Agyérbetegségek 2003;9(S1):19-23.

HYPERTONIA – ACE-GÁTLÁS – STROKE

A szélütés megelőzése

Evidenciákon alapuló ACE-gátló kezelés

dr. Hajdú Eleonóra
Kelen Kórház, Kardiológiai Járóbetegrendelés; 1119 Budapest; Thán Károly u. 20.


ÖSSZEFOGLALÁS

A kutatások eredményei alapján az ACE-gátlás komplex cardiovascularis prevenciós lehetőséget jelent. A vérnyomás csökkentése révén bizonyítottan csökken a cardiovascularis események – köztük a szélütés – kockázata. A szélütés elsődleges és másodlagos megelőzésében az ajánlások elsősorban a vérnyomás csökkentését tartják meghatározó lépésnek, és kevésbé az alkalmazott vérnyomáscsökkentő szer kiválasztását; az ACE-gátlókat mint vérnyomáscsökkentőket egységes csoportként kezelik. A specifikus vasculoprotectio szintjén – tehát nem a vérnyomás csökkentésével – eddig egyetlen ACE-gátlóval (a ramiprillel) végzett vizsgálat hozott erős bizonyítékot mind az atherosclerosis progressziójának lassítására, mind a cardiovascularis események – köztük a szélütés – fokozott rizikójának csökkentésére vonatkozóan. Egyéb evidencia hiányában nem válaszolható meg az a kérdés, hogy a prevenciós potenciál ezen a szinten is csoporthatásként tud-e érvényesülni. A direkt vasculoprotectio terén az egyes szerek egyedi farmakokinetikai jellemzőinek fokozott jelentősége lehet, ezért az egyes ACE-gátlók esetében a tényleges prevenciós hatás különbözhet egymástól. További fontos szempont, hogy a hatékony és biztonságos dózis alkalmazása érdekében a prevenciós gyakorlatban is célszerű a létező evidenciákra támaszkodni, valamint fokozott cardiovascularis rizikószint esetén az infarktus és a szélütés megelőzése nem különül el élesen egymástól.


 

A cardiovascularis megbetegedések különböző szervekben – szív, agy, vese, végtagok – manifesztálódnak, ezért az előrehaladott betegség kezelése különböző orvosi szakterületek művelőihez kerül. Az irodalmi adatok összegzéseképpen (1) viszont körvonalazódik az a koncepció, hogy az infarktus, a szélütés, a nephropathia, a végtaggangréna kialakulása egyaránt az endothel mint önálló szerv diffúz és progresszív megbetegedésének következménye; ez pedig évtizedekkel a cardiovascularis események fellépése előtt kezdődik. A cardiovascularis betegségek tehát kontinuumot képeznek. A patofiziológia szintjén ez a magyarázata az epidemiológiai és klinikai vizsgálatok során keletkezett – a prevenció komplex, interdiszciplináris szemléletét kialakító – eredményeknek.

Az utóbbi évek másik fontos hipotézise Dzau egységes modellje (2) a vascularis betegségek patomechanizmusát illetően, e koncepció középpontjában a szöveti angiotenzin II kóroki szerepe áll.

 

A cardiovascularis prevenció komplex szemlélete

A WHO 1999-es beszámolója (3) szerint szerte a világon az emberek 31%-a szív- és érrendszeri betegség miatt hal meg. Ez az érték a magas jövedelmű országokban 45%, míg az alacsony és közepes jövedelműekben 28%. Az ischaemiás szívbetegség miatti halálozás jóval gyakoribb a magas jövedelmű országokban (23% versus 12%), a cerebrovascularis halálozás gyakoriságában viszont nincsen jelentős eltérés (11% versus 9%).

Évtizedekig tartó, nagy epidemiológiai vizsgálatok derítették ki azokat a rizikófaktorokat, amelyek egymás káros hatását sokszor körkörösen multiplikálva már akkor károsítják az érrendszert, amikor ez az életkorból még nem adódna és súlyos, az életminőséget jelentősen rontó, tetemes költséget felemésztő cardiovascularis kórképekhez, majd korai halálhoz vezetnek.

A panaszt nem okozó rizikófaktorok és a már nyilvánvaló cardiovascularis betegségek kontinuumot képeznek: az epidémia a népesség keresztmetszetében ábrázolva piramis alakzatot mutat (4). Az USA statisztikái (5) szerint a rizikófaktorok – mozgásszegény életmód, helytelen táplálkozás, dohányzás, hypertonia, magas vérzsírszint – a népesség 30–75%-át érintik. A piramis következő lépcsőfokának populációját a rizikófaktorok halmozódása jellemzi. A metabolikus szindróma prevalenciája az USA-ban mintegy 20%, a diabetes mellitusé pedig folyamatosan növekvő tendenciát mutat: 1998-ban 6,5% volt. Ez utóbbiak már a piramis csúcsát jelentő, legnagyobb rizikószintű csoporthoz tartoznak csakúgy, mint a manifeszt cardiovascularis betegségben szenvedők (coronariabetegség 5%, perifériás artériás betegség 4%, szélütés, szívelégtelenség 2–3%, végstádiumú veseelégtelenség 1‰). A betegek egyharmadánál több szervi manifesztáció is kialakul (6). Szívizominfarktus után minden ötödik esemény szélütés, és fordítva (7).

A hatékony prevenció egyik nélkülözhetetlen feltétele a betegség komplex szemléletén alapuló rizikómenedzselés, amelyet 2001-ben, a legutóbbi Bethesda (4) konferencián is deklaráltak. Ennek lényege az aktuális rizikóállapot mindenkori teljeskörű és interdiszciplináris felmérése és csökkentése. A cardiovascularis események összességét illetően a rizikószint felmérése alapján [például az új-zélandi rizikótáblázatok segítségével (8)] alacsony, közepes vagy magas rizikószint állapítható meg, s ez meghatározza a további teendőket. Mind az alapellátás, mind a szakellátás szintjén törekedni kell a helyes életmód kialakítására, a rizikófaktorok célértékre csökkentésére és a fokozott rizikójú betegeknél az evidenciák által megalapozott prevenciós stratégiák alkalmazására.

 

A magasvérnyomás-betegség és a szélütés

A magas vérnyomás közvetlenül felelős a hypertoniás kisérbetegség talaján kifejlődő vérzéses szélütés kialakulásáért. Közvetett módon azonban, mint a cardiovascularis betegségek egyik legelterjedtebb rizikófaktora, jelentős szerepet játszik az atheroscleroticus és cardioemboliás eredetű ischaemiás szélütés patomechanizmusában. Az összes szélütés 50%-a megelőzhető a magas vérnyomás hatékony detektálása és kezelése által. Ez az arány tovább növelhető a szélütés egyéb rizikófaktorainak hatékony menedzselésével (9). A szélütés és az egyéb cardiovascularis betegségek rizikófaktorai számottevő átfedést mutatnak (10). A szélütéssel járó halálozás szorosabb összefüggésben áll a vérnyomás változásával, mint a koszorúér-betegség okozta halálozás (11). A cardiovascularis mortalitást – 61 vizsgálat metaanalízise, közel 1 millió beteg adatai alapján – legerősebben (100%) a szisztolés és diasztolés vérnyomás számtani középértéke jelzi (11). A pulzusnyomás prediktív értéke <50%.

A szélütés elsődleges és másodlagos megelőzését célzó teendőket rizikófaktorok (köztük a hypertonia) szerinti bontásban részletesen és naprakészen tárgyalta az e lapok hasábjain tavaly publikált kezelési útmutató (12).

A JAMA-ban, 2002. szeptemberben közölt legfrissebb szisztematikus irodalmi áttekintés szerzője széleskörűen részletezi a vonatkozó evidenciákat és megalapozottan von le jelenleg érvényesnek tekinthető következtetéseket mind a rizikófaktorok, mind a hatékony prevenciós eszközök tekintetében (13). Az életmód tényezőinek – túlsúly, dohányzás, alkohol – hatékony befolyásolására alkalmas lépések mellett felsorolja a medikális teendőket primer és szekunder prevenció szerint, megjegyezve, hogy az elsődleges megelőzés kapcsán a relatív rizikó szignifikáns csökkenése mindig nagyságrendekkel nagyobb NNT-t (NNT: number needed to treat) jelent, mint másodlagos megelőzés esetében.

A szélütés elsődleges megelőzésére vonatkozóan, a hypertoniával kapcsolatban megállapítja, hogy minél alacsonyabb a célvérnyomás, annál kisebb a stroke bekövetkezésének a kockázata. A diuretikumok, a b-receptor-blokkolók, az ACE-gátlók és a hosszú hatású dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-antagonisták csökkentették a szélütés kockázatát, azonban az egyes szerek egymáshoz viszonyított hatékonyságának a megítélését jelenleg nem tartja eldönthető kérdésnek. Az ACE-gátlókat külön tárgyalva hozzáteszi: valószínűtlen, hogy az angiotenzinkonvertáz enzimet gátlók nagyobb mértékben csökkentenék a szélütés kockázatát, mint más vérnyomáscsökkentők; a Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (BPLTTC) metaanalízisében éppen ellentétes trendet figyeltek meg (14). Az antihipertenzív kezelés jótékony hatása valószínűleg inkább a vérnyomáscsökkentés mértékének, semmint az alkalmazott szernek köszönhető. Mindazonáltal a HOPE vizsgálat eredményeit értékelve nyitva hagyja a kérdést, sőt, a következő javaslatot teszi: „However in patients whose blood pressure is well controlled, but who remain at high risk for an event, the addition of an ACE inhibitor such ramipril should be considered.” [Azon jól kezelt hypertoniás beteg esetében, akinek a rizikója ezután is fokozott marad egy (vascularis) esemény bekövetkezésére, mérlegelni kell a ramipril alkalmazását.]

A szélütés másodlagos megelőzésének tárgyalása során így összegzi az antihipertenzív kezelésre vonatkozó evidenciákat: a kezelés kedvező hatása nagyobb mértékben függ a célvérnyomástól, mint az alkalmazott szertől. A kezelés megkezdésének id?pontja és a vérnyomás csökkentésének mértéke az eddigi evidenciák alapján nem definiálható; akut történés kapcsán nem kell törekedni a vérnyomás csökkentésére, kivéve igen magas vérnyomásérték esetén.

 

Az ACE-gátlás mint cardiovascularis prevenciós potenciál

A szélütés a cardiovascularis betegségek egyik szervi manifesztációja. Az atheroscleroticus érbetegségek patomechanizmusában kísérletes és klinikai adatok szerint központi szerepet játszik a keringő és a szöveti RAAS (renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer) kórosan fokozódó aktivitása (2). A rendszer élettani működése kóros irányba torzul, és az angiotenzin II (AII) mediálásával nem a vérnyomás szabályozása, valamint az endothel integritásának a védelme történik, hanem hypertonia és endothelkárosodás alakul ki. Kísérletesen megalapozott hipotézis, hogy az ACE-gátlás (AII-csökkenés és bradikininpotencírozás) prevenciós potenciált jelent mind a hemodinamikai (keringő ACE), mind a nem hemodinamikai (szöveti ACE-) hatás szintjén (15). Fokozott érdeklődés tárgyát képezi, hogy az egyes ACE-gátlók alkalmazása során e lehetséges preventív hatás hogyan érvényesül a klinikumban. A hatás bizonyítására szolgáló klinikai vizsgálatok értékelése összetett megközelítést igényel, miután a prevenciós eredményben a hemodinamikai és a nem hemodinamikai hatás folyamatos átmenettel jelenik meg.

 

Cardiovascularis prevenció

Az ACE-gátlók hemodinamikai hatása

Van-e különbség az antihipertenzív kezelés rizikócsökkentő hatásában az egyes vérnyomáscsökkentő csoportok között, valamint az egyes cardiovascularis eseményekre vonatkozóan?

A vérnyomás csökkentése által okozott prevenciós hatás a placebokontrollált vizsgálatok alapján a cardiovascularis eseményekre vonatkozóan (a szélütést is beleértve) bizonyítottnak tekinthető a diuretikumok, b-receptor-blokkolók, ACE-gátlók és kalciumcsatorna-blokkolók alkalmazása esetén. A szélütés rizikójának csökkentésére Psaty metaanalízise (16) alapján általában a nagy dózisú diuretikus kezelést tartották a leghatékonyabbnak.

Az egyes csoportok képviselőivel végzett, tehát aktív kontrollos összehasonlító vizsgálatok újabb metaanalízisei [(BPLTTC (14), ESC Hotline Editorial (17)] szerint nem bizonyítható lényeges különbség a rizikócsökkentés mértékében a csoportok között az összes cardiovascularis eseményt illetően. Ezen belül a szélütés gyakoriságát a kalciumcsatorna-blokkolók a diuretikumokhoz és a b-receptor-blokkolókhoz képest valamivel jobban csökkentették, azonban az ACE-gátlókhoz képest ez a hatás nem igazolódott. A coronariaeseményeket illetően viszont éppen ellentétes a helyzet: ugyanezen vizsgálatokban a kalciumcsatorna-blokkolók kevésbé csökkentették a szívizominfarktus gyakoriságát, mint az ACE-gátlók, diuretikumok és b-receptor-blokkolók. Utóbbiak között egymáshoz képest nem mutatkozott különbség.

A legújabban publikált ALLHAT (18) vizsgálat eredményei – a 42 ezer betegen végzett közvetlen összehasonlítás során – a cardiovascularis események összességére vonatkozóan szintén nem mutatnak különbséget a vérnyomáscsökkentés céljából alkalmazott chlortalidon-, lisinopril- és amlodipin-kezelés hatásában. A szélütést azonban a chlortalidonkezelés jobban csökkentette, mint a lisinopril. Ebben szerepet játszhatott az afroamerikaiak magas részvételi aránya a vizsgálatban, illetve a chlorthalidon javára mutatkozó 2 Hgmm-es vérnyomáskülönbség is a vizsgálat végén. A legfrissebb ANBP2 (19) vizsgálatban pedig több mint hatezer fős idős, hypertoniás populációban azonos mértékű vérnyomáscsökkenés mellett a diuretikumkezeléshez képest az enalaprilkezelés kapcsán szignifikánsan csökkent – kiemelten a férfiaknál – az összes cardiovascularis esemény, a szívizominfarktus, nem változott viszont az összes szélütés kockázata, és szignifikánsan nőtt a halálos szélütés rizikója. Kiemelendő, hogy a szélütés egyik vizsgálatban sem volt önálló elsődleges végpont, ennél fogva a stroke-ra vonatkozó, statisztikailag szignifikáns eredmények nem tekinthetők választási döntést megalapozó evidenciának. Érdeklődésre tarthat számot az ALLHAT és az ANBP2 vizsgálatok folyamatban lévő metaanalízise, és újabb evidenciát eredményezhet a vérnyomáscsökkentés céljából adagolt ACE-gátlók rizikócsökkentő hatásáról, a diuretikumhoz, illetve a kalciumcsatorna-blokkolóhoz képest a szélütésre vonatkozóan is.

Az angiotenzin-receptor-blokkolókkal (ARB) végzett vizsgálatok közül megemlítendő a LIFE (20) és a – még nem publikált – SCOPE vizsgálat, amelyekben vérnyomáscsökkentés kapcsán aktív kontrollhoz (atenolol), illetve placebóhoz képest egyedül a szélütés rizikója csökkent, a cardiovascularis halálozásé, illetve az infarktusé nem. Az FDA tanácsadó testülete a LIFE eredménye alapján a losartan javallatának a kibővítését javasolta a szélütés megelőzésének javallatával [2003. január. 6. (21)], viszont nem támogatta az atenolollal szembeni superioritás elismerését az összes cardiovascularis eseményre vonatkozóan.

A szélütés másodlagos megelőzésére szintén hatékony eszköz a magas vérnyomás csökkentése az INDANA projekt elemzése szerint (22). A diuretikum hatékonyságát pedig külön evidencia, a PATS (23) vizsgálat eredménye bizonyította, 5/2 Hgmm vérnyomáscsökkentés mellett. Hasonló mértékű vérnyomáscsökkenés kapcsán a PROGRESS vizsgálat prerandomizált ágai közül a monoterápiás alcsoportban viszont ACE-gátló hatására nem csökkent szignifikánsan a szélütés rizikója a placebóhoz képest (24). A másik prerandomizált alcsoportban azonban az ACE-gátló-diuretikum kombináció 12/5 Hgmm-es vérnyomáskülönbség kapcsán szignifikáns rizikócsökkenést eredményezett a kettős placebóhoz viszonyítva.

Érdekes tényt tartalmaz Flather metaanalízise (25): négy nagy vizsgálat közel 14 ezer betegének adatait összesítette; a betegek szívelégtelenség (balkamra-diszfunkció) miatt ACE-gátlót vagy placebót kaptak. Az ACE-gátló kezelés hatására valamennyi ischaemiás cardialis esemény rizikója erősen szignifikánsan csökkent, viszont a szélütés kockázata nem változott. A betegek ugyan a vizsgálat elején nagyrészt nem voltak hypertoniások, de például a SAVE és a SOLVD vizsgálatban 6/3 Hgmm-es vérnyomáscsökkentést regisztráltak a szélütés rizikójának csökkenése nélkül. Megjegyzendő, hogy a hypertoniás alcsoportban a szélütés kockázata is csökkent az ACE-gátló kezelés hatására.

Van-e bizonyíték az egyes ACE-gátlók közötti hasonlóságra vagy különbségre a cardio- vagy nephroprotectiv hatást illetően?

Nincsen olyan közvetlen összehasonlító vizsgálat, amely kemény végpontokban szolgáltatna bizonyítékot az egyes ACE-gátlók közötti különbségekre vagy hasonlóságokra ezen a téren. Másfelől nem minden ACE-gátlóval kapcsolatban áll rendelkezésre bizonyíték – szignifikáns rizikócsökkenés kemény végpontú vizsgálatokban – hypertoniás, nephropathiás, illetve szívelégtelenségben szenvedő betegpopulációban. E kórképek kezelési útmutatóiban viszont egységes csoportként kezelik az egyes szereket a hypertonia, a balkamra-diszfunkció, a nephropathia tárgyalása során. Ez az általánosítás az ACE-gátlók hasonló farmakodinamikai hatásán alapul. A felsorolt kórképekben a prevenciós hatás jórészt a hemodinamikai hatás következménye, a hatás érvényesülését az egyes ACE-gátlók közötti markáns farmakokinetikai különbségek valószínűleg nem befolyásolják lényegesen (15, 26). Az egyes ACE-gátlók alkalmazásával létrejött bizonyítékok meglétét vagy hiányát többnyire kifejezik a törzskönyvezett javallatok.

 

Az ACE-gátlók nem hemodinamikai hatása

Nehéz feladat meggyőzően bizonyítani az ACE-gátlók nem hemodinamikai hatásából származó prevenciós eredményt. A kórfolyamat progressziója lassú, a terápiás hatás két szintje nem különül el egymástól, az átmenet folyamatos. A vizsgálat bevételi kritériumai és érzékenysége alapvető jelentőségű feltételek. A közvetlen antiatheroscleroticus hatásban fontos szerepet tulajdonítanak a szöveti ACE gátlásának (15); ebben már szerepet játszhatnak az ACE-gátlók közötti farmakokinetikai különbségek is, és igen lényeges tényező az alkalmazott ACE-gátló dózisa. Ezért a hatékony prevenciós stratégia kialakításában kiemelt szerepet játszanak a döntési alapot szolgáltató bizonyítékok – viszont ACE-gátlók esetében nem bővelkedünk ezekben.

A nem hypertoniás, megtartott balkamra- és vesefunkciójú betegek körében a PART-2 (27), a SCAT (28), a QUIET (29, 30) és a MERCATOR (31), MARCATOR (32) vizsgálatokban nem sikerült bizonyítani a kemény végpontok rizikójának csökkenését és/vagy a köztes végpontok javulását – carotis intima-media vastagság, koszorúér-angiográfiás paraméterek – ACE-gátló kezelés hatására, placebóval szemben. Az eredménytelenség okaként felvetették a kellő szenzitivitás hiányát (alkalmazott módszer, kis esetszám) és a nem megfelelő gyógyszerdózist is. A TREND vizsgálatban az ACE-gátló javította a koszorúereken az endothelfunkciót (33), viszont az anyavizsgálatban [QUIET (30)] nem csökkent a kemény végpont, vagyis a cardiovascularis események kockázata. A PARIS vizsgálatban ugyanezt az ACE-gátlót alkalmazva, a koszorúérstent-beültetést követő késői lumencsökkenés mint elsődleges köztes végpont (koronarográfiával ellenőrizve) a placebóhoz képest szignifikánsan kedvezőtlenebb volt az aktív kezelés mellett (34).

Nem hypertoniás, megtartott balkamra- és vesefunkciójú, fokozott cardiovascularis rizikójú betegek körében – akiknél vascularis betegség vagy diabetes mellitus és még egy rizikófaktor jelenléte mutatható ki – vascularis protektív hatást [SECURE (35)] és ezzel egy időben érvényesülő addicionális, a vérnyomás csökkenésének mértékéből várhatót meghaladó (36) cardiovascularis rizikócsökkentő hatást (közte a szélütés kockázatának mérséklődését) eddig csak a HOPE (37), MICRO-HOPE (38) vizsgálatban igazoltak, a ramipril alkalmazásával. Ilyen komplex bizonyíték egyetlen más ACE-gátlóval, sőt, vérnyomáscsökkentő szerrel sem áll rendelkezésre. A prevenciós hatás mértéke az acetilszalicilsavéhoz vagy a statinokéhoz (39, 40) hasonlítható. A vizsgálattal tehát első ízben, mindmáig egyedülálló módon sikerült igazolni egy ACE-gátló, a ramipril esetében az acetilszalicilsavhoz hasonló, specifikus preventív hatást.

A HOPE eredményei alapján több, cardiovascularis prevencióval kapcsolatos ajánlás módosult. Szívinfarktus és halálozás megelőzése céljából tartós ACE-gátló kezelés javasolt nemcsak szívinfarktus után és/vagy balkamra-diszfunkció esetén, hanem bármilyen vascularis betegség kapcsán, különösen diabetes mellitusban szenvedő koszorúérbetegeknél, függetlenül attól, hogy korábban volt-e infarktusuk (10, 41, 42). Cardiovascularis események (köztük a szélütés) megelőzésére tartós ACE-gátló kezelés javasolt diabetes mellitus fennállása esetén 55 év felett, hypertonia nélkül is, vascularis betegség vagy még egy rizikófaktor fennállása esetén (43). A JAMA-ban közölt, korábban már idézett, a szélütés megelőzését tárgyaló szisztematikus áttekintés szerint pedig jól kezelt hypertonia kapcsán is, egy esemény fokozott kockázata esetén már mérlegelni kell a terápia kiegészítését ramiprillel.

Más ACE-gátló szer hasonló célú alkalmazása ilyen betegpopuláción a hatékony és biztonságos dózist meghatározó bizonyíték hiányában nem tekinthető megalapozottnak. Ezen túlmenően, a direkt vasculoprotectio terén az egyes szerek egyedi farmakokinetikai tulajdonságainak fokozott jelentősége lehet, ezért a tényleges prevenciós hatás különbözhet egymástól az egyes ACE-gátlók esetében.

 

További prevenciós vizsgálatok

Az EUROPA (44, 45) és a PEACE (46) vizsgálatokban tízezres nagyságrendű koszorúérbeteg-populáció körében vizsgálják egy-egy ACE-gátló (perindopril, trandolapril) rizikócsökkentő hatását placebóhoz képest, elsődleges végpontként koszorúér-eseményekre vonatkozóan. A szélütés mindkét vizsgálatban másodlagos végpont. A betegek rizikószintje az időközi publikációk szerint alacsonyabb, mint a HOPE-populációé volt. Az eredmények idén várhatók.

A legnagyobb prevenciós vizsgálat, az ONTARGET már két éve elkezdődött. Célja egy angiotenzinreceptor-blokkoló (telmisartan), egy angiotenzinreceptor-blokkoló és ACE-gátló kombináció (telmisartan és ramipril), illetve egy ACE-gátló (ramipril) kockázatcsökkentő hatásának az összehasonlítása (kezelési csoportonként mintegy nyolcezer beteg). A bevételi kritériumok és a végpontok hasonlítanak a HOPE vizsgálatéra. A szélütés elsődleges végpont. A HOPE eredményeit követően ilyen populáció körében etikailag megengedhetetlen volt placebokontrollt alkalmazni. Referenciaszernek a ramiprilt választották. A kapcsolódó TRANSCEND vizsgálat (mintegy ötezer beteg) járulékos bevételi kritériuma az ACE-gátló-intolerancia, ezért itt placebókontrollt alkalmaznak. Az eredmények 2007-re várhatók.

 

Irodalom

  1. Verma S et al. Fundamentals of Endothelial Function for the Clinical Cardiologist. Circulation 2002;105:546-9.
  2. Dzau VJ. Tissue Angiotensin and Pathobiology of Vascular Disease. Hypertension 2001;37:1047-52.
  3. WHO Report, 1999.
  4. Preventive cardiology: how can we do better? Presented at the 33rd Bethesda Conference, Bethesda, Maryland, December 18, 2001. J Am Coll Cardiol 2002;40:579–651.
  5. Heart Disease and Stroke Statistics – 2003 Update, American Heart Association.
  6. CAPRIE Steering Committee. A randomized blinden trial of Clopidogrel versus Aspirinin patients at risk of ischaemic events. Lancet 1996;1329-39.
  7. Antithrombotic Trialists’ Collaboration, Collaborative metaanalysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86.
  8. Jackson R. Updated New Zealand cardiovascular disease risk benefit prediction guide. BMJ 2000;320:709-10.
  9. Oparil S, Weber MA. Hypertension 2000, WB Saunders Company.
  10. AHA Guidelines for Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke: 2002 Update. Circulation 2002;106:388-91.
  11. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:1903-13.
  12. Agyérbetegségek 2002;8(S1):2-18.
  13. Straus SE. New evidence for stroke prevention. JAMA 2002;288:1388-95.
  14. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000;355:1955-64.
  15. Thavarajah S et al. Are Clinical Endpoint Benefits of Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors Independent of their Blood Pressure Effects? Current Hypertension Reports 2002,4:290-7.
  16. Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents: a systematic review and meta-analysis. JAMA 1997;277:739-45.
  17. Hotline Editorial:First-line treatment for hypertension. European Heart Journal 2002;232:179-82.
  18. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)Major Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic. JAMA 2002;288:2981-97.
  19. Wing LMH et al. A Comparison of Outcomes with Angiotensin-Converting –Enzyme Inhibitors and Diuretics for Hypertension in the Elderly. N Engl J Med 2003;348:583-92.
  20. LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003.
  21. http://www.fda.gov
  22. The INDANA (INdividual Data ANalysis of Antihypertensive intervention trials) Project Collaborators. Effect of Antihypertensive Treatment in Patients Having Already Suffered From Stroke. Stroke 1997;28:2557-62.
  23. PATS Collaborating Group. Post-stroke antihypertensive treatment study. A preliminary result. Chin Med J (Engl) 1995;108(9):710-7.
  24. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358:1033-41.
  25. ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group, Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. Lancet 2000;355:1575-81.
  26. Khalil ME et al. A Remarkable Medical Story: Benefits of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors in Cardiac Patients J Am Coll Cardiol 2001;37:1757-64.
  27. McMahon S. J Am Coll Cardiol 2000;36:438-43.
  28. Teo KK. Circulation 2000;102:1748-54.
  29. Cashin-Hemphill L. J Am Coll Cardiol 1997;29(Suppl A):85A-418A.
  30. Cashin-Hemphill L. Am J Cardiol 1999;83:43-7.
  31. MERCATOR Group. Circulation 1992;86:100-10.
  32. MARCATOR Group. J Am Coll Cardiol 1995;25:362-9.
  33. Mancini GBJ et al. Circulation 1996;94:258-65.
  34. Meurice T et al. Lancet 2001;357:1324-4.
  35. Lonn E, et al. Effects of Ramipril and Vitamin E on Atherosclerosis The Study to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in Patients Treated With Ramipril and Vitamin E (SECURE). Circulation 2001;103:919-25.
  36. Sleight P et al. Blood-pressure reduction and cardiovascular risk in HOPE study. Lancet 2001;358:130-1.
  37. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an Angiotensin-Converting –Enzyme Inhibitor, Ramipril, ON Cardiovascular Events In High-Risk Patients. N Engl J Med 2000;342:145-53.
  38. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000;355:253-9.
  39. JE Otterstad et al. The HOPE study: Comparison with other trials of secondary prevention. European Heart Journal (2001)22,1307-10.
  40. Yusuf S, Two decades of progress in preventing vascular disease. Lancet 2002;360:1-2.
  41. ACC/AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Chronic Stable Angina,
  42. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal 2003;24:28-66.
  43. American Diabetes Association. Treatment of Hypertension in Adults With Diabetes. Diab Care 2003;26(Suppl):S80-S82.
  44. Fox KM et al, Eur Heart J 1998;19 (suppl J):J52-J5.
  45. Abba H. Gomma and Kim M. Fox. The EUROPA Trial: Design, Baseline Demography and Status of the Substudies. Cardiovascular Drugs and Therapy 2001;15:169-79 .
  46. Pfeffer M et al. The continuation of the Prevention of Events With Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition (PEACE) Trial. Am Heart J 2001;142:375-7.