Agyérbetegségek 2003;9(S1):7-10.

HYPERTONIA – ACE-GÁTLÁS – STROKE

Az ACE-gátlók antiatherogen hatása

dr. Kemény Vendel
Pest megyei Flór Ferenc Kórház, Neurológiai Osztály; 2143 Kistarcsa, Semmelweis tér 1.
E-mail: kemeny@mailbox.hu

 

A myocardialis infarktus, a stroke és a cardiovascularis eredetű mortalitás mint az atherosclerosis végzetes következményei a leggyakoribb halálokok a fejlett ipari országokban. Az atherosclerosis az érrendszer krónikus gyulladásos folyamata; korábbi nézetek szerint az ér lumenét lassan, fokozatosan beszűkítve okoz vérkeringési zavart. Azonban újabb ismeretek szerint az addig tünetmentes atherosclerosis a plakkruptura miatt hirtelen okozhat thrombosist, akut klinikai eseményt.

 

Az endothelium és a renin-angiotenzin rendszer

Az endothelium komplex endokrin és parakrin szerv; hat a vazoregulációra, a simaizomsejtek proliferációjára, a thrombocytaaggregációra, a monocyták és leukocyták adhaesiójára és a thrombosisra is. Ezek a folyamatok mind fontos szerepet játszanak az atherosclerosis patogenezisében és progressziójában, valamint a plaque-ok instabilitásának létrejöttében.

Klinikai értelemben az endothelszerv az érrendszert érő farmakológiai, valamint mechanikai – számos alkalommal ellentétes – hatásokra reagál. Endotheldiszfunkció esetén felbomlik az endothelium által fenntartott kényes egyensúly. Ennek hatására vasoconstrictio, thrombocyta- és leukocytaadhaesio, simaizomsejt-növekedés és -proliferáció, lipidlerakódás jön létre, fokozódik a macrophagaktivitás; e folyamatok az atherogenesis feltételeit jelentik. A lokális fiziológiás védőmechanizmus a bradikinin és a nitrogén-oxid (NO) összetett hatásán alapul: ez vasodilatatióban, a vascularis simaizomsejtek proliferációjának gátlásában, a thrombocytaaggregáció gátlásában, prosztaciklin (PGI2) és endothelialis hiperpolarizációs faktor (EDHF) kibocsátása okozta simaizomsejt-kontrakcióban, valamint megnövekedett tPA-aktivitás okozta fibrinolysisben manifesztálódik.

Egyre több adat utal a renin-angiotenzin rendszer (renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer, RAAS) kiemelt szerepére az érfalban és a plaque-ban zajló, atherosclerosishoz vezető krónikus gyulladásos folyamatokban. Ez a folyamat független a RAAS vérnyomást emelő hatásától. Az angiotenzin I->angiotenzin II átalakulást az angiotenzinkonvertáló enzim (ACE) katalizálja. Az ACE ezen kívül a vasodilatator hatású bradikinint is inaktiválja. Az ACE-készlet mintegy harmada a vérrel kering, másik kétharmada a szövetekben található. A plaque-okban, ahol a macrophagok és habossejtek halmozódnak fel, megnövekedett ACE-koncentráció figyelhető meg. Ennek a következménye a lokálisan fokozott angiotenzin II- (ANG-II-) szintézis, ami az atherosclerosis progresszióját okozza mind a coronariákban, mind a carotisokban. Az aktivált szöveti renin-angiotenzin rendszer a gyulladásos mediátorok és interleukinok képződése révén áll az érfalban zajló krónikus gyulladásos folyamatok és a plaque-instabilitás hátterében. A RAAS atherogen és proinflammatorikus hatása összetett. A RAAS-kaszkádban központi szerepet játszó angiotenzin II a következő összetevőkre és folyamatokra hat:

Citokinek: az angiotenzin II adhaesiós molekulákat képes expresszálni (például: VCAM-1, ICAM-1, P-szelektin), továbbá kemotaktikus fehérjéket (például MCP-1), amelyek elősegítik a monocyták megtapadását az endothelsejteken és a vascularis simaizomsejtek növekedését. Fokozza a növekedési faktorok és az interleukin-6 expresszióját.

Oxidatív mechanizmus: az angiotenzin II fokozza az endothelialis oxLDL-receptor (LOX-1) expresszióját, a szuperoxidok képzését, ezáltal a nitrogén-oxid-inaktivációt, így oxidatív stresszt idéz elő. A RAAS-aktivitás növekedése a bradikininhatás mérséklésén keresztül is fokozza az oxidatív stresszt (az NO mennyisége csökken); az NO protektív hatása nem tud érvényesülni.

Celluláris hatások: angiotenzin II hatására simaizom-constrictio, vasoconstrictio, simaizom-növekedés, migráció és proliferáció, mátrixexpanzió, interstitialis fibrosis, a macrophagaktiváció és -migráció fokozódása észlelhető.

Fibrinolyticus hatás: kísérleti és klinikai adatok utalnak arra, hogy a RAAS szerepet játszik a fibrinolyticus rendszer szabályozásában. Ennek a kulcsa egyik oldalról a szöveti plazminogénaktivátor (tPA), a másik oldalon ennek az inhibitora, a plazminogénaktivátor-inhibitor (PAI-1). A bradikinin fokozza a profibrinolyticus tPA kibocsátását, az angiotenzin II a PAI-1 stimulátora. A megnövekedett PAI-1-expresszió csökkent tPA-val súlyosbítja az atherosclerosist.

Az atherogenesis folyamata a vasularis endothelium sérülésével kezdődik, amikor a keringő ACE-t expresszáló monocyták megtapadnak ezen a helyen. A monocyták a subendotheliumba penetrálnak, ott macrophaggá alakulnak át, miközben oxidált LDL-koleszterint vesznek fel és habossejtekké lesznek. Ekkor működésbe lép a RAAS-kaszkád, angiotenzin II szintetizálódik, s beindulnak a következményes proinflamatoros, atherogen és sejtszintű folyamatok. Emelkedik a szöveti (plakk-) ACE-koncentráció. A további angiotenzin II-jelenlét a macrophag-habossejtek migrációjának fokozódásával, belőlük fokozott citokin- és metallopreoteináz-kibocsátással, következményes mátrixdestrukcióval jár és plaque-instabilitáshoz, végül plaque-rupturához vezet.

 

Az ACE-gátlók szerepe

A szöveti ACE aktivitásának csökkentése, a lokális angiotenzin II-szintézis gátlása, a bradikininhatás fokozása ígéretes terápiás lehetőségnek mutatkozik az atherogenesis és a plaque-instabilitás szempontjából. Az ACE-gátló hatására:

Az utóbbi időben több randomizált klinikai tanulmány foglalkozott az ACE-gátlók és egyéb, az atherosclerosist potenciálisan csökkentő hatású vegyületek – kalciumcsatorna-gátlók, béta-receptor-blokkolók, statinok – antiatherogen hatásával. Az atherosclerosis súlyosságának felmérésére és progressziójának követésére a legalkalmasabbnak a carotis intima-media vastagság (intimal-medial thickness, IMT) nagy felbontású ultrahangkészülékkel végzett mérése tűnik. Ez a módszer érzékenyebb, mint az arteriográfia. A Quinapril Ischemic Event Trial (QUIET) és a Simvastatin/Enalapril Coronary Atherosclerosis (SCAT) tanulmányban az atherosclerosis progresszióját coronariaangiográfiával követték, azonban nem tudták kimutatni az ACE-gátlók pozitív hatását. A carotis-IMT többféle módon mérhető. A maximális IMT-értékek követésével követhetők a terápia hatására fellépő változások, amelyek korrelálnak az atherosclerosis klinikai megnyilvánulásaival. A PART-2 tanulmányban a ramipril 5 és 10 mg-os dózisát alkalmazták; a vizsgálat során az atherosclerosis szempontjából nem igazolódott a szer jótékony hatása. Ennek hátterében a rövidebb követési időszak mellett az IMT-mérés különbözősége is állhat. Számos epidemiológiai tanulmány bizonyította a cardiovascularis rizikófaktorok és az IMT növekedése közötti kapcsolatot. Különböző klinikai vizsgálatokban az IMT progressziójának lassulását észlelték ACE-gátló (SECURE), kalciumantagonista kezelés (ELSA), béta-receptor-blokkoló (BCAPS) és statin (BCAPS, ACAPS, KAPS) alkalmazása során. A ramipril kivételével azonban más ACE-gátlókkal, illetve kalciumantagonistákkal végzett mértékadó, placebokontrollált vizsgálatokban (QUIET/TREND, SCAT, MERCATOR/MARCATOR, INTACT, PREVENT, CAPARES, ELSA) nem alakult párhuzamosan az atherosclerosis regressziója és a cardiovascularis események rizikójának csökkenése.

 

A SECURE vizsgálat

A SECURE tanulmány (Study to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in Patients Treated With Ramipril and Vitamin E) a több mint 9500 beteget vizsgáló HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) alvizsgálata. Elsődleges végpontként a carotisokban mérhető atherosclerosis progresszióját vizsgálták az ACE-gátló ramipril és az antioxidáns E-vitamin adása mellett.

Betegek: 1993–1995 között 732 olyan beteget választottak be, akik 55 évnél idősebbek, érbetegek voltak, vagy diabetes mellitusban szenvedtek és még legalább egy vascularis rizikófaktorukat ismerték; a beválasztott betegek szívelégtelenségben nem szenvedtek. A beválasztási és kizárási kritériumok megegyeznek a HOPE tanulmány hasonló paramétereivel.

A vizsgálat felépítése: Randomizált, kettős vak, 3×2 faktoriális elrendezésű, placebokontrollált tanulmány (1. táblázat). Csoportok: ramipril 10 mg/nap, ramipril 2,5 mg/nap, placebo, E-vitamin 400 NE, placebo. Ellenőrzések: beválasztáskor, egy hónap múlva, majd hathavonta.

1. táblázat. A SECURE vizsgálat faktoriális elrendezése (n=732)

 Ramipril
10 mg
Ramipril
2,5 mg
Ramiprilplacebo


E-vitamin 400 mg n=121 n=124 n=123
Placebo az E-vitamin helyett n=123 n=120 n=121

Ultrahangmérések: a vizsgálat kezdetén és végén maximum háromhetes különbséggel két-két alkalommal, egy alkalommal pedig a randomizáció után 1,5–2,2 évvel. Átlagos követési idő 4,5 év volt.

Carotis-IMT-vizsgálatok: Az atherosclerosis mértékének klinikai megítélésére használt módszerek közül a carotis érfalvastagságát (IMT) a nem invazív, B-módú ultrahangvizsgálattal határozták meg. Az alkalmazott módszer a megelőző tanulmányok szerint (ACAPS) jól validált, reprodukálható és érzékeny az extracranialis carotisszakaszon bekövetkező atherosclerosis kicsiny változásaira is. Az ACAPS tanulmányban standardizált és validált protokoll szerint végezték a carotis ultrahangvizsgálatát: kétoldali, 12 előre meghatározott carotisszakaszon (distalis communis, bifurcatio, proximalis interna 1-1 cm-én, mind a szondaközeli, mind a distalis falon) a mért maximális IMT-értékek átlagát rögzítették (1. ábra). Ezt a módszert alkalmazták a SECURE-ban is, azzal a módosítással, hogy a SECURE-ból nem zárták ki az előrehaladott atherosclerosisban szenvedő betegeket.

1. ábra. Az intima-media vastagság ultrahangvizsgálattal végzett mérésének sematikus rajza az a. carotison
CCA: a. carotis communis, ECA: a. carotis externa, ICA: a. carotis interna

_

A SECURE-ban elsődleges végpontnak az előre meghatározott 12 carotisszegmentben mért legnagyobb IMT vastagságainak átlagában bekövetkezett változást tekintették. Ez az érték hűen tükrözi a carotisok és a coronariák atherosclerosisának mértékét. Másodlagosan értékelték és elemezték az egyes szegmentekben mért maximális IMT-változást. Az ultrahangos végpontokon kívül meghatározták az atherosclerosis progressziójának a klinikai kimenetelre kifejtett hatásait is.

Eredmények: 693 beteg fejezte be a vizsgálatot. A vérnyomást mind a két dózisú ramipril csökkentette a placebóhoz képest; a két, valódi gyógyszert szedő csoport között nem mutatkozott szignifikáns különbség. A ramiprilcsoportban az éves atherosclerosisprogresszió a placebocsoporthoz képest szignifikánsan lassult (p=0,033), ez a nagyobb dózisú (10 mg/nap) ramiprilt szedő csoportban kifejezettebbnek bizonyult (p=0,028). A 10 mg/nap adagban ramiprilt szedők csoportjában a placebóval szemben 37%-os relatív átlagos legnagyobb IMT-csökkenést figyeltek meg (2. ábra). Ez azonos nagyságrendű változás, mint a relatív stroke-rizikónak a HOPE tanulmányban igazolt, ramipril hatására kialakult, 32%-os csökkenése. Azon 637 betegnél, akiknél mind az öt ultrahangvizsgálatot sikeresen elvégezték, az egyes szegmentekben mért maximális IMT változásában erősen szignifikáns ramiprilhatást figyeltek meg (az összes ramipril vs placebo esetén p=0,003, a 10 mg/nap ramipril vs placebo értékelésnél p=0,008). Az E-vitamin hatását nem tudták kimutatni.

Klinikai kimenetelek: Az alacsony betegszámú altanulmányban nem jelentkezett szignifikáns különbség a kezelési csoportok között a klinikai elsődleges végpontok – cardiovascularis halálozás, myocardialis infarktus, stroke – tekintetében, azonban a megfelelő betegszámú HOPE vizsgálat bizonyította, hogy ramiprilkezelés hatására szignifikánsan csökken a cardiovascularis halálozás, a szívinfarktus és a stroke rizikója.

2. ábra. A SECURE vizsgálatban az a. carotison mért intima-media vastagság változásának mértéke a különböző kezelésben részesültek csoportjában

_

 

Összegzés

Az atherosclerosis patogenezisében a RAAS rendszer szerepe bizonyított, egyrészt az angiotenzin II kedvezőtlen hatásain, másrészt a kedvező hatású bradikinin destrukcióján keresztül. Az ACE-gátlás atherogenesis szempontjából preventív hatású; azonban eddig csak a ramiprillal végeztek olyan vizsgálatot, amely igazolta egyrészt a klinikai prognózist jótékonyan befolyásoló hatását, másrészt az atherosclerosis progressziójának egyidejű mérséklődését is. A SECURE tanulmány bizonyította, hogy a hosszú távú ramiprilkezelés lassítja az atherosclerosis progresszióját. Ez a hatás függetlennek bizonyult az ACE-gátló ramipril okozta vérnyomáscsökkenéstől. A korábbi, ACE-gátlást elemző, randomizált klinikai tanulmányok ellentmondásos eredményeket hoztak az atherosclerosis progressziójára kifejtett hatásuk szempontjából. Ennek a választott hatóanyag, az alkalmazott dózis, a tanulmányok felépítése, és az atherosclerosis progressziójának megítélésére használt módszerek különbözősége állhat a hátterében.

 

Ajánlott irodalom