Agyérbetegségek 2003;9(S1):14-8.

HYPERTONIA – ACE-GÁTLÁS – STROKE

Stroke-prevenció – Evidenciák és irányelvek

Dr. Horváth Sándor
Pest megyei Flór Ferenc Kórház, Neurológiai Osztály; 2143 Kistarcsa, Semmelweis tér 1.
E-mail: shorvath@axelero.hu

 

Számos bizonyíték gyűlt össze arról, hogy az ismétlődő stroke-ok jelentős hányada – ismereteink szerint mintegy 75-80%-a – gyógyszeres kezelés segítségével megelőzhető (1). Azért tűnik jogosnak a stroke megelőzését – kiemelve sajátságait – külön tárgyalni a többi nagy vascularis kórkép (coronariabetegség, perifériás érbetegség) prevenciós lehetőségeitől, mert – rokkantságot okozó hatása miatt – az összes vascularis betegség közül a stroke jelenti a legnagyobb tehertételt a családra és a társadalomra.

A stroke-betegséghez vezető rizikótényezők a korábbi epidemiológiai tanulmányok eredményeképp javarészt jól ismertek; felsorolásuk a stroke-kézikönyvekben megtalálható. Közülük a legnagyobb jelentőségűek a hypertonia, a szérumlipidek kóros szintje (mint atherosclerosishoz vezető rizikófaktorok), a tünetmentes carotisszűkület, valamint a pitvarfibrilláció. Jelen összefoglalónkban ezek kezelési módjaival, és kezelésük stroke-kockázatot befolyásoló hatásával foglalkozunk. A stroke fenyegető veszélyét rejtik magukban a korábban lezajlott coronariaesemények, a perifériás artériás occlusiv betegség, valamint a diabetes mellitus fennállása is. Számos más, életmód-változtatással befolyásolható rizikótényezőről – például: dohányzás, a fizikai mozgás hiánya, elhízás, alkoholfogyasztás – a jelen tanulmányban nem teszünk említést. Hasonlóképpen nem képezik megbeszélésünk tárgyát a stroke egyes nem módosítható rizikófaktorai (például: életkor, nem, familiaritás stb.) sem.

 

Primer prevenció

A stroke primer prevenciója alatt az első stroke-esemény megelőzésére tett erőfeszítéseket értjük. Érdemes figyelembe venni és a vizsgálatok eredményeinek értékelésénél szem előtt tartani egy klinikailag jelentős, a klinikai vizsgálatok értékelésénél fontos sajátosságot. A stroke primer prevenciójának nevezzük az első stroke megelőzésére irányuló tevékenységet a hypertoniás, de egyéb rizikótényező nélküli betegnél, és ugyancsak primer stroke-prevenciónak minősül, ha az első stroke-ot egy coronariaeseményt már elszenvedett, számos ismert rizikótényezőjű betegnél kívánjuk megelőzni. A két betegcsoport prevenciós szempontból gyökeresen különbözik egymástól: a stroke megelőzése nem ugyanolyan körülmények között zajlik, eltérő képességeket, sajátságokat – például mellékhatásprofilt – igényel a prevencióra használt beavatkozástól vagy gyógyszertől.

 

A hypertonia kezelése

A stroke-betegséghez vezető legjelentősebb rizikótényező a hypertonia, ami fennállása során az agyi kiserek hialindegenerációját, a nagy extra- és intracerebralis erek atherosclerosisát okozza. A vérnyomás cardio- és cerebrovascularis betegségekben játszott szerepéről szerzett ismereteink két fő forrása a prospektív, nem randomizált megfigyeléses vizsgálatok és az antihipertenzív szerek prevenciós hatásait elemző randomizált vizsgálatok. Az első vizsgálati csoport eredményei alapján megállapították, hogy a vérnyomás 26/15 Hgmm-es különbsége a stroke-rizikó mintegy négyszeres fokozódását, a myocardialis infarktus rizikójának hozzávetőleg kétszeres fokozódását jelenti (2). A diasztolés vérnyomás 5-6 Hgmm-nyi csökkentése a stroke kockázatának mintegy 35-40%-os, a coronariaesemények kockázatának körülbelül 21–25%-os csökkenésével jár (3). A tenziócsökkenés a stroke kockázatát jobban mérsékli, mint a coronariaeseményekét. Sőt, nem találtak olyan alsó vérnyomás-határértéket, amely alatt a vérnyomáscsökkenés ne eredményezte volna a stroke-rizikó további csökkenését (3, 4). Idősebb betegeken és izolált szisztolés hypertensio esetén a vérnyomáscsökkentés legalább ugyanilyen kockázatmérséklő hatású. Idős, izolált hypertoniában szenvedő betegek tenziócsökkentésével metaanalízis szerint a stroke-rizikó mintegy 30%-os csökkenése érhető el (5).

Nincsen egyértelmű javaslat arra, hogy a legkifejezettebb kockázatcsökkenés érdekében a hypertoniás betegek vérnyomáscsökkentésére mely szert vagy szereket tanácsos választani. A korábbi vizsgálatok ebben a tekintetben lényegében hasonló hatékonyságúnak mutatják a diuretikumokat, a b-receptor-blokkolókat, a kalciumcsatorna-gátlókat, az ACE-inhibitorokat.

Nagy várakozással néztünk az ACE-inhibitorok vascularis eseményekkel kapcsolatos rizikócsökkentése elé. Az ACE-gátlók az aktivált RAS-rendszer káros hatásait csökkentve a tenziócsökkentő hatáson túl – egyéb pleiotrop hatásaikon keresztül – a vérnyomáscsökkentés mértékét meghaladó rizikócsökkentést ígértek.

Az 1. táblázat néhány, ACE-gátlóval, illetve egy angiotenzinreceptor-blokkolóval (LIFE) végzett randomizált vizsgálat eredményét mutatja. A CAPPP (6), a STOP-2 (7), az ANBP2 (8), az ALLHAT vizsgálat (9) az első stroke morbiditásának és mortalitásának kockázatcsökkentésével kapcsolatban negatív eredményt hoztak: hypertoniás, középkorú vagy idős betegeken vagy nem mutattak szignifikáns előnyt béta-receptor-blokkolóval, vízhajtóval vagy kalciumcsatorna-gátlóval szemben, vagy szedésükkor egyenesen nőtt a stroke gyakorisága, mint az összevetésre alkalmazott hagyományos vérnyomáscsökkentő szerek esetében. A LIFE vizsgálat (10) során használt losartan hypertoniás és balkamra-hypertrophiás betegeknél nem befolyásolta érdemben a cardialis események számát, a stroke rizikóját azonban szignifikánsan csökkentette.

1. táblázat. ACE-gátlókkal és angiotenzinreceptor-blokkolóval végzett randomizált vizsgálatok eredményei

Vizsgálat Gyógyszer Betegcsoport Betegszám Stroke-morbiditás/mortalitás
RR (KI)
MI-morbiditás/mortalitás
RR (KI)


CAPPP (1999) captopril vs BB/D HT 10985 1,25 (1,01–1,55) 0
STOP-2 (1999) enalapril, lisinopril vs BB/DHT (idős) 6614 0,90 (0,74–1,08) 0,90 (0,72–1,13)
ALLHAT (2002)lisinopril vs D HT + 1 CHD-RF 42418 1,15 (1,02–1,30) 0,99 (0,91–1,08)
ANBP2 (2003) enalapril vs D HT (idős) 6 038 1,91 (H) (1,04–3,50)
0,93 (NH) (0,70–1,26)
0,79 (H) (0,31–1,99)
0,68 (NH) (0,47–0,99)
LIFE (2002) losartan vs atenololHT + LVH 9 193 0,75 (0,63–0,89) 1,07 (0,88–1,31)
PROGRESS (2001) perindopril (+indapamid) vs placeboSTR, TIA 6 105 0,57 (P+I) (0,40–0,76)
0,72 (P+/–I) (0,62–0,83)
0,95 (P) (0,77–1,19)
0,62 (P+/–I) (0,45–0,86)
HOPE (2000) ramipril vs placeboCHD (80%)
STR (11%)
PAD (42%)
9 297 0,68 (0,56–0,84) 0,80 (0,70–0,90)
BB: béta-receptor-blokkoló; CHD: coronariabetegség; CHD-RF: coronariabetegség rizikófaktora; D: diuretikum; (H): halálos; HT: hypertonia; I: indapamid; KI: 95%-os konfidenciaintervallum; LVH: balkamra-hypertrophia; MI: myocardiuminfarctus; (NH): nem halálos; (P): perindopril; ( P+/–I): perindopril indapamiddal vagy a nélkül; PAD: perifériás artériás betegség; RR: relatív rizikó; STR: stroke; TIA: tranziens ischaemiás attak.
Ha a RR <1,00; az ACE-inhibitort szedő csoportban volt kisebb a kockázat; ha >1,00; a kontrollcsoportban. Ha a KI két értéke között van az 1,00; akkor a kapott eredmény nem szignifikáns.

A PROGRESS (11) és a HOPE vizsgálat (12) betegcsoportjaiba viszont már valamilyen vascularis eseményen átesett, és nem feltétlenül hypertoniás betegek kerültek. A PROGRESS vizsgálatban stroke-on vagy TIA-n átesett betegek perindopril monoterápiát, perindopril-indapamid kombinált terápiát vagy placebót kaptak. A perindopril-indapamid kombinációs terápia szignifikánsan csökkentette az ismétlődő stroke és az először jelentkező coronariaesemények számát, a perindopril monoterápia azonban nem befolyásolta szignifikánsan ezeket az eseményeket. Az okozott rizikócsökkenés perindopril monoterápia során nem érte el, kombinált terápia során viszont kismértékben meghaladta a vérnyomáscsökkenés mértékétől várható relatívrizikó-csökkenés nagyságát (perindopril: 5/3 Hgmm csökkenés, 5%-os stroke-rizikó-csökkenés, perindopril-indapamid: 12/5 Hgmm csökkenés, 43%-os stroke-rizikó-csökkenés) (1. táblázat).

A HOPE vizsgálat betegei 80%-ban coronariabetegek, 11%-ban stroke-betegek, 42%-ban perifériás artériás betegségben szenvedők voltak, tenzió szempontjából kezelt hypertoniás vagy nem kezelt normotenziósok. A placebocsoporttal szemben a vizsgálatban használt ramiprilt szedő csoportban a vérnyomáscsökkenés 3/1 Hgmm-rel volt nagyobb (utóbbi csoportban az abszolút vérnyomáscsökkenés 3,8/2,8 Hgmm volt). E mellett a vérnyomáscsökkenés mellett a stroke rizikója 32%-kal mérséklődött, a vérnyomáscsökkenés mértékéből várható mintegy 15–20%-os rizikócsökkenéssel szemben. A ramipril monoterápiában alkalmazva, tenziócsökkentő hatásánál kifejezettebb mértékben redukálta nem csak a hypertoniás betegek, de a normotenziósok vascularis eseményeinek kockázatát is (12).

A definíció szerinti, a valóságot nem feltétlenül megfelelően tükröző felosztási szabályok alapján a PROGRESS vizsgálat a cardialis eredetű események szempontjából primer prevenciós, a stroke-események szempontjából szekunder prevenciós vizsgálat volt. A HOPE vizsgálatot e rigid prevenciós (primer/szekunder) stratégiák értékelhetősége szempontjából nem homogén betegpopulációval végezték. Betegei között – bár túlnyomó részben voltak a coronariabetegek, jelentős számban vettek részt perifériás artériás betegségben szenvedők, és/vagy stroke-betegek, és/vagy diabeteses és még egy ismert vascularis rizikófaktorú betegek is. Éppen ezért a vizsgálat eredményei sokkal inkább tükrözik a vascularis események általános prevenciójának eredményeit, mint az úgynevezett primer vagy szekunder prevenciós hatásokat.

 

A hyperlipidaemia kezelése

Korábbi megfigyeléses vizsgálatok szerint a magasabb összkoleszterin- és LDL-koleszterin-szint az ischaemiás stroke magasabb rizikójával, míg az alacsony összkoleszterinszint (<4,14 mmol/l), vagy az alacsony LDL-koleszterin-szint (<1,81 mmol/l) a vérzéses stroke nagyobb rizikójával jár (13). Bár a stroke primer prevencióját a randomizált klinikai vizsgálatokban lipidcsökkentő terápia során primer végpontként nem elemezték, döntően coronariabetegeken végzett vizsgálatok másodlagos végpontadatai alapján megállapítható, hogy resinekkel, fibrátokkal vagy diétával megkísérelt lipidcsökkentés nem mérsékelte a stroke rizikóját, a statinkezelés azonban a stroke-rizikót mintegy 25%-kal csökkentette (14).

A statinkezelés a coronariaesemények megelőzésében hatékonyabb, mint a stroke megelőzésében. Ezért a jelenlegi vélemények szerint (NCEP-ajánlás) lipidcsökkentő terápiát egyéb cardiovascularis rizikófaktorok fennállása esetén, meghatározott szérumkoleszterin-szint felett kell elindítani (15). Ez az ajánlás a későbbiekben feltehetően változni fog, mivel jelentős bizonyítékok születtek azzal kapcsolatban, hogy a szérumkoleszterin-szint, illetve az LDL-koleszterin-szint minden eddig megadott célhatárérték alá csökkentése tovább mérsékli a vascularis események, köztük természetesen a stroke rizikóját is, miközben nem fokozzák a vérzéses stroke-ok kockázatát (16).

 

A pitvarfibrilláció antithromboticus terápiája

A billentyűbetegség miatti pitvarfibrilláció éves strokekockázata a hasonló korú, nem pitvarfibrilláló betegekéhez képest 17-szeres. A nem reumás eredetű billentyűbetegség miatt pitvarfibrilláló betegek éves stroke-rizikója 5% körüli, azonban ez átlagérték: a beteg életkorától és egyéb társuló rizikótényezőitől függően – korábbi stroke, korábbi embolisatio, TIA, hypertonia, kamrai diszfunkció, szívelégtelenség, diabetes mellitus, korábbi coronariaesemény stb. – a stroke kockázata változó, 1–10%-os éves kockázat között mozog (17). A terápia (acetilszalicilsav/acetilszalicilsav vagy antikoaguláns/antikoaguláns) ugyancsak a rizikótényezőktől függ (a részletek Albers és munkatársainak metaanalízise kezelési javaslataiban olvashatók) (17). Mind a paroxysmalis, mind a krónikus pitvarfibrilláció esetén, ellenjavallatok hiányában, indokolt az antithromboticus terápia. Antikoaguláns kezelés esetén az INR célértéke 2,5 (2,0–3,0 között). A terápia beállítását a lehetséges vérzéses szövődmények miatt a beteg gyógyszerszedési hajlandóságának és megbízhatóságának mértéke is befolyásolja.

 

Thrombocytaaggregáció-gátló kezelés

Hart és munkatársai metaanalízise (18), valamint a De Gaetano és munkatársai által ismertetett Primary Prevention Project (PPP) (19) eredményei jól tükrözik a primer prevenció definíciójának problémáját.

Hart és munkatársai az acetilszalicilsavnak a stroke és más nagy vascularis események primer prevenciójára gyakorolt hatását vizsgálták metaanalízisükben. A vizsgálati csoportot olyan egyének képezték, akiknél klinikailag nem ismertek fel vascularis betegséget. Öt randomizált vizsgálat, mintegy 52000 beteg adatainak elemzése során arra jutottak, hogy e betegcsoportban 4,6 éven át tartó átlagos követés alatt az acetilszalicilsav-kezelés (75–650 mg/nap) nem gyakorolt szignifikáns hatást a stroke kialakulására [RR 1,08 (95% KI 0,95–1,24)], a szívizominfarktus rizikója azonban acetilszalicilsav szedése mellett szignifikánsan kisebb volt [RR 0,74 (0,68–0,82)], mint a placebocsoporté. A vérzéses stroke-ok kockázata az acetilszalicilsav-szedés mellett emelkedett (RR 1,35; p=0,03).

A PPP-vizsgálatban napi 100 mg acetilszalicilsavat vagy placebót kapó 4500 betegnél egy vagy több nagy vascularis rizikófaktort ismertek: hypertoniás, hypercholesterinaemiás, diabeteses, elhízott betegek voltak, illetve családi anamnézisében korai szívizominfarktus szerepelt, vagy a beteg 64 évesnél idősebb volt. Mintegy 3,6 éves átlagos követési idő után a vizsgálatot leállították, mivel az acetilszalicilsavat szedő csoport relatív rizikója cardiovascularis halálozás szempontjából 0,56-nak (95%-os KI 0,31–0,99), az összes cardiovascularis esemény relatív rizikója 0,77-nak (KI 0,62–0,95) bizonyult a placebocsoporthoz képest. Az összes stroke rizikójának csökkenése, bár a változás nem volt szignifikáns, erős trendet mutatott az acetilszalicilsavat szedők javára (0,67, KI 0,36–1,27), hasonlóképpen, mint az összes szívizominfarktus rizikója (0,69, KI 0,38–1,23). Vagyis annak ellenére, hogy vascularis események szempontjából mindkettő definíció szerint primer prevenciós vizsgálatnak/analízisnek volt tekinthető, a betegcsoportok különbözősége miatt adataik jelentősen eltértek, és csak erős fenntartással vehetők egy csoportba (például metaanalízis során).

A metaanalízis és a vizsgálat eredményeiből az mindenesetre leszűrhető, hogy vascularis betegség tekintetében minél kevésbé veszélyeztetett populációról van szó, az első stroke megelőzése szempontjából annál kevésbé indokolt az acetilszalicilsav használata, illetve alkalmazása annál indokoltabb, minél több rizikófaktor deríthető fel.

 

Tünetmentes carotisstenosis

Ez idő szerint öt randomizált vizsgálat metaanalízisének eredménye (2440 beteg) áll rendelkezésre a tünetmentes carotisstenosisok sebészi vagy konzervatív kezelése előnyeinek vagy hátrányainak eldöntésére (20). Eszerint az 50%-nál nagyobb tünetmentes szűkületek esetén a carotisendarterectomián átesettek csoportjában három éven belül szignifikáns mértékben kevesebb azonos oldali stroke-esemény lépett fel (a perioperatív stroke-ot és a halálozást is belevéve), mint konzervatív kezelés mellett (RR 0,62, 95%-os KI 0,44–0,86); ez az abszolút rizikó összesen 2%-os csökkenését jelenti három év alatt. Ezt az előnyt az operáló team megengedettnél kissé magasabb szövődményrátája azonnal eltünteti vagy a visszájára fordítja. A műtéti javallat felállítását nehezítheti, hogy a közvetlen posztoperatív időszakban a stroke vagy halálozás prevalenciája e betegek körében 450%-os.

Benavente és munkatársai szerint bár a carotisendarterectomia az 50%-osnál nagyobb mértékű tünetmentes carotisszűkületek esetében csökkenti az azonos oldali stroke kockázatát, a műtét abszolút haszna nagyon kicsi a gyógyszeresen kezelt hasonló betegek relatíve kicsi eseményrátája miatt (20). Ennek tükrében mindaddig, amíg e betegek közül nem sikerül meggyőzően kiszűrni a nagy rizikójú alcsoportokat, sok beteg számára a gyógyszeres kezelés jelenti a megfelelő alternatívát.

 

Másodlagos prevenció

Stroke-on vagy TIA-n átesett betegek éves ismétlődő stroke-rizikója mintegy 7%-os. A nagy kockázat miatt e betegek kezelése egyértelműen költséghatékonyabb, mint a primer prevenció céljából alkalmazott terápia: kevesebb beteget kell kezelni ahhoz, hogy újabb eseményt megelőzzünk. Például, míg magasvérnyomás-betegség esetén egy stroke-esemény megelőzése érdekében évente csaknem 8000 beteget kell kezelni, addig a stroke másodlagos megelőzése céljából 51 hypertoniás beteg hatékony kezelése szükséges egy esemény megelőzéséhez. Statinkezelés mellett ez az arány 13000, szemben az 57-tel. Természetesen ezek az arányok jelentősen változhatnak aszerint, hogy mekkora a primer prevenciós csoport vascularis betegségekkel kapcsolatos veszélyeztetettsége. Vascularis események szempontjából jelentős mértékben veszélyeztetettek esetében az, hogy első coronariaeseményt és ismétlődő stroke-ot vagy ismétlődő coronariaeseményt és első stroke-ot előzünk-e meg, érdemben nem különbözik sem az alkalmazott gyógyszeres kezelési stratégiák, sem az elért eredmények szempontjából. Carotisendarterectomiák esetében a tünetmentes carotisstenosis műtétje a rizikócsökkenés szempontjából a gyakorlatban alig hoz értékelhető eredményt, a tüneteket okozó középsúlyos-súlyos stenosis műtéte viszont igen: ahhoz hogy egy esemény elkerülhető legyen, a beavatkozás 26 betegnél végzendő el.

 

A hypertonia kezelése

Stroke-on átesett beteg hypertoniájának kezelése újabb stroke megelőzése céljából feltétlenül indokolt: mintegy 28%-os rizikócsökkenést eredményez (21). (Hasonló eredményt mutatott a PROGRESS vizsgálat, amelyet korábban részletesen elemeztünk.)

 

A hyperlipidaemia kezelése

A stroke másodlagos megelőzése szempontjából nincs a lipidszintcsökkentés hatását tanulmányozó ismert eredményű, randomizált vizsgálat. Mindaddig, amíg ilyen vizsgálatok eredménye nem áll rendelkezésre, a stroke szekunder prevenciója szempontjából azonos stratégiát tanácsos követni, mint szívizominfarktusok másodlagos megelőzése esetén: ez idő szerint az LDL-koleszterin célértéke ilyen betegeknél 2,6 mmol/l.

 

A pitvarfibrilláció antithromboticus terápiája

A TIA-t vagy stroke-ot elszenvedettek körében az újabb stroke prevenciójára négy randomizált vizsgálat eredménye ad útmutatót: mintegy 68%-os rizikócsökkentést eredményez az INR 2–3 közötti értékét elérő kumarinkezelés. Ezeknél a betegeknél az acetilszalicilsav 17–29%-os kockázatcsökkentést biztosít a placebóval szemben.

 

Thrombocytaaggregáció-gátló kezelés

A stroke szekunder prevenciójában 287 randomizált vizsgálat és 135000 beteg adatai alapján (22) thrombocytaaggregáció-gátló kezeléssel a vascularis esemény szempontjából nagy rizikójú betegeknél a súlyos kimenetelű vascularis események – nem halálos stroke, szívizominfarktus, valamint vascularis halálozás – kockázata mintegy 25%-kal, a nem halálos szívizominfarktus kockázata 33%-kal, a nem halálos stroke kockázata mintegy 25%-kal és a vascularis eredetű halálozás kockázata 17%-kal csökkenthető. A clopidogrel az acetilszalicilsavhoz képest +10%-kal tovább csökkenti a súlyos vascularis események kockázatát, csakúgy, mint a ticlopidin (+12% rizikócsökkenés az acetilszalicilsavhoz képest). A dipiridamol és acetilszalicilsav kombinációja a metaanalízis szerint (22) nem hozott értékelhető plusz rizikócsökkenést az acetilszalicilsavhoz képest, azonban az ESPS-2 vizsgálat szerint (23) a rizikócsökkentő hatás a két szer együttes adásakor csaknem megduplázódik. A vizsgálatban a stroke-on vagy TIA-n átesett betegek stroke-rizikóját az acetilszalicilsav-kezelés 18%-kal, a lassan felszívódó dipiridamol adása 16%-kal, az acetilszalicilsav és dipiridamol együttes adása 37%-kal csökkentette évente (mindegyik eredmény szignifikáns volt).

 

Carotisendarterectomia

Három randomizált vizsgálat szisztémás áttekintése szerint tüneteket okozó súlyos (70–99%-os) carotisstenosis esetén a carotisendarterectomia 2,5 év alatt mintegy 48%-kal csökkenti a stroke vagy a halálozás kockázatát (14). A közepesen súlyos (50–69%-os), tüneteket okozó szűkület műtéti kezelése már kisebb, 27%-os rizikócsökkenést biztosít a konzervatív terápiával szemben. E szűkület mértéke alatt a műtéti beavatkozás hátrányos. A műtéti beavatkozás fenti adatai azokra a központokra érvényesek, ahol a komplikációs ráta 6%-nál kisebb.

A műtéti indikáció felállításánál figyelembe kell venni, hogy nőknél, 75 évesnél idősebbek esetén, 180 Hgmm szisztolés vérnyomásnál magasabb tenziójú betegek körében és perifériás vascularis érbetegségben szenvedőkön a perioperatív stroke vagy halálozás rizikója nagyobb (24).

 

Irodalom

  1. Yusuf S. Two decades of progress in preventing vascular disease. Lancet 200;360:2-3.
  2. Collins R, MacMahon S. Blood pressure, antihypertensive drug treatment and the risks of stroke and of coronary heart disease. Br Med Bull 1994;50:272-98.
  3. MacMahon S, Peto R, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1, Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990;335:765-74.
  4. Neal B, MacMahon S, et al. Effects of ACE-inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000;356:1955-64.
  5. Staessen JA, Gasowski J, et al. Risks of untreated and treated isolated systolic hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome trials. Lancet 2000;355:865-72.
  6. Hansson L, Lindholm LH, et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999;353:611-6.
  7. Hansson L, Lindholm LH, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999;354:1751-6.
  8. Wing LM, Reid CM, et al. A comparison of outcomes with angiotensin-converting–enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med 2003;348:583-92.
  9. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981-97.
  10. Dahlöf B, Devereux RB, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003.
  11. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358:1033-41.
  12. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342:145-53.
  13. Iso H, Jacobs DR Jr, et al. Serum cholesterol levels and six-year mortality from stroke in 350,977 men screened for the multiple risk factor intervention trial. N Engl J Med 1989;320:904-10.
  14. Straus SE, Majumdar SR, et al. New evidence for stroke prevention. Scientific review. JAMA 2002;288:1388-95.
  15. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-97.
  16. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.
  17. Albers GW, Dalen JE, et al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Chest 2001;119(1Suppl):194S-206S.
  18. Hart RG, Halperin JL, et al. Aspirin for the primary prevention of stroke and other major vascular events: meta-analysis and hypotheses. Arch Neurol 2000;57(3):326-32.
  19. de Gaetano G; Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Lancet 2001;357:89-95.
  20. Benavente O, Moher D, et al. Carotid endarterectomy for asymptomatic carotid stenosis: a meta-analysis. BMJ 1998;317:1477-80.
  21. Gueyffier F, Boissel JP, et al. Effect of antihypertensive treatment in patients having already suffered from stroke. Gathering the evidence. The INDANA (INdividual Data ANalysis of Antihypertensive intervention trials) Project Collaborators. Stroke 1997;28:2557-62.
  22. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86.
  23. Diener HC, Cunha L. et al. European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996;143:1-13.
  24. Rothwell PM, Slattery J. Clinical and angiographic predictors of stroke and death from carotid endarterectomy: systematic review. BMJ 1997;315: 1571-7.