Agyérbetegségek 2003;9(S1):24-7.

HYPERTONIA – ACE-GÁTLÁS – STROKE

Az angiotenzinkonvertáló enzim gátlása

A hypertoniától a prevencióig

dr. Kancz Sándor
Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet; 1096 Budapest, Haller u. 29.
kancz@kardio.hu

 

Már szinte közhely, de mégsem hangsúlyozható eléggé, hogy a nyugati típusú berendezkedésű országokban a halálozási statisztikák élén továbbra is a cardiovascularis betegségek állnak, körülbelül 40-50%-os részesedéssel. Az általuk okozott mortalitás 66%-a az ischaemiás szívbetegség és a stroke rovására írható. Csak az Amerikai Egyesült Államokban évente 950 ezer ember hal meg cardiovascularis megbetegedésekben.

A fenti halálozási adatok mellett a cardiovascularis megbetegedések komoly aránya is súlyos költségterheket ró úgy a társadalomra, mint az egyénre. Például Kanadában évente a rokkantsági nyugdíjak 25%-át cardiovascularis betegség miatt fizetik ki. Az Amerikai Egyesült Államokban 2000-ben a cardiovascularis betegségek éves költsége meghaladta a 327 milliárd dollárt.

Sajnálatos tény, hogy az elmúlt húsz évben bevezetett számtalan új gyógyszer közül csak viszonylag kevés jelentett igazán komoly előrelépést a fenti betegségek terápiájában, és még szűkebb azon gyógyszerek köre, amelyekről egyértelműen bebizonyosodott, hogy az atherosclerosis és a következményes atherothrombosis klinikai következményeivel szemben protektívek és preventívek. Ebbe a szűk „elit klubba” eddig az acetilszalicilsav, a sztatinok és az infarktuson átesett betegek esetében a béta-blokkolók tartoztak.

Az angiotenzinkonvertáló enzim gátlásának (az ACE-gátlásnak) 1977-ben elkezdődött története a cardiovascularis medicina egyik legnagyobb sikertörténete. Az azóta eltelt 23 év kísérletes és klinikai eredményei igazolták, hogy az ACE-inhibitorok gyorsan kinőtték a vasodilatator hatású antihipertenzívumok skatulyáját, és összetett, a mai napig teljes mértékben még nem tisztázott komplex cardiovascularis és nephroprotectiv hatásuk révén a cardiovascularis medicina egyik legsikeresebb gyógyszercsoportjává váltak. Hatásmechanizmusuk részben az angiotenzin II hatásainak gátlása révén, részben pedig a bradikininfelszaporodás kedvező következményein keresztül valósul meg. Kísérletes és klinikai adatok szerint az ACE-inhibitorok dualista módon csökkentik a vérnyomást, mérséklik a balkamra-hypertrophiát, kedvezően befolyásolják a kamrai és vascularis remodelinget, gátolják a sejtnövekedést és -proliferációt, a macrophagok migrációját és funkcióját, antioxidáns, antiinflammatorikus, antithromboticus és antiatherogen hatásúak, javítják az endotheldiszfunkciót. Ezeknek a kedvező tulajdonságoknak a felismerése vezetett egyre szélesebb körű alkalmazásukhoz. Az 1999–2000. év fordulóján napvilágot látott, alapvető jelentőségű eredmények pedig igazolták, hogy az ACE-gátlás joggal sorakozott fel a már korábban széles körben elfogadott másik három prevenciós gyógyszeres intervenció mellé.

E közleményben az ide vezető utat mutatjuk be, a tényeken alapuló orvoslás szellemének megfelelően.

 

Hypertonia

Az ACE-gátlók első és máig egyik legjelentősebb indikációs területe a magas vérnyomás. A WHO-ISH (1) ajánlása szerint az ACE-inhibitor-terápia elsőként választható antihipertenzív kezelés mind monoterápiában, mind pedig kombinációban. A WHO-ISH és a JNC-VI (2) szerint alkalmazásuk különösen szívelégtelenséggel, myocardialis infarktussal, diabetes mellitussal, proteinuriával, veseelégtelenséggel szövődött hypertonia esetén preferálandó.

 

Szívelégtelenség

Teljesen egyértelmű, hogy a szívelégtelenségben alkalmazott ACE-gátló-kezelés szignifikánsan csökkenti az összhalálozást, a szívelégtelenség miatti hospitalizáció, valamint az ischaemiás események gyakoriságát. A SOLVD vizsgálat kezelési szára (3) és a CONSENSUS (4) igazolta a mortalitáscsökkentő hatást NYHA II–IV-es stádiumú betegek között (EFŁ35%). A fenti eredményeket támasztotta alá 32, ACE-gátlóval végzett vizsgálat metaanalízise (5), amely szerint a szer alkalmazásával a mortalitás 23%-kal, a mortalitás és hospitalizáció közös végpontja pedig 35%-kal csökkenthető. Alkalmazásukkal javítható a betegek NYHA-stádiuma is. A fenti kedvező eredmények a betegek széles körében megnyilvánulnak. A SOLVD tanulmány prevenciós szára (6) bizonyította, hogy aszimptomatikus szisztolés diszfunkció esetében gátolják a klinikai tünetekben is megnyilvánuló szívelégtelenség kialakulását, a szívelégtelenség miatti hospitalizáció szükségességét. Akut myocardialis infarktushoz társuló szisztolés diszfunkció és/vagy manifeszt szívelégtelenség esetében három nagy tanulmány – SAVE (7), AIRE (8), TRACE (9) – igazolta, hogy ACE-gátló gyógyszer alkalmazásával szignifikánsan csökkenthető a betegek összmortalitása [RR (relatív rizikó): 19%, 27%, 22%]. Csökkent a rekurrens myocardialis infarktus gyakorisága és a hirtelen halál frekvenciája is. Az AIRE vizsgálatban a ramiprillal kezelt betegek körében a placebóhoz képest már a 30. napon nyilvánvalóan kimutatható volt a mortalitáskülönbség. A három nagy vizsgálat metaanalízise szerint szignifikánsan csökkent az ACE-gátlóval kezelt betegek esetében a halálozás [RRR (relatívrizikó-redukció): 27%], a szívelégtelenség miatti hospitalizáció (RRR: 26%) és a myocardialis reinfarktus gyakorisága (RRR: 20%). Hasonló eredményt mutatott öt nagy, ACE-gátlóval végzett tanulmány eredményeinek újraértékelése is (AIRE, SAVE, TRACE, SOLVD kezelés, SOLVD prevenció) (10). A CONSENSUS vizsgálat tízéves követése, valamint az AIREX tanulmány (11) bizonyította, hogy szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a kedvező hatás hosszú távon is megmarad. Az AIREX vizsgálatban az ötéves követés során a placebóhoz képest a ramiprilcsoportban az összmortalitás relatívrizikó-csökkenése 36%-nak bizonyult. Ez olyan nagyságrendű halálozáscsökkenés, mint amit a főtörzsszűkületes betegek nyernek az ACBG-műtét következtében. Ezeknek az adatoknak az alapján az ACE-gátlóval végzett kezelés a szisztolés diszfunkcióban és/vagy szívelégtelenségben szenvedő betegek terápiájának alappillérévé vált. Mindezzel együtt sajnos szomorú tény, hogy a fenti adatok ellenére száz, szívelégtelenségben szenvedő beteg közül alig negyven részesül ACE-gátló-terápiában, és körükben is igen komoly probléma a gyógyszer aluldozírozása, holott valamennyi nagy, szívelégtelenség kezelésére vonatkozó ajánlás felhívja a figyelmet arra, hogy bizonyított mortalitás- és morbiditáscsökkentő hatás csak a vizsgálatokban alkalmazott céldózisoktól várható. Természetesen a dózis feltitrálásának ésszerű határt szab a betegek egyéni toleranciája. A fenti jelenség mögött leginkább a mellékhatásoktól (hypotonia, veseelégtelenség, hyperkalaemia, köhögés) való félelem húzódhat meg, amely sokszor jogtalanul elhomályosíthatja a megfelelő dózisú tartós ACE-gátlás hosszú távú előnyeit.

 

Akut myocardialis infarktus

Az akut myocardialis infarktusban alkalmazott orális ACE-gátló-kezelésről több nagy vizsgálat bebizonyította (például ISIS-IV, GISSI-III), hogy javítja a betegek túlélését. Az akut myocardialis infarktus korai fázisában elkezdett ACE-gátló-terápiával foglalkozó tanulmányok (százezer beteg) metaanalízise (12) szerint szignifikánsan csökken a betegek harmincnapos halálozása. A kedvező hatás különösen anterior lokalizációjú infarktus, tachycardia, korábbi myocardialis infarktus és előrehaladott Killip-stádium esetén nyilvánul meg. A HEART tanulmány (13) szerint még a 24 órán belül, alacsony dózisban elkezdett, majd gyorsan felfelé titrált, tartós hatású ACE-gátló-kezelés is biztonságos akut myocardialis infarktusban. Nagy kérdés, hogy minden infarktusos beteg kapjon-e ACE-gátló gyógyszert, és milyen hosszan adjuk azt a betegnek. Az 1999-ben revideált AHA/ACC ajánlásban (14, 15) a következőképpen foglalnak állást ebben a kérdésben:

I. osztályú ajánlás: ACE-gátló adása javasolt

– minden gyanított infarktus esetén, ha 24 órán belül legalább két, egymással összefüggő EKG-elvezetésben, anterior lokalizációban ST-eleváció látható vagy klinikai tünetekben megnyilvánuló szívelégtelenség lép fel, ha nincs hypotonia (RR<100 Hgmm) vagy más, az ACE-inhibitor beállítását kontraindikáló tényező;

– a 40%-nál alacsonyabb ejekciós frakciójú infarktusos betegeknek;

– ha az akut myocardialis infarktus, illetve a rekonvaleszcencia alatt szisztolés diszfunkció talaján szívelégtelenség alakul ki.

 

II.a osztályú ajánlás:

– ACE-gátló adása javasolt minden, a fenti kritériumokon kívüli gyanított vagy igazolt infarktus esetén 24 órán belül, feltéve, hogy nem áll fenn hypotonia vagy más, az ACE-inhibitor adását kontraindikáló tényező;

– a szisztolés balkamra-funkció mérsékelt csökkenése esetén (ejekciós frakció: 40-50%), a már korábban infarktuson átesett, tünetmentes betegeknél.

II.b osztályú ajánlás

– ACE-gátló gyógyszer adása javasolt az infarktusból frissen felépült betegeknek, normális vagy enyhén károsodott balkamra-funkció esetén.

 

Krónikus ischaemiás szívbetegség

Számos epidemiológiai, genetikai és klinikai adat utal arra, hogy a renin-angiotenzin rendszer fokozott aktivitása potenciális cardiovascularis rizikófaktor. Alderman vizsgálatai szerint a magas reninaktivitású hypertoniás betegek infarktuskockázata 5,3-szeres az alacsony reninprofilú hypertoniásokhoz képest (16). Az ACE-gén-polimorfizmus újabb fontos kérdéskörre hívja fel a figyelmet, ugyanis az ACE DD-genotípusba tartozó egyének az akut myocardialis infarktus szempontjából akkor is a fokozott rizikójú csoportba sorolhatók, ha egyébként a klasszikus rizikófaktorok alapján kisebb kockázatot tételeznénk fel. Ezt a jelenséget a fenti genotípushoz társuló, magasabb keringő és lokális ACE-szint magyarázná. Az ACE-gátlók antianginás hatását illetően rövid távú vizsgálatokban ellentmondásos eredményekről számoltak be stabil effort anginás betegek esetén; az ACE-gátló szerek nem is tekinthetők klasszikus antianginás szereknek, azonban ezeknek a rövid tanulmányoknak az eredménye nem zárta ki a hosszú távú ACE-gátlás potenciális kedvező hatásait stabil effort anginás betegek körében. Azóta ez az utóbbi feltevés már igazolódott is. Az ACC/AHA ajánlásban stabil effort anginás betegek számára e gyógyszer adását infarctuson átesett, csökkent balkamra-funkciójú, szívelégtelenségben szenvedő, illetve hypertoniás betegek esetében javasolja. PTCA-t követően a műtét után elkezdett ACE-gátló kezelés nem csökkentette a restenosisok arányát (17, 18), ugyanakkor a PTCA előtt hét nappal bevezetett ACE-inhibitor-terápia egy viszonylag kis tanulmányban (19) szignifikánsan mérsékelte a restenosis előfordulását. Sajnos a legfrissebb adatok szerint a PARIS tanulmányban (20) az ACE DD-genotípusba tartozó, PTCA-n átesett betegek között quinaprilkezelés mellett nem redukálta a restenosis gyakoriságát. A fenti kérdéskör megválaszolása mindenképpen további vizsgálatot igényel.

 

A cardiovascularis események prevenciója

ISZB, megtartott szisztolés balkamra-funkcióval

A szívelégtelenségben szenvedő betegek körében végzett SAVE (21) és SOLVD (22) tanulmány adatainak elemzése szerint a ACE-gátlóval aktívan kezelt betegek között az ischaemiás események relatív rizikója 23%-kal csökkent (p<0,002). A három vizsgálat (körülbelül 9000 beteg) metaanalízise szerint a fenti kedvező hatás függetlennek bizonyult a betegség okától, a vérnyomásértékektől, az ejekciós frakciótól és a kísérő gyógyszeres kezeléstől (23). Ez pedig arra utalt, hogy a preventív hatás széles körben is kiterjeszthető lenne.

Ezt az elvet sem az Amerikai Egyesült Államok Élelmiszer és Gyógyszer Hivatala, sem az orvostársadalom nem tette magáévá, mondván hogy megtartott balkamra-funkciójú, krónikus szívelégtelenségben nem szenvedő betegek esetében nem áll rendelkezésre a fenti teóriát bizonyító releváns, klinikai végpontokon nyugvó adat. Három nagy tanulmány – HOPE, EUROPA, PEACE – indult a fenti kérdés megválaszolására. Közülük a HOPE tanulmány drámai jelentőségű adatai ismertek (24). A ramiprillal aktívan kezelt, cardiovascularis szempontból fokozott rizikójú, megtartott szisztolés balkamra-funkciójú, krónikus szívelégtelenségben nem szenvedő betegek között a cardiovascularis halálozás, az összhalálozás, a myocardialis infarktus és a stroke gyakorisága szignifikánsan csökkent (RRR: 25%, 16%, 20%, 31%). A rizikócsökkenés mértéke egyenértékűnek bizonyult a már elfogadott prevenciós eszközökkel (acetilszalicilsav, sztatinok, infarktuson átesett betegek esetében a béta-receptor-blokkolók) elért eredményekkel. A revascularisatio (CABG, PTCA, carotisműtét, perifériásér-műtét), a krónikus szívelégtelenség, a cardiac arrest és az újonnan diagnosztizált diabetes mellitus gyakorisága is szignifikánsan mérséklődött.

A HOPE legfontosabb altanulmányainak – MICRO-HOPE, SECURE – eredményei is fontos adatokat szolgáltattak. A MICRO-HOPE igazolta, hogy a ramiprilkezelés a diabetes mellitusban szenvedő betegek esetében nemcsak a cardiovascularis végpontoknál eredményezett csökkenést, hanem jelentős mértékben gátolta a manifeszt nephropathia és a diabeteses szövődmények gyakoriságát is (25). A SECURE vizsgálat szolgáltatta az első humán adatot arra nézve, hogy a carotisrendszerben a maximális intima-média megvastagodás mértéke csökkenthető, vagyis az atherosclerosis progressziója gátolható ACE-gátló kezeléssel (26). A fenti eredmények a tapasztalt vérnyomáscsökkentő hatáson messze túlmutatnak, így csakis az ACE-gátlásnak az érfalra kifejtett protektív tulajdonságával magyarázhatók. Az EUROPA és a PEACE vizsgálat eredményei 2002-ben várhatók. A jelenleg érvényben lévő, prevencióval és ischaemiás szívbetegséggel foglalkozó ajánlások még a HOPE tanulmány eredményeinek közzététele előtt fogalmazódtak. Ezen új eredmények alapján az ACE-gátló kezelés – balkamra-funkciótól függetlenül – bevonult prevenciós eszköztárunkba. Stabil angina pectorisban szenvedő betegek között is rutinkezelésnek kell számítania, balkamra-funkciótól függetlenül. A szerző véleménye szerint az is eldőlt, hogy akut myocardialis infarktus után élethossziglan kell folytatni az ACE-gátló kezelést, a szisztolés balkamra-funkciótól függetlenül. Az akut coronaria szindrómás betegek kezelésével kapcsolatos újkeletű ajánlások prevenciós része már mind tartalmazza a HOPE vizsgálat eredményeiből levont következtetéseket. Joggal merül fel a kérdés, hogy ez az új, hatalmas jelentőségű felismerés minden ACE-gátlóra jellemző-e. A kérdés már csak azért is fontos, mert a quinaprillal végzett QUIET tanulmány hároméves követés során semmilyen pozitív hatást nem mutatott a klinikai ischaemiás végpontokat illetően a placebóhoz képest (27). Az Amerikai Egyesült Államok Élelmiszer és Gyógyszer Hivatala (FDA) szerint csak az tekinthető egy adott gyógyszercsoporton belül osztályhatásnak, amit a csoport minden egyes képviselőjével kapcsolatban – megfelelő bizonyító erejű vizsgálattal – igazoltak (28, 29). Ez az elv egyrészt az azonos gyógyszercsoport különböző tagjainak különböző farmakokinetikai és farmakodinámiai tulajdonságain alapszik. Másrészt: egy adott indikációban egy szer hatásosságáról csak a bizonyítékokon alapuló orvoslás követelményeinek megfelelően megtervezett, kellő statisztikai erejű vizsgálat alapján ismerhetjük meg a kívánt optimális céldózist, az esetleges titrálás gyorsaságát, illetve annak helyességét, és – ami legalább olyan fontos, mint a hatásosság – a gyógyszer biztonságosságát és mellékhatásprofilját. Az FDA ajánlása szerint adott indikációban egy bizonyos gyógyszercsoporton belül a fenti tulajdonságoknak megfelelő tanulmányokban tesztelt gyógyszereket alkalmazzunk. A fenti felfogás helyességét számos példa bizonyítja, így a quinaprillal végzett QUIET tanulmány is, amelyben – ellentétben a HOPE vizsgálattal – a követés során semmilyen pozitív hatás nem mutatkozott a klinikai ischaemiás végpontokat illetően a placebóhoz képest.

 

Összegzés

Az ACE-gátlók indikációs területe 1977–2000 között jelentősen kiszélesedett, a hypertoniától a prevencióig, sőt ma már diabeteses és nem diabeteses nephropathiában is egyaránt igazolt hatásuk, így elsővonalbeli cardiovascularis szerekké váltak. Ma már az ACE-gátló terápia nem pusztán antihipertenzív kezelés, hanem alapvető terápiás eszköz cardiovascularis és nephrologiai betegeink mortalitásának és morbiditásának csökkentésében.

Megjelent: Agyérbetegségek 2001;7(4):2-5.

 

Irodalom

  1. 1999 World Health Organisation-International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J Hypertension 1999; 17:151-83.
  2. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Bethesda, MA: NIH-Publications 1997;98:4080.
  3. SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure N Engl J Med 1991;325:293-302.
  4. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. N Engl J Med 1987;316:1429-35.
  5. Garg R, Yusuf S. For the Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials. Overwiew of randomised trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure JAMA 1995;18:1450-6.
  6. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejections fractions. N Engl J Med 1992;327:685-91.
  7. Pfeffer MA, Braunwald E, et al. SAVE Study. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the Survival and Enlargement trial. N Engl J Med 1992;327:669-77.
  8. AIRE Study. The AIRE Study Investigators. The effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with evidence of clinical heart failure. Lancet 1993;342:821-8.
  9. Kober L, et al. For the Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group. A clinical trial of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction N Engl J Med 1992;333:1670-6.
  10. Flather, et al. Long term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systemic overview of data from individual patients. Lancet 2000;355:1575-81.
  11. Hall AAS, et al. AIREX Study. On behalf of the AIREX Study Investigators. Follow up study of patients randomly allocated of ramipril or placebo for heart failure after acute myocardial infarction. AIRE Extension Study. Lancet 1997;349:1493-7.
  12. Indications for ACE-inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction: systematic overview of individual data from 100 000 patients in randomized trials ACE-inhibitor. Myocardial Infarction Collaborative Group. Circulation 1998;97:2202-12.
  13. Pfeffer MA, Hennekens CH. When a question has an answer-Rationale for the early termination of the HEART trial The Healing and Early Afterload Reduction Therapy (HEART) study. Am J Cardiol 1995;75:1173-5.
  14. Ryan TJ, Antmann EM, Brooks NH, Califf RM, Hillis LD, et al. 1999 Update. ACC/AHA Guidelines for The Manegement of Patients With Acute Myocardial Infarction: Executive Summary and Recommendations: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Acute Myocardial Infarction) Circulation 100:1016-30.
  15. Gibbons RJ, Chatterjee K, Daley J, Douglas JS, et al. ACC/AHA/ACP-ASIM Guidelines for the Management of Patients With Chronic Stable Angina, a report of the American Colege of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients with Chronic Stable Angina). J Am Coll Cardiol 1999;33:2097-197.
  16. Alderman M, et al. Association of the renin-sodium profile with the risk of myocardial infarction in patients with hypertension. NEJM 1991;324:1098-104.
  17. MERCATOR Study Group. Does new angiotensin converting enzyme inhibitot cilazapril prevent restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty? Circulation 1992;86:100-10.
  18. Faxon DP, et al. Effect of high dose angiotensin converting enzyme inhibition on restenosis: final results of the MARCATOR study, a multicenter, double blind, placebo controlled trial cilazapril. The Multicenter American Research Trial With Cilazapril After Angioplasty to Prevent Transluminal Coronary Obstruction and Restenosis (MARCATOR) Study Group. JACC 1995; 25:362-9.
  19. Yamabe J, et al. Effect of cilazapril on vascular restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Cor Art Dis 1995,8:573-9.
  20. Meurice T, et al. Effect of ACE-inhibitors on angiographic restenosis after coronary stenting (PARIS): a randomised, double blind, placebo-controlled trial. Lancet 2001;357:1321-4.
  21. Rutherford JD, Pfeffer MA, Moye LA, et al. On the behalf of the SAVE Investigators. Effects of captopril on ischemic events after myocardial infarction. Results of the Survival and Ventricular Enlargement trial. Circulation 1994,90:1731-8.
  22. Yusuf S, et al. Effect of enalapril on myocardial infarction and unstable angina in patients with low ejection fraction. Lancet 1992;340:1173-8.
  23. Lonn EM, Yusuf S. Emerging role of angiotensin converting inhibitors in cardiac and vascular protection. Circulation 1994;90:2056-69.
  24. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction and stroke in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342:145-52.
  25. HOPE Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy HOPE study Investigators. Lancet 2000;355:253-9.
  26. Lonn E, Yusuf S. Effects of Ramipril and Vitamin E on Atherosclerosis. The Study to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in Patients Treated With Ramipril and Vitamin E (SECURE study). Circulation 2001;103:919-25.
  27. Pitt B, et al. The Quinapril Ischemic Event Trial (QUIET): Evaluation of Chronic ACE- Inhibitor Therapy in Patients With Ischemic Heart Disease and Preserved Left Ventricular Function. Am J Cardiol 2001;87:1058-63.
  28. Furberg CD. Are drugs within a class interchangeable? Lancet 1999;354: 1202-4.
  29. Furberg CD, Pitt B. Are All Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors Interchangeable? JACC 2001;37(5):1456-60.