek hátterében intracerebralis vérzés vagy agyi ischaemia áll. Tranziens ischaemiás attak alatt olyan akut, fokális neurológiai vagy egy szemre vonatkozó tüneteket értettek, amelyek 24 óránál rövidebb ideig állnak fenn, és etiológiaként arterioemboliás vagy thromboticus vascularis esemény szerepelt.)
 

Fő kizárási kritériumok

A betegek nem kaphattak egyéb okból (például szívelégtelenség miatt) ACE-gátló kezelést, és nem állhatott fenn ellenjavallat náluk az ACE-gátló kezeléssel szemben (például intolerancia miatt). A vérnyomásértéket nem tekintették beválasztási kritériumnak, de nem kezelt hypertonia esetén ajánlották a beteget a vizsgálatba beválasztásig valamilyen nem ACE-gátló szerrel antihipertenzív kezelésben részesíteni. Ugyancsak javasolták, hogy a vizsgálatba történő beválasztáskor a betegek az aktuális vascularis esemény elszenvedését követően már legalább két héten át stabil klinikai állapotban legyenek.
 

Gyógyszeradagolás

A potenciálisan beválasztható betegek véletlenszerű beválogatása előtt négyhetes, úgynevezett run-in (bevezető) vizsgálati fázisba kerültek, ezen időszak alatt perindoprilt kaptak (két hétig napi 2 mg-ot, majd két hétig napi 4 mg-ot). Ezután a betegeket - amennyiben gyógyszerszedési együttműködésüket megfelelőnek találták, illetve a szert tolerálták - kettős vak módszerrel, véletlenszerűen osztották aktív terápiában, illetve placebokezelésben részesülőkre.

Az aktív kezelés alapja a napi 4 mg perindopril volt. Amennyiben a kezelőorvos véleménye szerint diuretikum adásának különleges indoka vagy ellenjavallata nem állt fenn (vagyis a beteg kaphatott diuretikumot, de az nem bizonyult feltétlenül szükségesnek), akkor még napi 2,5 mg (Japánban 2,0 mg) indapamidot is adtak a betegnek. A placebocsoportba sorolt betegek a perindoprilhoz hasonló placebót kaptak. Azok a betegek azonban, akiknél a kezelőorvos véleménye szerint diuretikum adásának nem volt különleges indoka vagy ellenjavallata, indapamidnak megfelelő placebót is kaptak. A vizsgálatban a kombinált terápiát azért engedélyezték, hogy minél inkább növelni tudják az elérhető vérnyomáscsökkenés mértékét.

A kombinált kezelés vagy a monoterápia alkalmazásával kapcsolatos rugalmasság a betegek egy részénél fontos klinikai szempontként jött szóba, mivel számos, a vizsgálatban részt vevő orvos nem volt meggyőződve arról, hogy a cerebrovascularis kórképben szenvedő betegeknél az intenzív vérnyomáscsökkentés biztonságos - különösen azoknál, akik ischaemiás stroke-on vagy tranziens ischaemiás attakon estek át és beválasztásuk idején vérnyomásuk átlagos értéken vagy az alatt mozgott. Hasonló megfontolás vezette korábban több, más vérnyomáscsökkentővel végzett vizsgálatban is az antihipertenzív szerek dózisainak alkalmazását, nevezetesen a kezelőorvosra bízták az egyes betegeknél alkalmazandó kezelés mértékét, intenzitását. Annyi különbség adódott ezekhez képest a PROGRESS vizsgálatban, hogy itt a kezelőorvosnak már a véletlenszerű beválogatás előtt nyilatkoznia kellett a kezelés kívánt intenzitásáról. Így a randomizált kezelést a PROGRESS-ben úgy tudták megtervezni, hogy az egyes csoportok statisztikailag kiegyensúlyozottak legyenek a monoterápiát (perindopril vagy ennek megfelelő placebo), illetve a kombinált terápiát kapók (perindopril és indapamid vagy ezeknek megfelelő placebók) szerint, valamint a vizsgálóhely, a betegek kora, neme, a vizsgálatba lépéskor észlelt szisztolés vérnyomás és a kvalifikáló esemény szempontjából is. A vizsgálati szer elosztását központi, komputeralapú randomizációs szolgálat biztosította, ezt telefonon vagy telefaxon tudták elérni. A betegeket felkérték, hogy a vizsgálati szert naponta vegyék be. A gyógyszeres vagy sebészi kezelés minden más szempontját a kezelőorvosra bízták.

A randomizációt követő évben a betegeket öt alkalommal kontrollálták. A második, majd az ezt követő években a viziteket félévente végezték. Ezen viziteknél értékelték a beteg gyógyszerszedéssel kapcsolatos együttműködési készségét, a szer tolerálását, a vérnyomást, a betegek kognitív funkcióját, rokkantságuk mértékét és a súlyos klinikai események felléptét. A vérnyomást standard higanyos vérnyomásmérővel kétszer mérték, az értéket a legközelebbi 2 Hgmm-re kerekítették. A klinikai viziteket az összes túlélő randomizált betegnél a teljes betegkövetési ideig folytatták, beleértve azokat is, akik bármilyen okból abbahagyták a vizsgálati szer szedését.
 

Vizsgált és értékelt klinikai események (outcome events)

Az eseményeket intention-to-treat szemlélet szerint értékelték. A végpontok egységes megítélésére bírálóbizottságot hoztak létre, amely áttekintette azon betegek összes forrásdokumentumát, akiknél feltehetően stroke vagy szívizominfarktus alakult ki, vagy a követési periódus ideje alatt elhaláloztak. A diagnózisokat a Betegségek Nemzetközi Osztályozásának 9. revíziója alapján kódolták, a stroke-okat intracerebralis vérzésre, ischaemiás stroke-ra, valamint ismeretlen patológiai típusú stroke-ra csoportosították. Akkor mondhatták ki a nem halálos stroke vagy myocardialis infarktus diagnózisát, ha a beteg az adott esemény után 28 nappal még élt. Egy másik, független ellenőrző bizottság évente egyszer értékelte a számukra nyílttá tett végponteredményeket. Ha a randomizált csoportok túlélési eredményei között az elfogadhatónál nagyobb különbség mutatkozott, vagy ha olyan terápiás vagy egyéb bizonyított újdonság született időközben, ami lényegesen megváltoztatta a stroke-on vagy TIA-n átesett betegek kezelését, akkor értesíteniük kellett a vizsgálóhelyeket.
 

Elsődleges végpont (primary outcome)

Bármilyen, halálos vagy nem halálos kimenetelű stroke. [A stroke definíciója: akut fokális neurológiai funkciózavar, amelynek tünetei 24 órán túl tartanak (vagy korábban halálhoz vezetnek), és okaként vagy agyi infarktus, vagy agyvérzés tételezhető fel.]
 

Másodlagos végpontok (secondary outcome)

Egyéb másodlagos végpontok - mint a dementia, illetve a kognitív funkció változása - másutt kerülnek közlésre.
 

Statisztikai analízis

A tervezett vizsgálati minta 6000 beteget foglalt magában, és átlagosan négyéves követési idővel számoltak, feltételezve a kontrollbetegek évi 1,5-2%-os stroke-rátáját. Az aktívan, illetve placebóval kezelt csoport között a diasztolés vérnyomás átlagos különbségét 4 Hgmm-nek kalkulálták, és a stroke-rizikó 30%-os csökkenését feltételezték az aktív kezelésben részesülők csoportjában. Ezen az alapon úgy vélték, hogy a vizsgálat legalább 90%-os valószínűséggel fogja kimutatni a kezelésnek a stroke-gyakoriságra kifejtett várt hatását (az a értékét 0,05-ban határozták meg, és azonos számú mintát kalkuláltak a két randomizált csoportban).

A teljes analízis során a résztvevőket az eredeti randomizáció szerinti csoportokban vették figyelembe (az intention-to-treat szabályának megfelelően), függetlenül attól, hogy a teljes követési idő alatt azt a kezelést folytatták vagy nem. A szer tolerálásában észlelt különbséget a c2-próba alapján határozták meg, összehasonlítva azok arányát, akik véglegesen abbahagyták az összes vizsgálati szer, illetve placebo szedését a tervezett követési idő vége előtt vagy elhalálozásuk előtt. Lineáris vegyes modellekkel határozták meg a randomizált csoportok között a követési idő során észlelt vérnyomáskülönbségeket. A halmozódó eseménygörbéket a Kaplan-Meier-módszer szerint, a kezelés hatását a primer és szekunder végpontokra a helyesbítetlen Cox-féle proporcionális kockázati modell szerint határozták meg. Azoknál a betegeknél, akiknél több mint egy végpont jelentkezett a követési idő alatt, a túlélési időt mindegyik elemzésben az első releváns eseményhez képest határozták meg. Ha a betegnél egynél többféle esemény jelentkezett (például ischaemiás és vérzéses stroke-ja is kialakult), mindegyik esemény részt vett a megfelelő okspecifikus analízisben, de minden betegnél csak egy esemény - ha több volt, akkor az első - szerepelt bármilyen összesített analízisben (például az összes stroke-ok számának meghatározásánál). Azokat a betegeket, akik egyéb okból haltak meg, nem vették figyelembe az elemzésnél. A relatív rizikó csökkenését a szövegben és az ábrákon százalékcsökkenésként jelezték [(1-kockázati arány)×100]. Az összes p-értéket kétmintás szignifikanciapróba alapján számították.

A statisztikai elemzési tervben két alcsoport-analízist terveztek előre. A kezelés hatását külön is vizsgálták a randomizáció során kombinált kezelésre beállítottak és a monoterápiát kapók csoportjaiban; a kezelés hatását külön is értékelték azoknál a betegeknél, akiket hypertoniásnak minősítettek (a szisztolés vérnyomás >160 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás >90 Hgmm volt a beválasztás idején, antihipertenzívum alkalmazásától függetlenül), és azoknál, akiket a vizsgálatba lépés idején nem minősítettek hypertoniásnak. A hipertenzió ezen definíciója olyan vizsgálatok tapasztalatán alapult, amelyekben antihipertenzív kezelések hatására a stroke-rizikó csökkenését találták. A kezelés hatásának standardizált becslését hipertenzív és nem hipertenzív betegeknél úgy végezték, hogy összesítették a kombinált kezelést és a monoterápiát kapók alcsoport-specifikus eredményeit, és mindegyik összetevőt az egész vizsgálati csoport nagyságára súlyozták. A kombinált terápiát az összbeteglétszám 58%-ára, a monoterápiát 42%-ára tervezték. Az egyes alcsoportok között a kezelés hatásának egyformaságát (homogenitását) úgy ellenőrizték, hogy a releváns statisztikai modellekben kölcsönhatási feltételeket alkalmaztak.
 

Eredmények
 

1. ábra. A vizsgálat profilja

 

Összesen 7121 beteget tartottak potenciálisan bevonhatónak, közülük 1016 beteg (14%) bizonyult részvételre alkalmatlannak vagy lépett vissza a négyhetes, aktív szerrel végzett bevezető (run-in) periódus alatt (1. ábra). Ebben az időszakban a vizsgálatból történt kizárás leggyakoribb okának a kialakuló bizonytalanságérzés vagy a hipotenzió (3,4%), a köhögés (2,7%), egyéb okú gyanítható intolerancia (2,3%), illetve a beteg visszalépése (2,0%) bizonyult. A bevezető fázis alatt egy ízben észleltek nem halálos kimenetelű angiooedemát. A randomizált, kettős vak vizsgálati fázisba 6105 beteg került: 3051 kapott aktív kezelést, 3054 placebót. Az aktív kezelésben részesülők között 1770 betegnél alkalmaztak perindopril és indapamid kombinált kezelést (58%), 1281 betegnél perindopril monoterápiát (42%). A placebocsoportban 1774 beteget soroltak a kettős placebót kapók csoportjába (58%), 1280-at az egyféle placebót kapók közé.
 

1. táblázat. A randomizált betegek adatainak jellemzői kiinduláskor

*Kombináció: perindopril és indapamid vagy kettős placebo; monoterápia: perindopril egyedül vagy egyszeres placebo. 
**Kínában vagy Japánban beválogatott betegek.
***A szisztolés vérnyomás ł160 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás ł90 Hgmm. 
TIA: tranziens ischaemiás attak

 

A randomizált betegek alapadatait az 1. táblázat mutatja (részletesebb adatokat egy másik közlemény fog tartalmazni). Az aktív kezelést kapó csoport és a placebocsoport tagjainak jellemző adatai minden értékelt tényező tekintetében jól kiegyensúlyozottak voltak. Az első vizitnél mért vérnyomásérték alapján 2916 beteg bizonyult hypertoniásnak (48%). Az első vizit során a teljes betegpopuláció átlagvérnyomását 147/86 Hgmm-nek találták; a hypertoniásnak véleményezett betegek átlagvérnyomása 159/94 Hgmm, a nem hypertoniásoké 136/79 Hgmm volt. Az alapjellemzők tekintetében ugyancsak jól kiegyensúlyozottnak bizonyultak az aktív kezelést és a placebót kapók alcsoportjai, mind a kombinált kezelést vagy kettős placebót, mind a perindoprilt vagy a perindopril helyett placebót kapók csoportjában. A kombinált kezelést/kettős placebót kapók fiatalabbak voltak, a kezelőorvosok ebbe a csoportba nagyobb valószínűséggel soroltak férfiakat, kezdeti vérnyomásukat magasabbnak találták, nagyobb arányban bizonyultak hypertoniásnak, nagyobb valószínűséggel voltak coronariabetegek, valamint kvalifikáló eseményük után hamarabb választották be őket a vizsgálatba, mint azokat, akiket monoterápiára tartott alkalmasnak kezelőorvosuk.

A követési idő tartama és a vizsgálati szer szedésének betartása

A követési idő átlaga 3,9 év volt (11 893 betegév az aktív kezelésre jelöltek, és 11 889 betegév a placebokezelésre jelöltek csoportjában), ami átlag 4,1 évet jelentett azoknál, akik a tervezett követési idő végéig éltek, és 2,3 évet azok körében, akik a követési idő alatt haltak meg. A randomizált terápiát az aktív kezelésben részesülők 10196 betegévig folytatták (86%), a placebót kapók 10392 betegévig (87%). A tervezett követési idő vége előtt, vagy már haláluk előtt 1350 beteg (22%) fejezte be korábban a szerek szedését [714 (23%) az aktív szert szedők között, 636 (21%) a placebót szedők között; p=0,02]. A kezelés megszakításának fő okai a következők voltak: a beteg döntése [aktív 232 (7,6%), placebo 250 (8,2%)], köhögés [aktív 47 (2,2%), placebo 69 (0,4%)], hipotenzió [aktív 64 (2,1%), placebo 29 (0,9%)], és ACE-gátló, vagy diuretikus kezelést igénylő szívelégtelenség [aktív 47 (2,2%), placebo 69 (2,3%)]. A kezelés abbahagyásának aránya hasonló volt a hipertenziósnak minősített betegek [aktív 320 (22%), placebo 315 (22%)], illetve a nem hypertoniások között [aktív 394 (25%), placebo 321 (20%)]. Három betegnél számoltak be angiooedema kialakulásáról a perindoprilt szedők közül a kettős vak utánkövetési periódus alatt; egyik beteg sem halt meg, intubálni sem kellett őket.

A vérnyomásra kifejtett hatás

A szisztolés/diasztolés vérnyomás a placebót kapók vérnyomásához képest átlagosan 9,0/4,0 Hgmm-rel vált alacsonyabbá az aktív kezelést kapóknál (SE: 0,3/0,2). Ez a különbség a követési idő egésze alatt változatlan mértékű maradt (2. ábra). A placebót szedőkhöz képest a kombinált kezelésben részesült betegek vérnyomáscsökkenése 12,3/5,0 Hgmm volt (SE: 0,5/0,3), ez mintegy kétszerese annak a különbségnek, amit monoterápiával sikerült elérni (4,9/2,8 Hgmm, SE: 0,6/0,3). Csak kis különbséget regisztráltak a standardizált vérnyomáskülönbség tekintetében a hypertoniásnak minősítettek és a nem hypertoniásnak minősítettek között [9,5/3,9 Hgmm (SE: 0,6/0,3), szemben a 8,8/4,2 Hgmm-rel (SE: 0,5/0,3)].
 

2. ábra. A szisztolés és a diasztolés vérnyomás változása az aktív kezelést, 
illetve a placebokezelést kapók között. 
R=randomizációs vizit

 

A stroke gyakoriságára kifejtett hatás

A követési idő alatt 727 betegnél lépett fel stroke: 307 betegnél (10%) az aktív kezelést kapók közül, és 420 betegnél (14%) a placebocsoportból [a relatív rizikócsökkenés 28% (95%-os CI: 17-38%); p<0,0001]. Az összesített stroke-eseményeket jelző görbék hamar eltértek egymástól, a divergencia a követési idő alatt végig fennállt (3. ábra). Az új stroke-esetek évi rátája 2,7%-os volt a kezelt csoportban és 3,8% a kontrollcsoportban. A kvalifikáló cerebrovascularis esemény típusa (ischaemiás vagy vérzéses stroke) szerinti csoportok nem különböztek egymástól sem a kockázati arányok mértékében, sem a kvalifikáló esemény és a beválasztás ideje közötti eltelt idő tekintetében (hat hónapnál kevesebb vagy hat hónap-öt év), sem régiók szerint (ázsiai populáció, szemben a vizsgálatban részt vevő egyéb populációk között). A homogenitásra vonatkozó p-érték mindenütt >0,1.
 

3. ábra. Stroke előfordulása az aktív kezelést, illetve a placebokezelést kapó betegek között

 

Összességében 92 stroke-esemény (13%) volt halálos kimenetelű, további 212 (29%) rokkantságot okozott. Az aktív csoport tagjai közül kevesebb beteg szenvedett el halálos kimenetelű vagy rokkantságot okozó stroke-ot, mint a placebokezeltek körében, és az enyhébb stroke-ok száma is kisebb volt ebben a csoportban (4. ábra). Összesen 565 betegnek alakult ki ischaemiás stroke-ja a követési idő alatt, 111 intracerebralis vérzés fordult elő, 93 esetben volt a stroke ismeretlen patológiai típusú. Az aktív terápiát kapók között mind az ischaemiás, mind a vérzéses stroke-ok száma kisebb volt (4. ábra).
 

4. ábra. A kezelés hatása a stroke-altípusokra, a nagy vascularis eseményekre és a halálozásra.

Fekete négyzet: átlag (nagysága arányos az események számával); 
vízszintes vonal: 95%-os megbízhatósági intervallum; 
rombusz: az összes esemény átlaga és 95%-os megbízhatósági intervalluma; 
függőleges szaggatott vonal: az összes esemény átlagának értéke

 

A súlyos vascularis eseményekre kifejtett hatás

A követési idő alatt 1062 betegnél fordult elő súlyos vascularis esemény (379 halálos kimenetelű, 683 nem halálos kimenetelű): 458 (15%) a gyógyszeres csoportban, 604 (20%) a placebocsoportban (4. ábra). Az új események éves rátája a kezelt csoportban 4,1%-os volt, a kontrollcsoportban 5,5%-os. Az aktív csoportban kevesebb betegnél lépett fel nem halálos kimenetelű stroke és szívizominfarktus; ugyanakkor nem észleltek különbséget a csoportok között a vascularis eredetű halálozás mértékében (4. ábra). Kevesebb nagy coronariaesemény (nem halálos kimenetelű szívizominfarktus vagy coronariabetegség miatti halálozás) alakult ki az aktívan kezeltek között (115), mint a másik csoportban [154; a relatív rizikócsökkenés 26%-os (95%-os KI: 6-42)].

A halálozásra és a kórházi felvételekre kifejtett hatás

A követési idő tervezett befejezésekor mindössze három randomizált betegről nem tudtak adatokat szerezni (0,05%). A vizsgálat ideje alatt 625 beteg halt meg (379 vascularis okból, 246 egyéb okból). Nem mutatkozott szignifikáns különbség a randomizált csoportok között összhalálozás, vascularis vagy nem vascularis okú halálozás tekintetében (4. ábra). A követési idő alatt 2601 beteg került kórházi felvételre, összesen 5085 alkalommal. Az aktív kezelést kapók között kisebb volt a kórházba felvettek aránya a követési idő alatt [1252 beteg (41%), szemben 1349 beteggel (44%)], a relatív rizikócsökkenés 9% (95%-os KI: 1-15), a kórházban eltöltött idejük mediánja pedig 2,5 nappal bizonyult kevesebbnek.

A kombinált kezelés és a monoterápia hatása
 

5. ábra. A kezelés hatása a stroke és a nagy vascularis események 
előfordulási gyakoriságára a betegek egyes alcsoportjaiban.

A hypertoniás és nem hypertoniás betegcsoportokra vonatkozó kockázati arányt 
(és 95%-os megbízhatósági intervallumot) az eredetileg tervezett számú kombinációs 
vagy monoterápiát kapó teljes vizsgálati populációra vonatkoztatták. 
A kombinációs kezelés homogenitására vonatkozó p-értékek - szemben a monoterápiával - 
mindkét esetben 0,001-nél kisebbek voltak, a hypertoniások homogenitására vonatkozó 
p-értékek - szemben a nem hypertoniásokéval - mindkét esetben 0,6-nél nagyobbak voltak. 
Az ábra jelölései azonosak a 4. ábra jelöléseivel.

 

A perindopril-indapamid kombinált kezelést kapó betegek között (akiknél a vérnyomás átlagosan 12/5 Hgmm-t csökkent) a stroke-rizikó szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a kettős placebót kapó betegek között (5. ábra). A perindopril monoterápiát kapók között (akiknek a vérnyomása átlagosan 5/3 Hgmm-rel csökkent) a stroke-rizikó nem különbözött számottevően a perindopril helyett placebót kapó betegekétől (5. ábra). Szignifikáns különbséget észleltek a kezelések hatásának mértékében a kétfajta aktív kezelést kapó csoport között (p-érték a homogenitásra <0,001). Sem a különbség e mértékének arányát, sem az egyéni kockázati arányokat nem érintette lényegesen a táblázatban felsorolt jellemzőkhöz való statisztikai igazítás. Kettős placebóval összevetve: a kombinált kezelés alacsonyabb rizikót eredményezett mindegyik stroke-típusban [halálos vagy rokkantsággal járó stroke 60/1770, szemben a 110/1774-gyel; 46% (95%-os KI: 27-61)], ischaemiás stroke [126, szemben a 191-gyel; 36% (19-49)], valamint a vérzéses stroke tekintetében [12 a 49-cel szemben, 76% (55-87)].

A kombinált kezelést kapó betegek között a nagy vascularis események rizikója alacsonyabbnak bizonyult, mint a kettős placebót kapók között (5. ábra). Ugyanennek a rizikója a monoterápiát kapók körében, hasonlóan a stroke-nál megfigyeltekhez, nem különbözött számottevően a perindopril helyett placebót szedő betegekétől (5. ábra). E kezelések hatása szignifikánsan különbözött (p-érték a homogenitásra <0,001). A kombinált kezelés mellett a kombinált végpont mindegyikében kevesebb esemény történt: nem halálos stroke [138 a 232-vel szemben; 42% (29-53)], nem halálos szívizominfarktus [34 az 58-cal szemben; 42% (11-62)], és a vascularis halálozás tekintetében [88 a 121-gyel szemben; 28% (5-45)]. A kettős placebót kapókhoz viszonyítva a kombinált kezelés kevesebb súlyos coronariaeseménnyel járt [67 a 102-vel szemben; 35% (12-52)].

A hypertoniás és nem hypertoniás betegeken észlelt hatások

A stroke-rizikó csökkenése nem különbözött a hypertoniás és a nem hypertoniás betegek között (p-érték a homogenitásra=0,7) (5. ábra). A nagy vascularis események veszélyének csökkenése ugyancsak hasonló volt ebben a két betegcsoportban (p-érték a homogenitásra=0,6) (5. ábra). A kombinált terápia hasonló előnyöket nyújtott a monoterápiával szemben mind a hypertoniás, mind a nem hypertoniás betegek számára: a stroke-rizikó csökkenése a kombinált terápia mellett 44% volt a hypertoniások csoportjában (95%-os KI: 28-57; 93/948, szemben a 159/955 beteggel), és 42% a nem hypertoniások között (95%-os KI: 19-58; 57/822 a 96/819-cel szemben). A monoterápia a placebóval szemben 10%-os rizikócsökkenést eredményezett a hipertenziósoknál (95%-os KI: 25-35; 70 beteg a 76-tal szemben), és 1%-ot a nem hypertoniásoknál (95%-os KI: -34-26; 87 beteg a 89-cel szemben).
 

Megbeszélés

Ez a randomizált, kontrollált vizsgálat, amelyet korábban stroke-on vagy tranziens ischaemiás attakon átesett betegek körében végeztek, azt mutatja, hogy a rugalmasan tervezett vérnyomáscsökkentő kezelés (ami az aktív kezelést kapó csoport minden betegénél perindoprilból, és ezen betegek 58%-ánál mellé adott indapamidból állt) a vérnyomást átlagosan 9/4 Hgmm-rel csökkentette, a stroke rizikóját pedig több mint negyedével. Négy év alatt az éves stroke-incidencia 3,8%-ról 2,7%-ra csökkent. Az aktív kezelésben részesülők között csökkent a halálos és a rokkantságot okozó stroke-ok gyakorisága is. A kialakuló stroke-ok enyhébb lefolyásúnak bizonyultak. A kezelés mind az ischaemiás, mind a vérzéses stroke rizikóját egyaránt mérsékelte. Fontos hangsúlyozni, hogy a stroke kockázata nemcsak a hypertoniásnak minősített betegeknél, de a nem hypertoniásoknál is csökkent (a nem hypertoniásnak minősítettek beválasztáskor mért átlagvérnyomása 136/79 Hgmm volt). A relatív rizikó csökkenése nagyjából hasonló volt az ischaemiás és a vérzéses stroke miatt beválasztott betegeknél, a cerebrovascularis esemény után hamar vagy később beválasztásra kerültek között, valamint a keleti és a nyugati betegpopuláció között is. A stroke rizikójának mérséklődésén túl mintegy negyedével csökkent a súlyos coronariaesemények veszélye, és hasonlóan redukálódott a kezelés hatására a súlyos vascularis események veszélye is.

Ezek a pozitív hatások amellett következtek be, hogy a betegek a ma elfogadott prevenciós kezelésben részesültek: az ischaemiás stroke-on vagy tranziens ischaemiás attakon átesettek thrombocytaaggregáció-gátló kezelést kaptak, és nem vizsgálati szerrel végezték az antihipertenzív kezelést az összes beteg mintegy felénél. Ez a pozitív hatás annak tükrében is jelentkezett, hogy kevés beteg hagyta abba a kezelést mellékhatások miatt: a kezdeti bevezető fázis során a perindoprilintolerancia miatt kiesettek után a vizsgálati fázis négy éve alatt a szert kapó betegek közül csak 2%-kal többen hagyták abba a kezelést, mint a placebót szedők. Ezek az eredmények számos klinikai kétséget tisztáznak, ami a stroke-on (akár ischaemiás, akár vérzéses eredetű) és tranziens ischaemiás attakon átesett betegek vérnyomáscsökkentő kezelésének hasznával és biztonságosságával kapcsolatban fennálltak. Az a tény, hogy a kezelésből a nem hypertoniás és a hypertoniás betegek egyaránt profitálnak, azt jelzi, hogy azok a megfigyelésen alapuló bizonyítékok, amelyek szerint fordított kapcsolat lenne a nem hypertoniás stroke-betegek ismétlődő stroke-gyakorisága és vérnyomászónájuk alsó értékének mértéke között, valószínűleg téves, és további bizonyítékát szolgáltatja annak, hogy alapvető következtetéseket egy kezelés hatásának mértékéről és hatásosságáról randomizált vizsgálatokból kell levonni.

Több korábbi vizsgálatban elemezték más vérnyomáscsökkentők hatását, vajon csökkentik-e az ismétlődő stroke-ok rizikóját. Ezek közül számos vizsgálat nem mutatott meggyőző hatást. Ez annak lehetett - legalábbis részben - a következménye, hogy mind az elért vérnyomáscsökkenés, mind a vizsgálatban részt vevő betegek száma kisebb volt. A PROGRESS-ben a megfigyelt stroke-rizikó-csökkenés (28%, SE: 3) nagyjából annak a mértéknek felelt meg, amit olyan randomizált vizsgálatok eredményei sugalltak, ahol a hypertoniás betegeknél alkalmazott különböző vérnyomáscsökkentőkkel a diasztolés vérnyomást 5-6 Hgmm-rel mérsékelték (hasonlóan a PROGRESS-ben elért átlagos vérnyomáscsökkenés mértékéhez, ami 9/4 Hgmm volt).

Ezzel szemben a súlyos coronariaesemények gyakoriságában megfigyelt csökkenés (26%, SE: 9) kétszeres mértékűnek bizonyult ahhoz képest, mint amit előre jelezni tudtak volna a főként diuretikum- és b-receptor-blokkoló alapú korábbi vizsgálatok eredményeiből, bár a PROGRESS vizsgálatban a kezelés hatásának megbízhatósági intervalluma széles volt. Ez a csökkenés, amely főként a legelső coronariaesemények tekintetében mutatkozott a kombinált kezelés (ACE-gátló+diuretikum) során, hasonló volt ahhoz az egyötödnyi kockázatcsökkenéshez, amelyet a HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) vizsgálatban és más, ACE-gátlót használó nagy vizsgálatokban, főként az ismétlődő coronariaesemények mérséklődésében figyeltek meg.

Hasonlóképpen, a PROGRESS vizsgálatban a rekurrens stroke esetén megfigyelt rizikócsökkenés mértéke hasonlónak bizonyult a HOPE vizsgálatban észlelt, főként az első stroke fellépése kockázatának csökkenéséhez (32%, SE: 9). Mindkét vizsgálat a kezelés egyértelmű pozitív hatását jelzi a nagy rizikójú, akár hypertoniás, akár nem hypertoniás betegeknél. Ugyanakkor a stroke-rizikó olyan jelentős csökkenése, mint amilyen mértékű a PROGRESS és a HOPE vizsgálatban mutatkozott, jóval meghaladja a korábbi, szívelégtelenségben vagy balkamra-diszfunkcióban szenvedőkön ACE-gátlót alkalmazó nagy vizsgálatok (beleértve a ramiprilt is, amit a HOPE vizsgálatban is használtak) ilyen jellegű eredményeit, amelyekben a stroke-rizikónak csak minimális csökkenését tapasztalták (4%, SE: 9). E korábbi vizsgálatok eredményei nagyjából megfelelnek a PROGRESS során perindopril monoterápiát kapókéval. Elképzelhető, hogy a vizsgálatok között észlelt, az ACE-inhibitorok stroke-rizikóra kifejtett hatását illető diszkrepancia a véletlen eredménye, mivel az összes vizsgálat egybehangzóan egyötöd-egyhatodnyi igazi kockázatcsökkenést mutat a bármely ilyen szert monoterápiaként kapó betegeknél.

Az előre elhatározott alcsoport-analízisek a kezelés stroke-rizikóra kifejtett hatásának kifejezett különbségét mutatják a kombinált kezelést kapók és a perindopril monoterápiában részesülők között. A kombinált kezelés a vérnyomást 12/5 Hgmm-rel, a stroke-rizikót kétötödével csökkentette, akár hypertoniás, akár nem hypertoniás betegekről volt szó. Ezzel szemben a monoterápia a vérnyomást átlagosan 5/3 Hgmm-rel csökkentette, a stroke-rizikóra nem fejtett ki számottevő hatást (bár a megbízhatósági intervallum széles volt), és megfelelt az elért vérnyomáscsökkentéstől várható mértékűnek (vagyis a stroke rizikója egyötöd-egyhatod részével mérséklődött). Az összes súlyos vascularis esemény tekintetében hasonlóan eltérő mértékűnek bizonyult a kétfajta kezelés. Bár a betegeket abból a szempontból nem randomizálták, hogy kombinált kezelést vagy monoterápiát kapjanak-e, a két csoport közötti különbség az alapvető jellemzőket illetően mégis minimális volt. Ezek statisztikai korrigálása nem változtatta meg a különbségek mértékét. Ezért valószínűnek látszik, hogy a kombinált, illetve a monoterápia hatása között megfigyelt nagy különbség valódi terápiás hatásbeli eltérést jelent, amit az elért vérnyomáscsökkenés mértékének különbsége határoz meg. Ez a feltételezés egybevág azokkal a más betegcsoportokon végzett, randomizált vizsgálatokból származó közvetlen bizonyítékokkal, amelyek azt mutatják, hogy az intenzívebb vérnyomáscsökkentés nagyobb stroke-kockázat-mérséklődést eredményez.

A PROGRESS vizsgálatban észlelt abszolút rizikócsökkenés nagymérvű, és valószínűleg sok beteg és orvos jelentősnek fogja tartani. Az eredmények azt mutatják, hogy öt éven át tartó, kombinált perindopril-indapamid kezelés minden tizenegyedik beteget mentesít a halálos vagy súlyos vascularis eseménytől (95%-os KI: 9-16). Ez a mértékű abszolút haszon jóval meghaladja a vérnyomáscsökkentő kezeléssel elérhető abszolút hasznot a legtöbb, nem szövődményes hypertoniában szenvedőnél. Hatása ugyancsak kedvezően vethető össze a coronariabetegek ACE-gátló kezeléstől származó abszolút hasznával, valamint más, igazolt szekunder prevenciós kezeléssel, mint amilyen a thrombocytaaggregáció-gátló kezelés ischaemiás stroke-ot vagy TIA-t elszenvedett betegeken, a koleszterinszint-csökkentő statinok hatása szívizominfarktuson átesett vagy instabil anginát elszenvedett betegeken.

A vizsgálati terápia biztonságos és hatékony a cerebrovascularis betegségben szenvedők nagy része számára, függetlenül vérnyomásuk mértékétől, cerebrovascularis eseményük típusától, alkalmazásának az utolsó eseménytől eltelt idejétől vagy a földrajzi régiótól. A kezelésbe be kell vonni azoknak a betegeknek a nagy részét, akik stroke-on vagy tranziens ischaemiás attakon estek át. Az akut stroke-kal vagy TIA-val jelentkező betegek esetében orvosuknak meg kell gondolnia, hogy a kórházból való távozáskor vagy az elbocsátást követő első kontrollvizsgálatnál nem kellene-e elkezdeni a kezelést. Azoknál a betegeknél, akik régebben estek át stroke-on vagy TIA-n, a kezelést a beteg következő rendelői kontrolljakor kellene elkezdeni. Bár a kezelés elindítható monoterápiával, miként az a vizsgálat bevezető fázisában is történt, a cél az, hogy mielőbb átállítsuk a beteget kombinált kezelésre.
 

Összefoglalás

A vizsgálat során alkalmazott vérnyomáscsökkentő kezelés mérsékelte a stroke ismétlődésének a veszélyét stroke-on vagy tranziens ischaemiás attakon korábban már átesett betegeknél, függetlenül attól, hogy a beteg hypertoniás vagy nem. A perindopril-indapamid kombinált kezelés nagyobb mértékű vérnyomáscsökkenést és nagyobb rizikómérséklődést eredményezett, mint a perindopril monoterápia. Ennek a két szernek a rutinszerű adása megfontolandó azoknál a betegeknél, akik stroke-on vagy tranziens ischaemiás attakon estek át, függetlenül attól, hogy hypertoniában szenvedő betegek vagy sem.

A PROGRESS vizsgálatot pályázatot követően a Servier, Új-Zéland Egészségügyi Kutatási Tanácsa, és Ausztrália Nemzeti Egészségügyi és Orvosi Kutatási Tanácsa támogatta. A vizsgálatot az összes szponzortól független vizsgálók tervezték, végezték, elemezték és ismertették.
 

Dr. Horváth Sándor