Agyérbetegségek 2003;9(S2) 9-11 
  
CARDIOVASCULARIS PREVENCIÓ 
  
Agyi katasztrófán átesett betegek - kardiológiai vonatkozások 

DR. DE CHATEL RUDOLF (levelező szerző): Semmelweis Egyetem, ÁOK, I. Sz. Belgyógyászati Klinika; 1083 Budapest, Korányi S. u. 2/A. 

Másodközlés. (Megjelent: Háziorvos Továbbképző Szemle 2003;8:145-7.)

 
 
 

A stroke az egyik legfontosabb haláloki tényező a fejlett országokban; ma már a fejlődő országokban is egyre inkább küzdeni kell ellene. A vérnyomás csökkentése - és különösen az ACE-gátlók alkalmazása - révén a stroke-morbiditást és -mortalitást sikerült jelentősen csökkenteni; a második stroke vonatkozásában azonban eddig nem voltak még megbízható adatok. A PROGRESS vizsgálatban 6105 beteg öt évig tartó követésével sikerült bizonyítani, hogy vérnyomáscsökkentő kezeléssel (perindopril + indapamid) 28%-kal csökkenteni tudták egy újabb cerebrovascularis esemény előfordulását. A kezelés az összes súlyos vascularis esemény előfordulását is szignifikánsan, 26%-kal mérsékelte, ezen belül a nem halálos myocardialis infarktus incidenciája 38%-kal csökkent. Az eredmények alapján stroke vagy TIA lezajlását követően - normotonia és hypertonia esetén egyaránt - indokolt az ACE-gátló-diuretikum kezelés elkezdése.

 

Az iparilag fejlett országokban az összes halálozás feléért a cardiovascularis betegségek felelősek. A feltörekvő országokban - például az ázsiai "kis tigrisek" esetén - ez az arány még rosszabb; a hatalmas Kína lakosságának is jelentős része agyi vascularis esemény következtében hal meg. E betegségek egyik legfontosabb kockázati tényezője a hypertonia, különösen vonatkozik ez a stroke-ra, elsősorban annak vérzéses formájára. A stroke halálozási aránya rendkívül magas; a túlélt stroke mérhetetlen szenvedést okoz az egyénnek és családjának egyaránt, a társadalom számára pedig óriási költséget jelent.

Epidemiológiai vizsgálatok igazolták, hogy a stroke-ot elszenvedők közül minden hatodik beteg öt éven belül ismét stroke-ot kap (1). A stroke ismétlődésének kockázata 18-20%-kal csökkenthető tartós thrombocytaaggregáció-gátló kezeléssel (2). A szekunder prevenció szempontjából ennél eredményesebb a carotisendarterectomia, valamint a tartós antikoagulálás, de ezek a módszerek kevesebb beteg számára hozzáférhetők. Bármennyire meglepő, de a vérzéses stroke ismétlődésének sikeres megelőzésére vonatkozó közvetlen, az evidence based medicine kritériumainak megfelelő adat még nincsen.

Régóta ismert, hogy a stroke előidézésében elsődleges szerepet játszik a hypertonia, és az, hogy antihipertenzív kezeléssel a stroke-morbiditás és -mortalitás körülbelül 40%-kal csökkenthető; ez lényegesen több, mint a myocardialis infarktus vérnyomáscsökkentőkkel elérhető 14%-os prevenciója, de elmarad a szívelégtelenség kockázatának 52%-os mérséklésétől. Egy nemrégiben publikált metaanalízis szerint a diasztolés vérnyomás 5-6 Hgmm-es csökkentése harmadával mérsékli a stroke előfordulását (3). Ez az adat is alátámasztja, hogy a szisztolés vérnyomás csökkentésével jobb eredmény érhető el a stroke prevenciójában.

Az ismétlődő stroke megelőzésének lehetőségét lényegesen kevesebb vizsgálatban tanulmányozták, és az eredmények sok tekintetben átfedik egymást (4). Ez késztette a PROGRESS (Perindopril PROtection Against Recurrent Stroke Study) munkacsoport tagjait, hogy megvizsgálják a vérnyomáscsökkentő kezelés hatását olyan betegeknél, akik korábban stroke-on estek át vagy átmeneti agyi ischaemiát (TIA) szenvedtek (5).
 

A vizsgálat elrendezése

A beválasztás előtt a betegek két hétig 2 mg perindoprilt, majd két hétig 4 mg perindoprilt kaptak, az esetleges intolerancia kiszűrése érdekében. A kezelésre vonatkozóan a randomizáció előtt a kezelőorvos véleményét kérték, hogy monoterápiában vagy kombinált terápiában részesüljön-e a beteg a vizsgálat alatt. Monoterápiában napi 4 mg perindoprilt - vagy megfelelő placebót -, kombinált terápiában napi 4 mg perindoprilt és 2,5 mg indapamidot - Japánban 2 mg indapamidot -, illetve két placebotablettát kaptak a betegek.

A kezelés első évében öt alkalommal, majd félévente ellenőrizték a betegek vérnyomását (két mérés átlaga), gyógyszerszedési szokásait, regisztrálták a mellékhatásokat és a klinikai eseményeket. Vizsgálták a kognitív funkciókat is (erről későbbi közleményben számolnak be). A tervezett követési idő négy év volt; az előzetes statisztikai elemzés szerint 6000 beteg beválasztásakor a diasztolés vérnyomásban körülbelül 4 Hgmm-es különbség elérése esetén válhatott statisztikailag szignifikánssá a kezelés hatása.
 

A vizsgálat végpontjai

Elsődleges végpont

Halálos vagy nem halálos kimenetelű akut stroke (legalább 24 óráig tartó vagy azon belül halált okozó neurológiai góctünetek).

Másodlagos végpontok

Betegek

Klinikailag stabil, a bevonást megelőzően öt éven belül dokumentálhatóan igazolt - ischaemiás vagy vérzéses - stroke-on vagy TIA-n átesett betegeket vizsgáltak 172 centrumban, részben Kínában és Japánban. Legalább két hétnek kellett eltelnie az agyi vascularis esemény után, stabil állapotban. Nem vehettek részt a vizsgálatban az ACE-intoleranciában szenvedő betegek, valamint azok, akiknél ACE-gátló kezelést szükségessé tevő szívelégtelenség állt fenn. A betegek 48%-a a beválasztáskor hypertoniában szenvedett, a súlyos hypertoniát egyéb szerekkel előzetesen egyensúlyba kellett hozni. A betegek döntő többsége standard thrombocytaaggregáció-gátló terápiában részesült.

Összesen 6105 beteget randomizáltak, közülük 3544 fő kombinált kezelést kapott (aktív vagy placebo), 2561 monoterápiában (aktív vagy placebo) részesült. A kombinált terápiában részesülők csoportjában több volt a férfi, életkoruk alacsonyabb volt, rövidebb volt a stroke után eltelt idő, több szenvedett közülük hypertoniában és koszorúér-betegségben, továbbá magasabb volt az átlagos vérnyomásuk. A betegeket átlagosan 4,1 évig követték (a közben elhalálozottakat 2,3 évig). A betegek a kezelést közel egyforma arányban szakították meg (23% az aktívan kezelt, 21% a placebocsoportban); legnagyobb számban (7,6%-ban, illetve 8,2%-ban) saját elhatározásukból; 2,2%, illetve 0,4%-uk köhögés jelentkezése miatt, 2,2%-uk (illetve 2,3%-uk) szívelégtelenség miatt esett ki a vizsgálatból.
 

Eredmények

Vérnyomáscsökkenés

Az aktív kezelési csoportban (monoterápia és kombinált terápia) átlagosan 9/4 Hgmm-rel alacsonyabb volt a vérnyomás, gyakorlatilag a vizsgálat teljes időszakában. A vérnyomáscsökkenés átlaga 12,3/5,0 Hgmm-nek bizonyult a kombinált kezelésben részesülő betegeknél, és csak 4,9/2,8 Hgmm-nek monoterápia alkalmazása esetén, de mindkét csoporton belül a hypertoniás és nem hypertoniás betegek vérnyomása közel azonos mértékben csökkent.

A stroke előfordulása

Az aktív csoportban a betegek 10%-a, míg a placebocsoportban 14%-a szenvedett stroke-ot, vagyis a kezelés hatására a stroke kockázata 28%-kal csökkent (p<0,0001). Ezen belül az aktív kezelésben részesülő betegek közt a halálos vagy tartós rokkantságot okozó stroke kockázata 33%-kal csökkent a placebokezeléshez képest.

A stroke-kockázat csökkenésének mértéke gyakorlatilag azonos volt a hypertoniás és nem hypertoniás betegek csoportjában (32%, illetve 27%), és egyaránt vonatkozott az ischaemiás és a vérzéses eredetű stroke-ra.

Másodlagos végpontok

A klinikailag jelentős coronariaesemények száma - a nem halálos myocardialis infarktus és a coronariabetegség okozta halálozás - ugyancsak szignifikánsan, 26%-kal csökkent.

A klinikailag jelentős vascularis események kockázata a teljes populációban szignifikánsan, 26%-kal mérséklődött, és nem különbözött lényegesen a hypertoniás és nem hypertoniás csoportban (29%, illetve 24%). A kombinált terápia hatásából adódott kockázatcsökkenés 40% volt.

A koszorúér-megbetegedés és -mortalitás vizsgálata számos fontos, részben új eredményt hozott. A nem halálos myocardialis infarktusok száma az aktív kezelésben részesült csoportban 38%-kal csökkent, és hasonlóan igen erősen szignifikáns, 21%-os mérséklődés mutatkozott az összes coronariaesemény vonatkozásában. További fontos eredmény, hogy a fatális kimenetelű, és a kórházi kezelést vagy a vizsgálat megszakítását szükségessé tevő szívelégtelenség kockázata is szignifikánsan, 26%-kal csökkent (p=0,01).

A kezelés a vizsgálat ideje alatt bekövetkezett összes halálozás számát nem befolyásolta.
 

Megbeszélés

A vizsgálat egyértelműen bizonyította, hogy a perindopril alapú antihipertenzív kezelés - a betegek 58%-ánál indapamidddal kiegészítve - jelentősen, több mint 1/4-ével csökkentette a stroke ismétlődésének kockázatát a stroke-on vagy TIA-n átesett betegek körében. Az újabb esemény előfordulásának csökkenése az enyhe, súlyos, valamint halállal végződő stroke-ra vonatkozóan is bebizonyosodott; emellett ischaemiás és vérzéses eredetű stroke esetében egyaránt szignifikánsnak bizonyult a kockázat mérséklődése. A kedvező eredményt az sem befolyásolta, hogy rövidebb vagy hosszabb idő telt-e el az előző cerebrovascularis esemény után. Az átlagosan 9/4 Hgmm-es vérnyomáscsökkenés ugyancsak 1/4-ével csökkentette a klinikailag jelentős coronariaesemények, illetve az összesített vascularis események előfordulását. Mindezek a megállapítások az ázsiai populációra is érvényesek voltak.

Az elért eredmények értékét növeli, hogy a négy évig tartó követés alatt az aktív csoportban csupán 2%-kal több beteg hagyta abba a kezelést, mint a placebóval kezeltek csoportjában. Ez is bizonyítja, hogy a hatékony antihipertenzív terápia és a vérnyomás csökkenése nem rontja a korábban cerebrovascularis eseményt elszenvedett betegek esélyét az újabb stroke kivédésére, vagyis nem igazolódtak a korábbi aggodalmak, hogy a túlságosan erős vérnyomáscsökkentés káros lehet ebben a betegcsoportban.

A vizsgálat felhívta a figyelmet a vérnyomáscsökkenés mértékének fontosságára a stroke ismétlődésének kivédésében. Ez a megfigyelés összhangban áll a szintén közelmúltban publikált metaanalízis eredményével, amely szerint a stroke kockázata annál jobban csökken, minél nagyobb mértékben sikerül mérsékelni a vérnyomást (6). A vizsgálat azt is kimutatta, hogy a vérnyomás csökkentésével lényegesen jobb eredményt tudtak elérni, mint az előző cerebrovascularis esemény megelőzésében: öt éven át perindopril-indapamid kombinált adásával minden, korábban stroke-on vagy TIA-n átesett betegnél megelőzhető a végzetes vagy klinikailag jelentős, de nem halálos végű vascularis esemény előfordulása.

A koszorúér-megbetegedés és mortalitás tekintetében elért jelentős csökkenés megállja a helyét más vizsgálatban elért eredményekkel összehasonlítva, sőt, a vérnyomáscsökkentőkkel korábban kimutatható 14%-os rizikómérséklődésnél sokkal kedvezőbb hatást lehetett elérni.

Fontos eredménye volt a vizsgálatnak az a megállapítás, hogy a stroke-on vagy TIA-n átesett betegek széles körében - függetlenül a cerebrovascularis esemény óta eltelt időtől vagy a vérnyomás szintjétől - általában veszélytelenül és kevés mellékhatással kezdhetünk kombinált perindopril-indapamid kezelést, akár két héttel a lezajlott esemény után. Az eredmények azt is igazolták, hogy ez a kezelés komoly esélyt jelent egy második cerebrovascularis esemény megelőzésében még azoknál a betegeknél is, akik évekkel korábban szenvedtek el stroke-ot.

A vizsgálat legfőbb értéke, hogy az első prospektív, randomizált, placebokontrollált, nagy betegszámon végzett vizsgálat volt, amely stroke-on már átesett betegeknél vizsgálta az antihipertenzív kezelés hatékonyságát az újabb cardiovascularis - elsősorban cerebrovascularis - események megelőzésében. Ugyanakkor nem volt meglepő, hogy egy ACE-gátló-diuretikum kombináció rendkívül sikeresen mérsékelte nemcsak a stroke ismétlődését, hanem a koszorúér-betegség morbiditását és mortalitását is csökkentette ebben a populációban. A perindopril-indapamid kombinációban is nyilvánvalóan érvényesült tehát a két szer egymást potenciáló hatása és a mellékhatások minimalizálása.

Irodalom

  1. Hankey G, Warlow C. Treatment and secondary prevention of stroke: evidence, costs, and effects on individuals and populations. Lancet 1999;354:1457-63.
  2. Algra A, Van Gijn J. Cumulative meta-analysis of aspirin efficacy after cerebral ischaemia of arterial origin. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:255.
  3. Collins R, MacMahon S. Blood pressure, antihypertensive drug treatment and the risks of stroke and of coronary heart disease. Br Med Bull 1994;50:272-98.
  4. Rodgers A, Neal B, MacMahon S. The effects of blood pressure lowering in cerebrovascular disease. Neurol Rev Int 1997;2:12-5.
  5. PROGRESS Collaborative Group: Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure- lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358:1033-41.
  6. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration: Effect of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000;356:1955-64.