Agyérbetegségek 2003;9(S2) 4-8 
  
VASCULARIS REMODELLING 
  
Vascularis remodeling, ACE-gátlók, rizikócsökkenés és stroke-prevenció 

DR. CSÁNYI ATTILA (levelező szerző): Petz Aladár Megyei Oktató Kórház, Neurológiai Osztály; 9024 Győr, Vasvári Pál u. 2-4.
E-mail: neuro@petz.gyor.hu

 
 
 

A remodeling olyan patofiziológiai folyamat, amelynek során egy funkcionális egység (például: érrendszer, bal kamra stb.) a kóros helyzethez való alkalmazkodás következtében átépül; alaki és működésbeli változásai jönnek létre (a nem amerikai angolban a remodelling kifejezés használatos). A alábbiakban az érfalakban létrejövő vascularis remodeling kialakulásának mechanizmusáról, következményeiről és befolyásolási lehetőségeiről lesz szó.
 

Vascularis remodeling

Az erek remodelingje végbemehet a belső átmérő változása nélkül (kompenzált folyamat), csökkenhet a lumen (belső remodeling), s akár növekedhet is (külső remodeling). Az érfal anyaga és külső átmérője úgy növekedhet (hipertrófia), mint csökkenhet (hipotrófia), de az érfal anyagának mennyisége változatlan is maradhat (eutrófiás remodeling) (1, 2). A vascularis remodeling a lumenátmérő csökkenése révén komoly áramláscsökkenést okoz (a Hagen-Poiseuille-törvény értelmében az áramlás az ér sugarának 4. hatványával arányos), ennek eredménye következményes célszervkárosodás lehet. A kisérellenállás növekedése és a nagyerek csökkenő compliance-a jelentősen hozzájárul a bal kamra utóterhelésének fokozódásához és remodelingjéhez.

Remodeling a kisartériákban

Rezisztenciaerekben (átmérőjük relaxált állapotban <400 mikrométer) enyhe esszenciális hypertonia esetén belső, eutrófiás remodeling észlelhető; csökken a külső és a lumenátmérő, a media keresztmetszeti területe változatlan, a media-lumen arány nő. Ezt a folyamatot a cerebralis artériákban is kimutatták (3). Amikor a media vastagodása a lumen felé terjeszkedik, tovább emelkedik a media-lumen arány; ezt a folyamatot hipertrófiásnak nevezzük - ez látható komoly esszenciális és szekunder hypertoniában. A vascularis remodeling kezdetben fiziológiás adaptációnak felelhet meg, ami végül - a szerveket is veszélyeztetve - kórossá válik (4).

A remodeling kialakulásáért a rezisztenciaerekben a krónikus vasoconstrictio, növekedés, apoptózis, gyulladás és az extracelluláris mátrix felhalmozódása tehető felelőssé (1. ábra).
 

1. ábra. Kisartériák remodelingjének feltételezett patomechanizmusa hypertoniában 
(Intengan nyomán, módosítva) (4)
A remodeling kialakulásáért a rezisztenciaerekben krónikus vasoconstrictió, 
simaizomsejt-növekedés, apoptózis, gyulladás és az extracelluláris mátrix 
felhalmozódása tehető felelőssé.

 

A genetikai és környezeti tényezők, illetve neurohumoralis és hormonális - endokrin, parakrin vagy autokrin - mechanizmusok hatására progresszív vérnyomás-emelkedés alakul ki. Részben ennek következtében direkt úton, részben vazoaktív peptideken - angiotenzin II-n, endotelin-1-en - keresztül, valamint a megnövekedett oxidatív stressz közvetítésével tartós vasoconstrictio jön létre, a simaizomsejtek gyorsabban növekednek, és beindul az apoptózis.

Az apoptózis sejtpusztulási folyamat, gének szabályozzák. Szerepe a növekedés "finomhangolásában" is ismert (5). A kisartériákban elsődleges jelentőségű a simaizomsejtek apoptózisa. Egyelőre nem világos, hogy növekedéssel kapcsolatos kompenzáló mechanizmusról, vagy elsődleges folyamatról van szó. A simaizomsejtek ritkulása csökkenti a vascularis rezisztenciát, a külső sejtek apoptózisa felelős a külső átmérő csökkenéséért. Az apoptózis folyamatát módosíthatja az endogén oxidatív stressz [a reaktív oxigén gyökök (például az O2-) proliferációt, a H2O2 apoptózist indukál] (6), a nitrogén-monoxid (NO) (7), az angiotenzin II (az AT1- vagy az AT2-receptorokon keresztül egyaránt) (8), és az endotelinrendszer (4) is.

A gyulladás kiváltásában is kulcsszerepet játszik az angiotenzin II, mivel a fokozódott oxidatív stressz a szuperoxid anion közvetítésével aktiválja a redoxszenzitív géneket, amelyek közül számos részt vesz a gyulladásos folyamatok beindulásában. Ilyenek a nukleáris faktor kB és az AP-1 (aktivátor protein 1) hatásukra emelkedik az adhéziós molekulák - ICAM-1 (intracelluláris adhéziós molekula) VCAM-1 (cascularis sejtadhéziós molekula) - és a kemokinek (például a monocyta kemotaktikus protein 1) szintje, az érfalban a monocyták és macrophag sejtek következményes felszaporodását előidézve. Ez a mechanizmus ismert a nagyerek atherosclerosisának kialakulása kapcsán, de gyulladásos sejtek megfigyelhetők a jelentős magas vérnyomásban szenvedők kisereinek adventitiájában is (4).

Az érfalban található fibrillaris extracelluláris mátrix komponensei közül elsősorban a kollagénrostok szaporodnak fel; kezdetben az erek képlékenysége még nem csökken, ez valószínűleg arra utal, hogy esetükben nem csak a mennyiségi növekedés, hanem a térbeli struktúra változása is számít. Előrehaladott hypertoniában azután az erek egyre kevésbé képlékenyek, s ebben a szintén felszaporodó fibronektin is szerepet játszhat. A kollagénszintézist az angiotenzin II, az endotelin 1, és a mineralokortikoidok serkentik a szervezetben, részben a TGFbéta1, részben más növekedési faktorok közvetítésével (9, 10).

A mátrix-metalloproteinázok (MMP) proteolitikus enzimek, az extracelluláris mátrixproteineket - a kollagént; a nonfibrillaris, denaturált kollagént; a laminint; a fibronektint és a proteoglikánokat - bontják. Természetes gátlóik a szöveti metalloproteináz-inhibitorok (TIMP). Élettani és kóros folyamatokban játszott szerepük is jelentős (11, 12). Az MMP-aktivitás csökkenése a kollagénfelhalmozódást segíti, míg az MMP-aktivitás emelkedése vagy a TIMP-aktivitás csökkenése mérsékli a kollagén akkumulációját az érfalban.

A remodeling során nem csak az extracelluláris mátrix alakul és rendeződik át, hanem az ehhez kapcsolódó vascularis simaizomsejtek is. Az ezeket lehorgonyzó adhéziós molekulák (integrinek) kimutatható mennyiségi és eloszlásbeli átrendeződése képezi az alapját a simaizmok térbeli átrendeződésének (például a belső, eutrófiás remodeling esetében a permanensen szűkebb lumen kialakulásánál). A simaizomsejtek növekedésében a tenaszcin C (extracelluláris mátrix glikoprotein), a fibronektin és az oszteopontin is szerepet játszik (4, 13).

A vascularis remodelinget elősegíti az endothel-diszfunkció is; ezt részben az emelkedett vérnyomás indukálja és a csökkenő mennyiségű nitrogén-monoxid (NO) közvetíti. Az NO fiziológiás körülmények között gátolja a vasoconstrictiót, az érfal növekedését és a kollagénlerakódást, viszont elősegíti az apoptózist. A cerebralis érrendszerben közvetlenül is kimutatható az angiotenzin II indukálta endothel-diszfunkció (14).

Remodeling a nagyerekben

Az elasztin degeneratív elváltozásai, a kollagénrostok mennyiségének növekedése, simaizomsejt-proliferáció és az endothelfunkció károsodása az életkor növekedésével, hypertoniában és más betegségekben is előfordul. A korai változások potenciálisan reverzíbilisek. A nagyerekben jelentkező atherosclerosis ennek a folyamatnak későbbi stádiumát képviseli (15). Az áramlási változások miatti szerkezeti adaptációhoz azonban strukturálisan ép endothel szükséges (16). A folyamatnak fontos eleme a neointima-formáció és egyes intimalis gének fokozott expressziója (17). Az endothel szerepet játszik az érfal viscoelasticus tulajdonságainak beállításában is; ennek jelentőségére utal, hogy a csökkent compliance kedvezőtlen hatású mind a bal kamrai funkcióra, mind a coronariaperfúzióra, de a túlságosan nagy compliance is káros hatást gyakorolhat a cardiovascularis funkciókra (18). Egy új elmélet szerint a csontvelői eredetű, vascularis progenitorsejtek képesek mobilizálódni, érsérülések helyén megtelepedni és differenciálódni, majd simaizom- vagy endothelsejtekké proliferálódni, így fontos szerepet tölthetnek be a vascularis remodelingben (19).

A carotislekötés hatásait vizsgálva tanulmányozhatók talán legjobban a nagyérremodeling morfológiai összetevői: a macrophaginfiltratio, a mátrix-metalloproteináz szintjének emelkedése, az extracelluláris mátrix reorganizációja és a simaizomsejt-proliferáció (20). Kísérleti remodeling során poszttranszlációs mechanizmusú nitrogén-monoxid-csökkenés is megfigyelhető, ami endothel-diszfunkciót is jelez az érfal reorganizációja során (21).
 

Az ACE-gátlók hatása a remodelingre

Kísérleti és klinikai vizsgálatok igazolják, hogy az angiotenzinkonvertáló enzimet (ACE-) gátló szerek cardioprotectiv és vasoprotectiv tulajdonságaik útján csökkenthetik a cardiovascularis kockázatot. Hatásaikat a keringő és a szöveti renin-angiotenzin gátlásával, valamint a bradikinin potencírozásával fejtik ki (9, 10, 22). Az ACE-gátlók antiproliferatívak: gátolják az intima megvastagodását, a sérülés helyén a neointima kialakulását és a vascularis simaizomsejtek migrációját; javítják az endothelfunkciót, antioxidáns hatásuk is lehet; a thrombocytaaggregáció csökkentésével, az endogén fibrinolysis fokozásával kapcsolatos antithromboticus hatásuk is megfigyelhető (17, 22-24). Újabb tanulmányok felvetik a renin-angiotenzin rendszer elváltozásainak vascularis rizikófaktorként játszott lehetséges szerepét is (22, 25).

Előnyös hatásaik miatt az ACE-gátlók a hypertonián kívül különösen javasolt szerek szívelégtelenségben, a bal kamra tünetmentes működészavarában, akut myocardialis infarktusban és diabeteses nephropathiában. Preventív alkalmazásuk felmerült nagy kockázatú, megőrzött balkamra-funkciójú egyéneknél is, de ennek igazolására még további vizsgálatok szükségesek (22).

A vérnyomáscsökkentő kezelés proapoptotikus mechanizmusokon keresztül hozzájárulhat az érfal növekedésének redukciójához (4). A kezelés kezdetén az ACE-gátlók, az AT1-receptor-antagonisták és a kalciumcsatorna-blokkolók serkentik az apoptózist, míg a hydralazinnak nincsen ilyen hatása (26). Ez a hatás azonban csak átmenetileg észlelhető.

Az érfalban levő kollagén mennyiségét csökkentik az ACE-gátlók, az AT1-receptor-antagonisták, a kalciumcsatorna-blokkoló amlodipin, valamint az aldoszteronantagonisták (4). Ez a hatás függetlennek tűnik a vérnyomáscsökkentő hatástól, mivel az azonos vérnyomás-redukciót okozó minoxidil adása mellett a verőerek kollagéntartalma nem változott (27).

ACE-gátló-kezelésnél problémát okozhat a populáció genetikai variabilitása (28), valamint az is, hogy az ACE-n kívül más enzimek is képesek angiotenzin II létrehozására - például: a mastocyta eredetű kimáz, a leukocyta eredetű tonin és a thrombocyta eredetű karbopeptidázok -, ezeket a hagyományos ACE-gátlók nem befolyásolják (17).

Kísérletes vizsgálat során az ACE-gátló perindopril és az AT1-receptor-antagonista candesartan kombinációja hatékonyabban csökkentette a cardiovascularis hipertrófiát és a remodelinget, mint az ACE-gátló és a kalciumantagonista amlodipin együttes adása (29). Az ACE-gátló-receptorantagonista kombináció jelenleg is klinikai vizsgálatok tárgyát képezi (30).

Az ACE-gátlóknak a klinikai végpontokra gyakorolt számos hatása alapján logikusan következik, hogy az érrendszerre és a vascularis eseményekre gyakorolt kedvező effektusuk nem csak antitenzív tulajdonságuk következménye (31). Az atheroscleroticus folyamatot lassító hatásuk is komplex hatásmechanizmusukkal magyarázható (32).

A vérnyomáscsökkentő hatású szerek közül az ACE-gátlókat csaknem minden közlemény kiemeli, a vérnyomáscsökkentő hatástól valószínűleg független compliance-javító hatásuk miatt. Az erek képlékenységére gyakorolt kedvező hatás a terápia felfüggesztése után is fennmarad; ez arra utal, hogy az ACE-gátlók a vascularis remodelingre hosszú távon képesek hatni. Az angiotenzin II-receptor-antagonistákról kevés ilyen adat áll rendelkezésre, hasonló hatásuk valószínűsíthető. Ezzel szemben a kalciumantagonisták és a béta-receptor-blokkolók compliance-re kifejtett hatása változó. A diuretikumok hatása - a spirinolacton kivételével - minimális; utóbbi a compliance-t kifejezetten javítja (33).

Számos kísérleti és klinikai adat támasztja alá, hogy a vasoprotectio szempontjából a szöveti ACE befolyásolása az elsődleges, mivel ennek gátlása javítja az endothelfunkciót, csökkenti a diszfunkciót (34, 35). A lipofil tulajdonságú ACE-gátlóknak jobb a szöveti penetrációja.

A vasoprotectio szempontjából a másik igen fontos tulajdonság az ACE-gátló hatástartama: kezdeti, maximális hatásának hányad része áll fenn a bevétel után 24 órával. Ebben a tekintetben a perindopril mutatja a legkedvezőbb paramétereket.
 

ACE-gátlás: a vascularis rizikó csökkenése és a stroke-prevenció

A captopril és a "hagyományos" - diuretikus, b-receptor-blokkolót alkalmazó - vérnyomáscsökkentő terápia vascularis eseményekre kifejtett hatását a CAPPP vizsgálat során elemezték. Az ACE-inhibitor captoprilt szedő csoportban a cardiovascularis mortalitást alacsonyabbnak találták, mint a hagyományos vérnyomáscsökkentőket kapók csoportjában (relatív rizikó 0,77), a myocardialis infarktusok aránya azonban azonos, sőt a stroke aránya magasabb volt a captoprilt szedők között (relatív rizikó 1,25). A captopril rövid eliminációs idejű; az újabb ACE-gátlóknak már hosszabb a felezési ideje (36).

Az ACE-gátlók hatását többen tanulmányozták ischaemiás szívbetegek esetében. A perindopril növeli a coronariaáramlást (37), antiischaemiás hatással rendelkezik (38) és javítja az endothelfunkciót a coronariákban (39). Coronariaáramlást fokozó hatását részben magyarázhatja, hogy hatékonyan - a szelektív b-receptor-blokkolóknál jobban - korrigálja a vascularis remodelinget úgy a rezisztenciaerekben, mint a nagyerekben (40).

Az endothel-diszfunkció változását több vérnyomáscsökkentő szer összehasonlító vizsgálatával elemezték. A nifedipin GITS, az amlodipin, az atenolol, a nebivolol, a telmisartan és a perindopril összevetése során az endothelfunkció javulását csak az utóbbi szer esetében sikerült igazolni, azonos vérnyomáscsökkentő hatás mellett (41).

A magasabb cardiovascularis morbiditás és mortalitás fontos tényezője a bal kamra izomtömegének növekedése. ACE-gátló adása - már 3-6 hónapos kezelés után - szignifikánsan csökkenti a bal kamra izomtömegét. A hatás tartósnak mutatkozott, és részben függetlennek ítélték a vérnyomáscsökkentés mértékétől (42, 43). A kalciumantagonista israpidinnel összehasonlítva a perindopril sokkal kifejezettebben csökkentette a balkamra-hipertrófiát (44).

Az ACE-gátlók a fent részletezett kísérleti körülmények között sok kedvező hatást mutattak, s ezeket klinikai vizsgálatokkal is alátámasztották. Cardiovascularis és nem utolsósorban stroke-rizikó-csökkentő hatásuk további tanulmányozására nagy létszámú, multicentrikus vizsgálatokat szerveztek és szerveznek jelenleg is. Szívelégtelenségben a SOLVD tanulmány az enalapril, az AIRE a ramipril, a TRACE a trandoparil kedvező hatását igazolta, jelentős mortalitáscsökkenéssel (45-47). A HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) vizsgálatban ramipril hatására az elsődleges végpontot jelentő cardiovascularis halálozás négy év alatt 22%-kal csökkent (48).

A folyamatban lévő PROTECT (Perindopril Regression Of vascular Thickening European Community Trial) vizsgálatban perindopril adása mellett az intima-media vastagság változását mérik az a. carotison és a femoralis artériákon, valamint a bal kamra egyes paramétereinek módosulását elemzik. Végleges eredmények még nem jelentek meg (49). A PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) vizsgálat során a perindoprilalapú terápia (individuálisan kiegészítve indapamiddal) hatását értékelték placebóval szemben. A vizsgálat során a perindoprilt kapók körében a perindoprilt nem kapókhoz képest a stroke kockázata 28%-kal, a vascularis események kockázata 26%-kal csökkent (50).

A QUIET vizsgálatban a quinapril és a placebocsoport vascularis rizikója között nem mutatkozott szignifikáns különbség, de az ACE-gátló adása mellett csökkent az angioplasticát igénylő beavatkozások száma (51).
 

Összegzés

Az angiotenzinkonvertáló enzim gátlása nem csak a vérnyomás csökkentése révén, hanem a kóros cardiovascularis remodeling befolyásolásán és a célszervek védelmén keresztül is kifejti sokrétű hatását. Mind több a bizonyíték arra, hogy alkalmazásának alapvetően fontos a szerepe a stroke prevenciójában, ami a magas stroke-mortalitás és -morbiditás csökkentésének továbbra is a leghatékonyabb eszköze.

Irodalom

  1. Mulvanyi MJ, Baumbach GL, Aalkjaer C et al. Vascular remodelling (letter). Hypertension 1996;28:505-6.
  2. Mulvany MJ. Small artery remodelling in hypertension. Current Hypertension Reports 2002;4:49-55.
  3. Baumbach GL, Heistad DD. Remodeling of cerebral arterioles in chronic hypertension. Hypertension 1989;13:968-72.
  4. Intengan HD, Schiffrin EL. Vascular remodeling in hypertension. Roles of apoptosis, inflammation, and fibrosis. Hypertension 2001;38:581.
  5. Kenneth W, Smith RC, Kim H-S. Vascular cell apoptosis in remodeling, restenosis, and plaque rupture. Circ Res 2000;87:184.
  6. Irani K. Oxidant signalling in vascular cell growth, death, and survival: a review of the roles of reactive oxygen species in smooth muscle and endothelial cell mitogenic and apoptotic signalling. Circ Res 2000; 87:179-83.
  7. Pollman MJ, Yamada T, Horiuchi M, Gibbons GH. Vasoactive substances regulate vascular smooth muscle cell apoptosis: countervailing influences of nitric oxide and angiotensin II. Circ Res 1996;79:748-56.
  8. Yamada T, Horiuchi M, Dzau VJ. Angiotensin II type 2 receptor mediates programmed cell death. Proc Natl Acad Sci U S A 1996;93:156-60.
  9. Szegedi N. Az angiotenzinkonvertáló enzim gátlása és az atherosclerosis. Agyérbetegségek 2000;6:2-8.
  10. Kancz S. Az angiotenzinkonvertáló enzim gátlása. A hypertoniától a prevencióig. Agyérbetegségek 2001;7:2-5.
  11. Galis ZS, Khatri JJ. Matrix metalloproteinases in vascular remodeling and atherogenesis. The good, the bad, and the ugly. Circ Res 2002;90:251.
  12. Tronc F, Mallat Z, Lehoux S, Wassef M, Esposito B, Tedgui A. Role of matrix metalloproteinases in blood flow-induced arterial enlargement interaction with NO. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2000;20:120.
  13. Myers DL, Harmon KJ, Lindner V, Liaw L. Alterations of arterial physiology in osteopontin-null mice. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2003;23:1021.
  14. Didion SP, Faraci FM. Angiotensin II Produces Superoxide-Mediated Impairment of Endothelial Function in Cerebral Arterioles. Stroke 2003;34:2038.
  15. Cwynar M, Wojciechowska W, Kawecka-Jaszcz K, Grodzicki T. Mechanisms of large artery remodeling. Przegl Lek 2002;59(Suppl 3):1-8.
  16. Jamal A, Bendeck M, Langille BL. Structural changes and recovery of function after arterial injury. Arterioscler Thromb 1992;12:307-17.
  17. Schwartz SM, de Blois DO', Brien E. The intima. Soil for atherosclerosis and restenosis. Circ Res 1995;77:445-65.
  18. Safar ME, London GM, Asmar R, Frohlich ED. Recent advances on large arteries in hypertension. Hypertension 1998;32:156-61.
  19. Sata M. Molecular strategies to treat vascular diseases. Circulating vascular progenitor cell as a potential target for prophylactic therapy of atherosclerosis. Circ J 2003;67:983-91.
  20. Korshunov VA, Berk BC. Flow-induced vascular remodeling in the mouse: A model for carotid intima-media thickening arteriosclerosis. Thrombosis, and Vascular Biology. 2003, in press.
  21. Rudic RD, Bucci M, Fulton D, Segal SS, Sessa WC. Temporal events underlying arterial remodeling after chronic fow reduction in mice. Correlation of structural changes with a deficit in basal nitric oxide synthesis. Circ  Res 2000;86:1160.
  22. Lonn EM, Yusuf S, Prabhat J, Montague TJ, Teo KK, Benedict CR et al. Emerging role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection. Circulation 1994; 90: 2056-2069.
  23. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C, O'Neill BJ, Pucillo AL, Carere RG et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) study. Circulation 1996;94:258-65.
  24. Wright RA, Flapan AD, Alberti KG, Ludlam CA, Fox KA et al. Effects of captopril therapy on endogenous fibrinolysis in men with recent uncomplicated myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1994;24:67-73.
  25. Gorelick PB. Stroke-prevention therapy beyond antithrombotics: unifying mechanisms in ischemic stroke patogenesis and indication for therapy. Stroke 2002;33:862-75.
  26. de Blois D, Tea BS, Than VD, Tremblay J, Hamet P. Smooth muscle apoptosis during vascular regression in spontaneously hypertensive rats. Hypertension 1997;29:340-9.
  27. Tsoporis J, Keeley FW, Lee RM, Leenen FH. Arterial vasodilation and vascular connective tissue changes in spontaneously hypertensive rats. J Cardiovasc Pharmacol 1998;31:960-2.
  28. Ohishi M, Fujii K, Minamino Tet al. A potent genetic risk factor for restenosis. Nat Genet 1993;5:324-5.
  29. Kim S, Zhan Y, Izumi Y, Iwao H. Cardiovascular effects of combination of perindopril, candesartan, and amlodipine in hypertensive rats. Hypertension 2000;35:769.
  30. Lonn E. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep 2002;4:363-72.
  31. Thavarajah S, Mansoor GA. Are clinical endpoint benefits of angiotensin converting enzyme inhibitors independent of their blood pressure effects? Curr Hypertens Rep 2002;4:290-7.
  32. Candido R, Jandeleit-Dahm KA, Cao Z, Nesteroff SP, Burns CW. Prevention of accelerated atherosclerosis by angiotensin-converting enzyme inhibition in diabetic apolipoprotein E-deficient mice. Circulation 2002;106:246.
  33. Winer N, Weber MA, Sowers JR. The effect of antihypertensive drugs on vascular compliance. Curr Hypertens Rep 2001;3:297-304.
  34. Dzau VJ, Bernstein K, Celermajer D, Cohen J, Dahlof B, Deanfield J et al. Patophysiologic and therapeutic importance of tissue ACE: a consensus report. Cardiovasc Drugs Ther 2002;16:149-60.
  35. Zhuo JL, Mendelsohn F, Ohishi M. Perindopril alters vascular angiotensin-converting enzyme, AT1 receptor, and nitric oxide synthase expression in patients with coronary heart disease. Hypertension 2002;39:634.
  36. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, Lanke J, Hedner T et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999;353:611-6.
  37. Shwartzkopf B, Brehm M, Mundhenke M, Strauer B. Repair of coronary arterioles after treatment with perindopril in hypertensive heart disease. Hypertension 2000;36;220-5.
  38. Morishita T, Tsutsui M, Shimokawa H, Tasaki H, Suda O et al. Long-term treatment with perindopril ameliorates dobutamine-induced myocardial ischemia in patients with coronary artery disease. Jpn J Pharmacol 2002;58:100-7.
  39. Antony I, Lerebours G, Nitenberg A. Angiotensin converting enzyme inhibition restores flow-dependent and cold pressor test-induced dilations in coronary arteries of hypertensive patients. Circulation 1996;94:3115-22.
  40. Thybo N, Stephens N, Cooper A, Aalkjaer C, Heagerty AM, Mulvany MJ. Effect of antihypertensive treatment on small arteries of patients with previously untreated essential hypertension. Hypertension 1995;25:474-81.
  41. Ghiadoni L, Magagna A, Versari D, Kardasz I, Huang Y, Taddei S et al. Different effects of antihypertensive drugs on conduit artery endothelial function. Hypertension 2003;41:1281-6.
  42. Yalcin F, Aksoy FG, Muderrisoglu H. Treatment of hypertension with perindopril reduces plasma atrial natriuretic peptide levels, left venticular mass, and improves echocardiographic parameters of diastolic function. Clin Cardiol 2000;23:437-41.
  43. Schulte KL, Meyer-Sabellek W, Leiderwald K. Relation of regression of left ventricular hypertrophy to changes in ambulatory blood pressure after long-term therapy with perindopril versus nifedipine. Am J Cardiol 1992;70:468-73.
  44. Grandi AM, Bignotti M, Gaudio G. Ambulatory blood pressure and left ventricular changes during antihypertensive treatment: perindopril versus israpidine. J Cardiovasc Pharmacol 1995;26:737-41.
  45. SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. New Engl J Med 1992;327:685-91.
  46. AIRE Study. The effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993;342:821-8.
  47. Kover L, Torp-Pedersen C, Carson JE. TRACE Study. A clinical trial of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 1995;333:1670-6.
  48. The Heart Outcomes Prevención Evaluation (HOPE) Study Investigators: Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high risk patients. N Engl J Med 2000;342:145-53.
  49. Stumpe KO, Ludwig M, Heagerty AM, Kolloch RE, Mancia G, Safar M, Zanchetti A. Vascular wall thickness in hypertension: the Perindopril Regression of Vascular Thickening European Community Trial: PROTECT. Am J Cardiol 1995;76:50E-54E.
  50. Progress Collaborative Group: Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischemic attack. Lancet 2001;358:1033-41.
  51. Pitt B, O'Neill B, Feldman R, Ferrari R, Schwartz L, Mudra H et al. The QUinapril Ischemic Event Trial (QUIET): evaluation of chronic ACE inhibitor therapy in patients with ischemic heart disease and preserved left ventricular function. Am J Cardiol 2001;88:1348.