Agyérbetegségek 2003;9(S1):41-6.

MULTICENTRIKUS, RANDOMIZÁLT KLINIKAI VIZSGÁLATOK STROKE-BAN

Ramipril a stroke megelőzésében – kettős vak, randomizált vizsgálat

[J Bosch, S Yusuf, J Pogue, P Sleight, E Lonn, B Rangoonwala, R Davies, J Ostergren, J Probstfield on behalf of the HOPE Investigators: Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomised trial. BMJ 2002;324:1-5.]

 

A vizsgálat háttere

A világon a stroke a második leggyakoribb halálok, a fejlett országokban ez a rokkantság második leggyakoribb oka. Észak-Amerikában évente 550 000 új stroke lép fel évente, és a stroke-ot elszenvedett mintegy ötmillió ember 60%-ának valamilyen funkcionális károsodása marad a lezajlott keringési zavar következtében. A stroke a fejlődő országokban is jelentős halálok és rokkantsági ok. A stroke-ok jelentős része megelőzhető a hypertoniás betegek vérnyomásának csökkentésével és a vascularis betegségben szenvedők thrombocytaaggregáció-gátló kezelése révén. Bár a stroke által veszélyeztetett személyek kockázata a vérnyomás emelkedésével nő, a legnagyobb stroke-rizikóval rendelkező népesség olyan vérnyomásértékekkel rendelkezik, amelyet jelenleg még nem kezelünk gyógyszerekkel. Emiatt olyan egyéb stratégiák megalkotása szükséges, ami a fokozott kockázatú betegek szélesebb körében csökkenti a stroke veszélyét.

Az angiotenzinkonvertáló enzim gátlószerei mind a plazmában, mind az érfalban gátolják a renin-angiotenzin rendszer aktivációját: csökkentik az érfal simaizomsejtjeinek proliferációját; növelik az endogén fibrinolízist; plakkstabilizáló képességük van; csökkentik az angiotenzin II által mediált atherosclerosist, a plakkruptúrát és az érelzáródásokat. Így az angiotenzinkonvertáló enzimet gátló szerek olyan mechanizmusokon keresztül csökkentik az ischaemiás vascularis események veszélyét – beleértve a stroke-ot is –, amelyek a vérnyomás csökkentésétől függetlenek.

Ebben a közleményben részletes elemzést olvashatnak arról, hogy a HOPE vizsgálat különböző betegcsoportjainál az angiotenzinkonvertáló enzimet gátló ramipril hogyan hat a stroke-ra, annak alcsoportjaira és a stroke-ot követő rokkantság mértékére.

 

A vizsgálat célja

Az angiotenzinkonvertáló enzimet gátló ramipril hatásának a stroke másodlagos megelőzésében kifejtett hatásának vizsgálata.

 

A vizsgálat felépítése

A HOPE vizsgálat 2×2 faktoriális elrendezésű, kettős vak, randomizált, kontrollált vizsgálat volt, melyet 19 ország 267 kórházában végeztek. A vizsgálatot a Kanadai Cardiovascularis Társulás (Hamilton, Canada) koordinálta. A betegek vagy 10 mg ramiprilt, vagy 400 IU E-vitamint, vagy mindkettőt, vagy mindkettő helyett placebót kaptak.

 

Beválasztási kritériumok

Olyan, legalább 55 éves vagy ennél idősebb személyeket válogattak be, akik cardiovascularis betegség szempontjából fokozott kockázatúnak számítottak – korábban coronariabetegség, cerebrovascularis betegség, perifériás artériás betegség miatt álltak kezelés alatt –, vagy olyan, diabetes mellitusban szenvedő betegek voltak, akiknél legalább még egy rizikófaktort ismertek.

 

Fő kizárási kritériumok

Kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket, akik

– angiotenzinkonvertálóenzim-gátló gyógyszeres kezelés vagy E-vitamin-kezelés alatt álltak,

– szívelégtelenségben szenvedtek, vagy már korábban is ismert volt alacsony bal kamrai ejekciós frakciójuk (<0,40),

– anamnézisében ismert proteinuria szerepelt,

– nem kezelt hypertoniában szenvedtek,

– akiknél a vizsgálatba beválasztás előtt egy hónapon belül stroke vagy szívizominfarktus zajlott.

 

Gyógyszeradagolás

A betegek a vizsgálat bevezető fázisában 7–10 napon át napi 2,5 mg ramiprilt kaptak, majd ezután ellenőrizték szérumkreatinin- és szérumkáliumszintjüket. Ezután 10–14 napon át placebót kaptak. Azok a betegek, akik a gyógyszert megfelelően tolerálták, véletlenszerű besorolást követően egy héten át vagy placebót, vagy napi 2,5 mg ramiprilt kaptak. A gyógyszeres csoportnak a következő három hétben napi 5 mg ramiprilt adtak, majd mindkét csoportban meghatározták a szérumkreatinin- és a szérumkáliumszintet. Ha ez nem mutatott kóros értéket, a betegek a vizsgálat végéig tovább szedték a placebót vagy a napi 10 mg ramiprilt. A résztvevőket hat hónap múlva, majd a vizsgálat végéig hathavonta ellenőrizték. Az átlagos követési idő 4,5 év volt.

A bevezető fázisba 10 576 beteg került. Nem válogattak be 1035 beteget nem megfelelő együttműködés, mellékhatások kialakulása vagy a vizsgálatba történő beleegyezésük saját szándékú visszavonása miatt. A most közölt vizsgálatnál egy alcsoport 244 betegét, akik napi 2,5 mg ramiprilt kaptak, nem vették számításba. A vizsgálat végeredményét a randomizált 9541 betegből 9539 betegnél tudták értékelni (99,9%). Az első beteget 1993 decemberében választották be. A vizsgálatot 1999. novemberében tervezték befejezni, de a vizsgálat ramiprilágát 1999 áprilisában – a gyógyszer szedésének egyértelmű előnye miatt – felfüggesztették.

 

Vizsgált és értékelt klinikai események (outcome events)

Stroke (CT-vel vagy MRI-vel igazolva) vagy TIA kialakulása, valamint a kognitív funkció. A vizsgálat értékelése során a kezdetkor, a két év múlva és a vizsgálat végén mért vérnyomásértékeket vették számításba.

 

Elsődleges végpont (primary outcome)

Elsődleges végpontnak a szívizominfarktust, a stroke-ot vagy a cardiovascularis eredetű halálozás bármelyikének felléptét tekintették. Az egyes összetevők kialakulásának gyakoriságát külön-külön is értékelték; a lezajlott eseményt egy központilag létrehozott értékelőcsoport véleményezése után fogadták csak el végpontként. Jelen analízis a stroke felléptének gyakoriságát és jellegzetességeit elemzi.

A vizsgálók a stroke vagy a TIA vizsgálat alatti kialakulását a következő ellenőrzés idején regisztrálták. Összegyűjtöttek minden stroke-ra vonatkozó információt, beleértve a stroke tüneteit és a funkcionális károsodás mértékét is. Hatpontos skálán jelölték a beteg állapotát: teljesen felépült-e, voltak-e maradványtünei, kimutatható volt-e enyhe funkcionális károsodás, mindennapos tevékenysége során igénybe kellett-e vennie külső segítséget, a stroke-ot követő hetedik napon – vagy korábbi hazabocsátás esetén hamarabb – önellátásra még teljesen képtelen volt-e. A zárójelentést, az ambuláns vizsgálati leleteket, illetve a CT-vizsgálat vagy az MRI leletét dokumentálták. A központi értékelőcsoport előre lefektetett feltételek szerint értékelte az összes stroke-ot. A stroke ischaemiás vagy vérzéses jellegét az esemény bekövetkeztétől számított 14 napon belül készített CT- vagy MRI-felvétel, vagy kórboncolás eredménye alapján állapították meg (a stroke-esetek 84%-ában nyílt erre mód). Ahol ezeket a vizsgálatokat nem végezték el, ott a stroke-ot bizonytalan etiológiájúnak tekintették.

A vérnyomást a vizsgálat kezdetén, két év múlva, és a vizsgálat végén mérték, minden esetben ötperces fekvés után, mindkét karon két mérést végezve. A mindkét karon mért alacsonyabb értéket átlagolták, így nyerték a vizsgálat során értékelt szisztolés és diasztolés vérnyomásértékeket.

 

Statisztikai analízis

Évi 4%-os eseményráta mellett, 9000 beteg ötéves követése esetén a vizsgálat 90%-os biztonsággal jelezte az elsődleges végpont relatív rizikójának 13,5%-os csökkenését. Feltéve, hogy a stroke eseményrátája a kontrollcsoportban öt éven át évente 1,2%-os, akkor a vizsgálat 80%-os biztonsággal képes detektálni a stroke relatív rizikójának 22,0%-os csökkenését, 0,05 értékű kétoldali alfa-hiba szintjén, intention-to-treat módszerrel számolt vizsgálati eredmények esetén. A túlélési görbét Kaplan–Meier szerint vették fel, a terápiák hatását logrank teszt segítségével hasonlították össze. A subgroup analíziseket a Cox-féle regressziós modell interakciókra vonatkozó tesztjeinek alkalmazásával végezték.

A vizsgálatot adatellenőrző és biztonságosságot kontrolláló bizottságok felügyelték. A tanulmány első felében a vizsgálatot akkor tekintették volna a ramipril javára előnyösebbnek más kezeléssel szemben, ha a különbség a két csoport között meghaladja a standard deviáció négyszeres értékét; a vizsgálat második felében ezt az értéket az SD háromszoros értékénél határozták meg. Más kezeléssel szemben a ramipril káros hatása bizonyítékának azt tekintették volna, ha az események a vizsgálat első felében 3 SD-vel, a második felében 2 SD értékkel lettek volna gyakoribbak a ramiprilt szedők között. A ramiprilkezelés egyértelmű haszna miatt a vizsgálatot 1999. március 22-én felfüggesztették.

 

Eredmények

Kiindulási adatok

A HOPE vizsgálat betegeinek kiindulási értékei másutt olvashatók [Agyérbetegségek 2000;(6)3-4:15-20]. A betegek átlagéletkora 66 (SD 7) év volt, átlagos vérnyomásuk 139/79 (SD: 20/11) Hgmm volt. A betegek 80%-ánál (7477 beteg) szerepel az anamnézisben coronariabetegség, 11%-ánál (1013 beteg) stroke vagy TIA, 43%-ánál (4051) perifériás artériás betegség, 38%-ánál (3577 beteg) diabetes mellitus, 46%-ánál (4355 beteg) hipertenzió. A betegek 76%-a (7074 beteg) szedett acetilszalicilsavat vagy egyéb thrombocytaaggregáció-gátló szert, 28%-a (2658 beteg) lipidcsökkentő szert.

 

Vérnyomásváltozások

A ramiprilcsoportban a vérnyomás a vizsgálat során 3,8/2,8 Hgmm-rel csökkent, a placebocsoportban 0,66/1,1 Hgmm-rel. A vizsgálat során stroke-ot elszenvedett betegek kiindulási vérnyomásértékének átlaga 143/79 Hgmm volt, akiknél pedig nem alakult ki stroke, 139/79 Hgmm.

 

A stroke és a TIA incidenciája

A ramiprilcsoport 156 betegénél (3,4%) alakult ki stroke – tekintet nélkül annak típusára –, a placebocsoport 226 betegével (4,9%) szemben [relatív rizikó (RR): 0,68, 95%-os konfidenciaintervallum (KI): 0,56–0,84; p=0,0002]. A ramiprilcsoportban 17 beteg (0,4%) szenvedett el halálos kimenetelű stroke-ot, a placebocsoportban 44 beteg (1,0%) (RR: 0,39, KI: 0,22–0,67). Nem halálos stroke 139 betegnél (3,0%) lépett fel a ramiprilcsoportban, 182 betegnél (3,9%) a placebocsoportban (RR: 0,76; KI: 0,61–0,94).

A ramiprilcsoportban az első évben 36 betegnél (0,8%) alakult ki stroke, a placebocsoportban 53 betegnél (1,1%) (RR: 0,68, 0,45–1,04). A második évre a megfelelő adatok: 77 (1,7%), 112 (2,4%) (RR 0,69, 0,51–0,92), a harmadik évre: 113 (2,4%), 163 (3,5%) (RR: 0,69, 0,54–0,88), a negyedik évre: 142 (3,1%), 207 (4,5%) (RR: 0,68, 0,55–0,84) (1. ábra). Ezen túl, a ramiprilcsoportban kevesebb betegnél zajlott többszörös stroke, mint a placebocsoportban (24 versus 34).

1. ábra. A stroke előfordulásának Kaplan–Meier szerinti becslése, kezelési csoportok szerint. Ramiprilt szedők között a stroke kialakulásának relatív rizikója a placebót szedőkhöz képest 0,68 volt (95%-os megbízhatósági intervallum: 0,56–0,84; p=0,0002).

A stroke előfordulásának Kaplan–Meier szerinti becslése, kezelési csoportok szerint. Ramiprilt szedők között a stroke kialakulásának relatív rizikója a placebót szedőkhöz képest 0,68 volt (95%-os megbízhatósági intervallum: 0,56–0,84; p=0,0002).

Tranziens ischaemiás attak a ramiprilcsoport 190 betegénél (4,1%) fordult elő, a placebocsoportban 227 betegnél (4,9%) (RR: 0,83, 0,68–1,00; p=0,052). A ramiprilt szedő betegek között szignifikánsan kevesebb betegnél alakult ki stroke vagy tranziens ischaemiás attak valamelyike (315 beteg, 6,8%), mint a placebocsoportban (405 beteg, 8,7%). A relatív rizikó 0,77 (0,66–0,89; p=0,0004).

 

Stroke-típusok

Az 1. táblázat mutatja a stroke-típusok szerinti adatokat. A ramiprilcsoportban kevesebb betegnél (101, 2,2%) fordult elő ischaemiás stroke, mint a placebocsoportban (157, 3,4%) (RR: 0,64, 0,50–0,82). Vérzéses stroke-ra vonatkozó hasonló adatok: 12 (0,26%), illetve 16 (0,34%); RR: 0,74, (0,35–1,57); bizonytalan etiológiájú stroke-okra vonatkozóan: 52 (1,1%), illetve 65 (1,4%); RR: 0,79, (0,55–1,14).

1. táblázat. A ramipril hatása a nem halálos és a halálos kimenetelű stroke-ok előfordulására, a stroke-altípusokra és a funkcionális károsodás előfordulására.
KimenetelRamipril (n=4645)Placebo (n=4652)Relatív rizikó
(95% KI)


Összes stroke156 (3,4) 226 (4,9)0,68 (0,56–0,84)
Nem halálos stroke139 (3,0)182 (3,9)0,76 (0,61–0,94)
– funkcionális károsodás nélkül49 (1,1)80 (1,7)0,61 (0,43–0,87)
– funkcionális károsodással*85 (1,8)108 (2,3)0,78 (0,59–1,04)
Halálos stroke17 (0,4)44 (1,0)0,39 (0,22–0,67)
Stroke-altípusok
Ischaemiás stroke101 (2,2)157 (3,4)0,64 (0,50–0,82)
Nem ischaemiás stroke**63 (1,4)78 (1,7)0,80 (0,57–1,12)
– vérzéses12 (0,26)16 (0,36)0,74 (0,35–1,57)
– bizonytalan etiológiájú52 (1,1)65 (1,4)0,79 (0,55–1,14)


Az előfordult eseteket számok jelzik, zárójelben százalékos arányaik vannak jelölve, hacsak a címsorban más értelmezés nem szerepel.
*Bármilyen funkcionális károsodás a napi tevékenységet nem korlátozó szinttől a napi tevékenység minden részletében segítséget igénylő szintig.
**Vérzéses vagy bizonytalan etiológiájú stroke.

 

Funkcionális és kognitív következmények

A ramipril funkcionális és kognitív következményekre kifejtett hatását az 1. és 2. táblázat mutatja. A ramiprilcsoportban szignifikánsan kevesebb betegnél alakult ki funkcionális károsodás – különösen a kognitív következményeket, a paresist, a beszédet és a nyelészavart tekintve –, mint a placebocsoportban.

2. táblázat. Az akutan kialakult stroke-kal összefüggő kognitív és motoros elváltozások, a stroke kialakulása után 24 órával*
KimenetelRamipril (n=4645)Placebo (n=4652)Relatív rizikó (95% KI)


Kognitív változás28 (0,6)47 (1,1)0,59 (0,37–0,94)
Eszméletzavar19 (0,4)28 (0,6)0,67 (0,38–1,20)
Látási vagy szemtünetek30 (0,7)33 (0,7)0,90 (0,55–1,47)
Arc- vagy végtaggyengeség92 (2,0)127 (2,7)0,72 (0,55–0,94)
Szenzoros tünetek51 (1,1)45 (1,0)1,12 (0,75–1,67)
Dysarthria/dysphasia49 (1,1)71 (1,5)0,68 (0,48–0,98)
Dysphagia19 (0,4)33 (0,7)0,57 (0,32–1,0)


Az előfordult eseteket számok jelzik, zárójelben százalékos arányaik szerepelnek, hacsak a címsorban más értelmezés nem szerepel.
*Az adatok 11, stroke-ot elszenvedett beteg kivételével az összes stroke-beteg adatait mutatja. (A nem szereplő 11 beteg közül öt személy elhunyt.)

 

Kiindulási vérnyomásérték, egyéb szempontok

A ramipril kedvező hatása a kezdeti vérnyomásértéktől függetlenül is megmutatkozott (2. ábra), sőt, 28%-os relatívrizikó-csökkenés mind a kezdeti vérnyomásértéktől, mind a vérnyomásváltozás mértékétől független volt. A ramipril kedvező hatását minden vizsgált alcsoportban ki tudták mutatni (3. és 4. ábra).

2. ábra. A ramipril stroke-ra kifejtett hatása a kezdeti vérnyomásértékek szerint

A ramipril stroke-ra kifejtett hatása a kezdeti vérnyomásértékek szerint

3. ábra. Ramipril hatása a stroke-rátára a különböző kiindulási jellegzetesség szerinti alcsoportokban.
A – jel az állapot hiányát, a + jel az állapot fennállását jelzi; STK/TIA: stroke vagy tranziens ischaemiás attak; CVD: cardiovascularis betegség; CAD: coronariabetegség; PAD: perifériás artériás betegség; HTN: hipertenzió; DM: diabetes mellitus

Ramipril hatása a stroke-rátára a különböző kiindulási jellegzetesség szerinti alcsoportokban

4. ábra. Ramipril hatása a stroke-rátára a különböző gyógyszerek szedése szerint képzett alcsoportokban. Az interakció statisztikai értékeit khi2-teszt segítségével számolták.
A – jel az adott gyógyszer szedésének hiányát, a + jel az adott gyógyszer szedését jelzi. CHOL LOWER: koleszterinszint-csökkentő szer; BB: béta-receptor-blokkoló; DIUR: diuretikum; CCB: kalciumcsatorna-blokkoló

Ramipril hatása a stroke-rátára a különböző gyógyszerek szedése szerint képzett alcsoportokban.

 

Megbeszélés

A vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a ramiprillel végzett hosszantartó kezelés hatékonyan csökkenti a halálos és nem halálos stroke-ok és tranziens ischaemiás attakok számát a stroke szempontjából nagy kockázatú betegek széles csoportjában, viszonylag normális vérnyomású betegeken. A vizsgálat elején észlelt kedvező hatás a vizsgálat alatt folyamatosan nőtt. A rizikócsökkenés a stroke különböző típusaira, és a különböző szempontok szerint képzett alcsoportokra egyaránt vonatkozott, és függetlennek bizonyult az enyhe mértékű vérnyomáscsökkentő hatástól is.

A kedvező hatást bármilyen diasztolés és szisztolés vérnyomásértékű betegcsoportban észlelték, beleértve azokat is, akiknek a kezdeti szisztolés vérnyomásértéke 120 Hgmm alatt mozgott vagy a diasztolés értéke <70 Hgmm volt. Ez azt igazolja, hogy a ramipril hatása nem korlátozódik a magas vérnyomású betegekre. Az angiotenzinkonvertáló enzimet gátló gyógyszerek nemcsak a vérnyomást csökkentik, hanem összetett hatásmechanizmusuk révén képesek megelőzni az atheroscleroticus eseményeket. A ramiprilnek és az E-vitaminnak a carotis intima-media vastagságára kifejtett hatásának vizsgálatában (SECURE) igazolták a ramiprilnek az intima-media vastagságot – dózisfüggő módon, de vérnyomásértéktől függetlenül – mérséklő hatását. Az Egyesült Királyságban a diabeteses betegek prospektív vizsgálata (UKPDS) azt mutatta, hogy az angiotenzinkonvertáló enzimet gátlók (és a béta-receptor-blokkolók) kedvező hatása kifejezettebb, mint amit a vérnyomáscsökkenés mértéke alapján várhatnánk.

A ramipril nemcsak a stroke-ot elszenvedő betegek számát redukálta, hanem ezen belül a halálos kimenetelű stroke-ok számát, valamint a nem halálos stroke-ok utáni funkcionális károsodás mértékét is. Mivel a stroke a rokkantság vezető oka az iparilag fejlett országokban, a rokkantság mértékének még oly enyhe csökkentése is nagy jelentőségű.

A stroke-ok számának csökkenését a ramiprilt szedők bármilyen vizsgált betegcsoportjában megfigyelték, beleértve azokat a betegeket is, akik thrombocytaaggregáció-gátló vagy lipidcsökkentő terápiában részesültek. A ramipril kedvező hatása attól függetlenül igazolódott, hogy a betegek korábban átestek-e stroke-on, cerebrovascularis vagy coronariaeseményen, valamint perifériás artériás betegségen, illetve fennállt-e náluk diabetes mellitus vagy sem. Eszerint eredményeink átfogóan vonatkoztathatók nagy stroke-kockázatú betegekre, függetlenül a betegek stroke-típusától és korábbi tüneteiktől, illetve terápiájuktól.

A PROGRESS vizsgálat alapján az ACE-gátló perindopril és a vízhajtó indapamid kombinációja az ismétlődő stroke-ok kockázatát 28%-kal csökkentette a korábban cerebrovascularis betegségen átesettek körében. A kiindulási vérnyomásérték a PROGRESS vizsgálatban magasabb volt, mint a HOPE vizsgálatban, és a vizsgálat tervezésénél a vérnyomásérték jelentősebb csökkentésével számoltak (–9 Hgmm-es szisztolésvérnyomás-csökkentés, szemben a HOPE vizsgálat –3 Hgmm-es szisztolésvérnyomás-csökkentésével). Ezek a vizsgálatok egyértelműen mutatják az angiotenzinkonvertáló enzimet gátló szerek kedvező hatását mind a primer, mind a szekunder prevenció kapcsán olyan betegeknél is, akik nem hypertoniásak.

 

Összefoglalás

A vizsgálat eredményei azt jelzik, hogy a stroke szempontjából fokozott kockázatú betegeket célszerű ramiprillel kezelni, kezdeti vérnyomásértéküktől, továbbá attól is, hogy részesülnek-e ezzel egyidőben más preventív kezelésben (egyéb vérnyomáscsökkentő szerek vagy acetilszalicilsav). A angiotenzinkonvertáló enzimet gátlók – mint a ramipril – széles körű használata a stroke szempontjából fokozott rizikójú betegek körében az össznépesség egészségi állapotára valószínűleg jelentős befolyást gyakorol.

Mit ismertünk eddig?

A stroke előfordulásának gyakoriságát mérsékli az acetilszalicilsav-kezelés és a vérnyomás csökkentése.

Mit tudunk e vizsgálat után?

Az angiotenzinkonvertáló enzimet gátló ramipril akkor is csökkenti a stroke előfordulásának számát a fokozott rizikójú betegeknél, ha azok vérnyomása nem magas.

A kedvező hatás akkor is észlelhető, ha a beteg acetilszalicilsavat vagy más vérnyomáscsökkentő szert is kap.

dr. Horváth Sándor

Megjelent: Agyérbetegségek 2002;8(2):11-15.

 

Ajánlott irodalom

  1. Murray CJL, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: global burden of disease study. Lancet 1997; 349: 1498-1504.
  2. Helgason CM, Wolf PA. American Heart Association Prevention Conference IV: prevention and rehabilitation of stroke, executive summary. Circulation 1997; 96: 701-707.
  3. Goldenstein L, Adams R, Becker K, Furberg C, Gorelick P, Hademenos G, et al. Primary prevention of ischemic stroke: a statement for healthcare professionals from the stroke council of the American Heart Association. Stroke 2001; 32: 280.
  4. Heart and Stroke Foundation of Canada. Prevalence of stroke. Ottawa, Canada: Heart and Stroke Foundation of Canada, 2000. (accessed 1 May 2001).
  5. American Heart Association. 2001 Heart and stroke statistical update. Dallas, Texas: American Heart Association, 2001.
  6. Christopher JL, Murray A, Lopez D. Global burden of disease: a comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries and risk factors in 1990 and projected to 2020. Cambridge, MA: Harvard School of Public Health, 1996.
  7. Collins R, Peto R, MacMahon S, Hebert P, Fiebach NH, Eberlein KA, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2, Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827-838.
  8. Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of anitplatelet therapyI: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994; 308: 81-106.
  9. Wilhelmsen L. Salt and hypertension. Clin Sci 1979; 57(suppl 5): 455-48s.
  10. Lonn EM, Yusuf S, Jha P, Montague T, Teo K, Benedict C, et al. Emerging role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection. Circulation 1994; 90: 2056-2069.
  11. The HOPE Study Investigators. The HOPE (heart outcomes prevention evaluation) study: the design of a large, simple randomized trial of an angiotensin-converting enzyme inhibitor (ramipril) and vitamin E in patients at high risk of cardiovascular events. Can J Cardiol 1996; 12: 127-137.
  12. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Vitamin E supplementation and cardiovascular event in a high-risk population. N Engl J Med 2000; 342: 154-160.
  13. Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 1958; 53: 457-481.
  14. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145-153.
  15. Lonn E, Yusuf S, Dzavik V, Doris C, Yi Q, Smith S, et al. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: the study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE). Circulation 2001; 103: 919-925.
  16. Adler A, Stratton IM, Neil HAW, Yudkin JS, Matthews DR, Cull CA, et al. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 412-419.
  17. Neal B, MacMahon S. PROGRESS (perindopril protection against recurrent stroke study): rationale and design. J Hypertens 1995; 13: 1869-1873.
  18. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033-1041.