Agyérbetegségek 2003;9(S1):2-6.

HYPERTONIA – ACE-GÁTLÁS – STROKE

A renin-angiotenzin rendszer gátlásának szerepe a stroke prevenciójában

Dr. Szegedi Norbert
Agyérbetegségek Országos Központja; 1021 Budapest, Hűvösvölgyi út 116.
E-mail: szegedi@opni.hu

 

Az agyi érbetegségek a nemzetközi mortalitási statisztikában nagyon előkelő helyen szerepelnek. A magyarországi adatok még elszomorítóbbak. A helyzet jellemzésére álljon itt néhány fontos szám.

 

Epidemiológiai adatok

Az akut stroke a haláloki lista harmadik helyét foglalja el. A világ fejlett államaiban a morbiditás és mortalitás meghatározó tényezője, bár az abszolút értékek tekintetében igen jelentős, olykor nagyságrendi különbségek észlelhetőek az egyes országok között, nem függetlenül azok gazdasági és egészségügyi fejlettségétől. Az agyi érbetegségek okozta mortalitás svájci férfiak között 64/100 000 lakos, míg Oroszországban ugyanez az érték a nőknél 274/100 000. Az eltérő fejlettségű térségekben a változások iránya is alapvetően különbözik. Magyarországon a stroke-kal kapcsolatos halálozás a nyolcvanas évek elején, mintegy húsz évig tartó állandó, évi 2% körüli emelkedést követően 220/100 000 lakos értékkel tetőzött; jelenleg – mintegy 30%-os csökkenést követően – 150/100 000 körül mozog. Ezzel szemben az USA-ban 1968–1990 között évente 7%-os csökkenést regisztráltak. Ha a korcsoportos összetételt tesszük vizsgálat tárgyává, úgy szembetűnő a fiatalabb korosztályok – ezen belül főként a férfiak – viszonylag magas érintettsége, ami ugyancsak messze áll az élenjáró gazdaságú államokban észlelhető – a 65 év alattiaknál igen ritka előfordulással jellemezhető – megoszlástól.

 

A stroke következményei

Az agyi érbetegségek jelentőségét nemcsak a haláloki statisztikában elfoglalt kiemelt szerep adja, hanem az, hogy a betegséget követően magas arányban fordul elő tartós rokkantság, illetve általában véve krónikus deficittünetekkel jellemezhető maradványállapot (hemiparesis, aphasia, dementia). Magyarországon az akut stroke-ot túlélő, annak rendszerint valamilyen tartós következményét elszenvedő személyek száma legkevesebb 200 000-re becsülhető. Ugyancsak jelentősek a betegségcsoport anyagi következményei az érintett személyre, családra, s az egészségügyi kiadások egészére nézve is. Az USA-ban a stroke akut kórházi kezelésének közvetlen költségei ischaemiás stroke esetében átlagosan 12000, intracerebralis vérzés esetén 18–20000, subarachnoidealis vérzés kapcsán pedig 40–50 000 dollárra tehetőek. Ehhez járulnak azok a további közvetlen és közvetett költségek, amelyeket egyetlen személy kezelésénél – az első stroke-tól a halálig terjedő időszak során – összesen 80–120 000 dollárra becsülnek (1–5).

Az epidemiológiai helyzet áttekintéséből nyilvánvaló, hogy az elmúlt évek fejlődésének köszönhetően – az akut ischaemiás stroke thrombolysise, az intracerebralis vérzések evakuációja, a neurológiai intenzív terápia előrelépése – jelentősen mérséklődött akut mortalitás révén sem várható az előbbiekben részletezett kedvezőtlen helyzet alapvető, a népesség egészét érintő megváltoztatása. Erre kizárólag a prevenció nyújt lehetőséget, mindenekelőtt a legszélesebb körben hatékony alapellátásban. Hatékony megelőzés a kórfolyamat módosítható kockázati tényezőinek, a stroke kialakulása meghatározó részfolyamatainak eredményes befolyásolásától várható. Ennek tükrében különös jelentőségű, hogy a cerebrovascularis megbetegedések nagyfokú heterogenitása ellenére – nagyér-atherosclerosis, kisérbetegség, cardiogen eredetű embolisatio, intracerebralis vérzés, subarachnoidealis vérzés aneurysmaruptura következtében – a prediszponáló rizikótényezők közül ezekben az altípusokban a hypertonia minden más rizikófaktort megelőz. A korábban ismertté vált epidemiológiai bizonyítékok után a kilencvenes évek elején az első intervenciós vizsgálatok metaanalízisei is egyértelműsítették a hatékony antihipertenzív kezelés stroke-ot megelőző hatékonyságát: a szisztolés vérnyomás 10–12 Hgmm-es, a diasztolés érték 5–6 Hgmm-es csökkentése a stroke előfordulási valószínűségét 38%-ban mérsékelte (6–7).

Az agyi érbetegség különböző formái – tünetekkel vagy tünetmentesen, kevés kivétellel – az atherosclerosis évtizedeken keresztül progrediáló, rendszerbetegség jellegű folyamatának következményei. Így a primer és a szekunder prevenció elkülönítése éppen a lényegről tereli el figyelmet, nevezetesen arról, hogy mind a primer, mind a szekunder prevenciónak legfőbb célja e kórfolyamat – s persze a következményesen kialakuló célszervkárosodás – megakadályozása, nem kis mértékben a vérnyomás normalizálása révén. Célszerű viszont azoknak a személyeknek a megkülönböztetése, akiket rizikófaktoraik nagy száma, az atherosclerosis előrehaladott volta vagy a már kialakult célszervi károsodások folytán fokozott cardiovascularis rizikó jellemez, s ennek megfelelően a további érrendszeri és szervi eltérések megakadályozása érdekében a prevenciós eszköztár szélesítése szükséges.

 

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer

Élettani körülmények között a vérnyomás-szabályozás meghatározó összetevője a renin-angiotenzin rendszer (RAS); hypertonia esetén azonban – részben annak fenntartása, részben az angiotenzin érfali hatásai révén – az atherosclerosis progressziójának oki tényezője. A cardiovascularis prevenció nélkülözhetetlen eszköze a renin-angiotenzin rendszer gyógyszeres befolyásolása angiotenzinkonvertáló-enzim- (ACE-) gátlókkal, illetve angiotenzinreceptor-blokkolókkal, ezt azonban csak a rendszer pontos ismeretében alkalmazhatjuk célszerűen.

A májban képződő angiotenzinogénből egy proteáz enzim, a vese juxtaglomerularis sejtjeiben képződő renin hatására angiotenzin I keletkezik. E dekapeptidből az angiotenzinkonvertáz enzim hatására két további aminosav lehasításával jön létre az oktapeptid angiotenzin II. Ez erőteljes közvetlen vasoconstrictor; az aldoszteronelválasztás fokozása révén növeli a nátrium tubularis reabszorpcióját, s a keringő folyadékvolument.

Az angiotenzin I-képződés ütemét a reninelválasztás szabályozza, ennek stimulusai:

Az angiotenzinkonvertáz enzimet a legnagyobb mennyiségben a tüdőben izolálták; gyakorlatilag minden érszakasz endothelialis sejtjeinek luminalis felszínén megtalálható, transzmembrán és intracelluláris szakaszokat is tartalmazó ektoenzim; keringő frakciója e sejtekből választódik ki az érpályába, azaz jól elkülöníthető szöveti és keringő rendszerre tagozódik (8). Az ACE-gátlók az ACE aktív centrumában található cinkatomhoz negatív töltésű szulfhidril-, karboxil- vagy foszfátcsoportjukkal kapcsolódnak. Az akut ACE-gátlás vérnyomást csökkentő hatása döntően a keringő angiotenzin II szintjének csökkentésére vezethető vissza, azonban az újabb vizsgálatok szerint a hosszú távú vérnyomás-szabályozásban a szöveti rendszer a domináns. Az angiotenzin II folyamatosan emelkedett, illetve a bradikinin csökkent szöveti szintje jelentős mértékben felelős a myocardium, illetve az érfal remodelling néven összefoglalt strukturális változásaiért is. Megtalálható a teljes érrendszerben, a tüdőben, a myocardiumban, az agyban, a vesékben, a herékben, a mellékvesében egyaránt, a szövetek működését mindenütt lokálisan – autokrin és parakrin módon – befolyásolva.

Az angiotenzinkonvertáz enzim azonos a kininogén rendszer aktivációja során keletkező, bradikinint inaktiváló, ezen kontextusban kinináz II néven ismert enzimmel. Az ACE gátlása értelemszerűen tehát nemcsak az angiotenzin II képződésének csökkenéséhez, hanem egyúttal a bradikininlebontás gátlásához, így fokozott bradikininhatáshoz vezet. A bradikinin az ACE környezetében, az endothelsejt felszínén található bradikinin-2- (BK-2-) receptor aktivációja révén serkenti a nitrogén-monoxid-szintetáz aktivitását, a nitrogén-monoxid- (NO-) elválasztást, a prosztaglandin I2 képződését; e hatásai révén erőteljes vasodilatator. Ezen, az ACE-inhibitorok terápiás hatékonyságában is szereplő mechanizmusok mellett a bradikinin felszaporodása okolható az ACE-gátló szerek nem kívánt mellékhatásaként jelentkező, nem minden tekintetben tisztázott hátterű száraz köhögés kiváltásában is (9). A receptorblokkolók értelemszerűen mentesek ettől, azonban a protektív bradikininhatások is elmaradnak.

A renin-angiotenzin rendszernek a vérnyomást és a keringő vér volumenét szabályozó hatásai az angiotenzin II különböző receptorain keresztül érvényesülnek. Ezek közül meghatározó szerepet töltenek be az AT1-receptorok; az angiotenzin II minden fontos élettani hatása lényegében ezek közvetítésével alakul ki. A receptorblokkolók az angiotenzin II-nek az AT1-receptorhoz kötődését gátolják szelektíven, míg az ACE-gátlók az angiotenzin II mennyiségét csökkentve, annak valamennyi, receptoron való hatását blokkolják. Ennek a ténynek ellentmondásos a klinikai hatékonyságra gyakorolt befolyása. Az AT2-receptorok jelentősége kóros körülmények között nő meg, számuk például megszaporodik myocardium-hypertrophia és -infarctust követő állapotok esetén (8, 9). Az apoptózist mediáló, posztinfarktusos állapotban a myocardiumot nem kívánatosan érintő hatások mellett leírtak a myocardium-hypertrophiát gátló és vasodilatator, tehát némileg az AT1-receptoron érvényesülő, angiotenzin II-effektusokat ellensúlyozó AT2-receptor-működést is – az ellentétes hatások eredője tehát meglehetősen bizonytalan. Jóval egyértelműbben értékelhető az AT4-receptoron érvényesülő hatás; ez a fibrinolysis szabályozásában játszik szerepet, aktivációja az angiotenzin I és angiotenzin II lebomlása során keletkező angiotenzin IV hexapeptid révén következik be. Ennek hatására a plazminogénaktivátor-inhibitor 1. típusa (PAI-1) választódik el. A PAI-1 gátolja a tPA-t, ami a thrombosis-fibrinolysis finoman szabályozott egyensúlyát prothromboticus irányba tolja el (10). E folyamatok gátlása adja a sejtszintű magyarázatát az ACE-inhibitorok fibrinolysist potencírozó hatásának, amit ramipril alkalmazása során klinikailag szignifikáns hatékonyságúnak találtak a myocardiuminfarctus rt-PA thrombolysise előtt adott.

Az angiotenzin II hatását mediáló AT1-receptor stimulációja – részben az inozitol-trifoszfát sarcoplasmás reticulumra gyakorolt hatása révén, részben G-protein függő módon közvetlenül is – a feszültségfüggő kalciumcsatornák aktivációjához és a kalcium sejtbe áramlásához vezet. Az intracelluláris kalciumszint emelkedése, ami tehát két additív mechanizmus révén jön létre, rövid távon a kontraktilis apparátus aktivációját, simaizomkontrakciót, a szisztémás érellenállás növekedését, a vérnyomás emelkedését eredményezi (8). Ugyanakkor hosszabb távon jelentős a szerepe azon transzkripciós szinten érvényesülő hatásokban, amelyek a növekedési faktorok és szerkezeti fehérjék szintézisének fokozása révén az atherosclerosis egyes fázisaiban meghatározó jelentőségű simaizomsejt-, fibroblastproliferációt, extracelluláris mátrixképződést szabályozzák.

Fentiek alapján jól érthető a renin-angiotenzin rendszer determináns szerepe a vérnyomás szabályozásában a perifériás vascularis rezisztencia meghatározása révén, amit az aldoszteron volumenszabályozó hatása tesz teljessé.

A szisztémás és szöveti renin-angiotenzin rendszer – közvetlenül vagy közvetve – fontos szerepet játszik az atherosclerosis több lépcsőben zajló, összetett folyamatának minden szakaszában, valamint – az érfal valamennyi rétegére kiterjedően – jelentős kórfolyamatok szabályozásában. Fontosságuk miatt kiemelendők az endothelsejtek, az érfali simaizomréteg, s a kötőszöveti mátrix termelését végző fibroblastok elváltozásai. ACE-inhibitorokkal kellő időtartamig kezelt, spontán hypertoniás kísérleti állatokban az érfal elváltozásai a kezelés tartamát meghaladóan és tartósan visszafejleszthetőek (11–16).

 

Stroke-prevenció

Az ACE-gátlók hatékonysága

A hypertonia és stroke összefüggésének ismeretében a jól dokumentált vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező ACE-gátlóktól – pusztán a nyomásfüggő érfali károsodás kivédése révén – a béta-receptor-blokkolókkal és diuretikumokkal egyező nagyságrendű stroke-megelőző hatás várható. Több vizsgálat – STOP-2, CAPPP, UKPDS – igazolta az ACE-inhibitoroknak e tradicionális antihipertenzívumokkal egyező effektusát (17). Újabban az ALLHAT vizsgálatban a lisinopril és a chlortalidon összevetése kapcsán a stroke valamivel magasabb arányban fordult elő a lisinoprilt szedők körében; ez a különbség arányos volt a szisztolés vérnyomásnak a vizsgálat során a két csoportban elért különbségével, s feltehetően az afro-amerikaiaknak a konvertázgátlókra adott kedvezőtlen reakciója magyarázza. Az ANBP-2 tanulmányban a stroke kialakulását illetően nem találtak számottevő különbséget a csoportok között, ACE-gátlót, illetve diuretikumot közel négy évig alkalmazva (18).

A renin-angiotenzin rendszernek az atherosclerosis kialakulásában betöltött szerepe alapján az ACE-gátlók alkalmazásától – szöveti hatásaik révén – a vérnyomáscsökkentésből adódónál nagyobb mérvű antiatheroscleroticus hatást feltételezünk. A meggyőző elméleti háttér ellenére nem egységesek az eddig befejeződött vizsgálatok eredményei. Az adatok egy része olyan vizsgálatokból származik, ahol koronarográfiával igazoltan koszorúér-betegségben szenvedő személyek kezelésének hatékonyságát követték nyomon, s amelyekben a stroke előfordulása rendszerint másodlagos végpontként szerepelt. A MERCATOR és a MARCATOR vizsgálatokban a cilazaprilkezelés – közvetlenül a sikeres PTCA-t követően megkezdve, hat hónapos követés során – nem előzte meg a restenosis kialakulását, s nem mutatott kedvező hatást a stroke előfordulására sem (19). A QUIET tanulmányban 1750, koronarográfiával igazolt koszorúérbeteg 27 hónapig tartó, napi 20 mg quinaprillal végzett kezelése során nem találtak számottevő különbséget egyetlen kimeneteli eseményben sem, így a betegcsoportban egyébként nagyon alacsony incidenciájú stroke gyakoriságában sem; az új elváltozások száma, valamint a progresszió mértéke – kontroll koronarográfiával vizsgálva – a quinapril-, valamint a placebocsoportban lényegében azonos volt. A várt antiatheroscleroticus hatás elmaradásának okaként a quinapril alacsony dózisát, valamint a relatíve rövid követési időt vélték meghatározónak (20).

A PART-2 (ramiprillel végzett), valamint a SCAT (enalaprilt alkalmazó) vizsgálatok ugyancsak nem szignifikáns trendeket jeleztek a stroke-esetek igen alacsony abszolút száma mellett. A PARIS tanulmányban coronariaangioplasticát és stentbeültetést követően vizsgálták a quinapril hatékonyságát kontroll angiográfiával; a várt antiproliferatív hatással szemben a quinaprilcsoportban a restenosis progresszióját észlelték, noha a beválogatás feltétele volt az angiotenzinkonvertáz enzim DD genotípusa, ami elvileg emelkedett keringő és szöveti angiotenzinszintet eredményez, így elvileg a csökkentésének is hatékonyabbnak kellene lennie, mint más genotípus esetén (21).

Az ACE-gátlók specifikus antiatherogen hatására vonatkozóan meggyőző adatokat eddig csak a HOPE vizsgálat szolgáltatott. Több mint 9500, fokozott cardiovascularis megbetegedési kockázatú személyt követtek négy–hat éven keresztül, 10 mg ramipril vagy placebo adagolása mellett. Olyan 55 évnél idősebb személyeket válogattak be, akiknek ismert volt koszorúér-betegsége, stroke-ja vagy perifériás artériás betegsége, illetve diabetes mellitus mellett az alábbiak közül legalább még egy rizikófaktort igazoltak nála: hypertonia, emelkedett szérumösszkoleszterin-szint, csökkent HDL-koleszterin-szint, dohányzás vagy microalbuminuria. A fokozott cardiovascularis rizikó e betegcsoportban a jelentősebb cardiovascularis események egy évre vonatkoztatott, mintegy 5%-os esélyét jelenti. Ennek megfelelően szívizominfarktus, stroke, cardiovascularis eredetű halálozás, valamint ezek összessége képezte az elsődleges végpontot, míg tárgyunk szempontjából a másodlagos végpontok közül kiemelendőek a revascularisatiót igénylő esetek.

A ramiprilkezelés minden elsődleges kimeneteli esemény előfordulását szignifikánsan csökkentette, de ezek közül is kiemelendő a stroke-profilaxis terén mutatott 32%-os hatékonyság. A nem fatális stroke-esetek relatív rizikója 0,74, a halálos kimenetelűeké 0,41 volt, míg TIA esetében ugyanez 0,82-nak adódott. Az ischaemiás stroke-ok kialakulását 32%-kal, a vérzéses stroke-okét 37%-kal csökkentette. Az eddig vázoltak szempontjából azonban az igazi áttörést az jelenti, hogy a ramiprilnek a stroke-profilaxisban mutatkozó hatékonysága döntően nem a vérnyomáscsökkentő hatásából következik. A beválogatáskor jórészt normotenzív személyek – 52% normotenzív és 48% jól beállított hypertoniás beteg – vérnyomása a kiindulási értékhez, illetve a placebocsoporthoz képest csak csekély mértékben csökkent: szisztolés vérnyomásuk 3 Hgmm-rel, diasztolés vérnyomásuk 2 Hgmm-rel. Az epidemiológiából, valamint korábbi klinikai vizsgálatokból ismert összefüggés alapján – 10-12 Hgmm szisztolés vérnyomáscsökkenés 38% rizikócsökkenést eredményez – a vérnyomáscsökkentő hatásból a stroke-incidencia pusztán 13%-os csökkenése következne, azaz körülbelül 20%-nyi hatékonyság a ramipril elméletileg várható antiatheroscleroticus hatásának tulajdonítható.

Ennek jelentőségét tovább növeli, hogy a vizsgálat alanyai többségükben nemcsak közel normotenziósak voltak, de tekintélyes számban folyamatosan részesültek a cardiovascularis prevencióban bizonyított hatású egyéb gyógyszeres kezelésben is (kombinált vérnyomáscsökkentő terápia, statinok, acetilszalicilisav); a vizsgált ACE-inhibitor ezek mellett is jelentős addicionális hatékonyságot mutatott, ha az együttes effektus természetesen nem adódik is a külön-külön vett hatások számtani összegének (21).

A PROGRESS vizsgálat ugyancsak nagyszámú, összesen 6100 agyérbeteg (stroke-on vagy TIA-n átesett személy) több mint négy évig tartó követésével keresett választ arra a kérdésre, hogy a perindopril napi 4 mg-os dózisban, vagy 4 mg perindopril 2,5 mg indapamiddal kombinációban adva milyen hatékonyságú a stroke másodlagos megelőzésében. Ennek megfelelően az elsődleges végpontot az előforduló stroke-esetek jelentették; másodlagos végpontként a halálos kimenetelű vagy bénulással járó stroke, a jelentősebb cardiovascularis események, a dementia, illetve a maradványtünettel gyógyult stroke szolgáltak. A perindopril monoterápia 5%-os, nem szignifikáns rizikócsökkenést eredményezett az újabb stroke kialakulását illetően, míg a kombinált kezelés 43%-os redukciót. A monoterápia a vérnyomást 5/3 Hgmm-rel, a kombinált kezelés 12/5 Hgmm-rel csökkentette placebóhoz képest. Az előzőekben alkalmazott aránypár alapján, a vérnyomáscsökkentő hatáson felüli hatékonyság monoterápia mellett nem kimutatható, kombinált kezelés esetén 5% (22).

Jelenleg nem zárható le minden tekintetben megnyugtatóan az a kérdés, hogy mi az oka – a különböző ACE-gátlók potenciálisan igen jelentős antiatherogen, antiproliferatív hatása ellenére – a klinikai vizsgálatok során észlelt, nagymérvűnek mutatkozó különbségeknek. Legvalószínűbb magyarázatnak a farmakokinetikai és farmakodinámiás jellemezőikben, zsíroldékonyságukban, az angiotenzinkonvertáz enzim gátlásának tartamában és erősségében, s ezek eredőjeként a szöveti aktivitásukban mutatkozó különbség tűnik. A ramipril nagyfokú zsíroldékonysága, igen jó szöveti penetrációja, erős és tartós enzimkötődése, ezek összegeződéseként a kifejezett lokális, érfali hatások határozhatják meg klinikai hatékonyságát.

 

Az angiotenzinreceptor-blokkolók hatékonysága

A renin-angiotenzin rendszer gátlására alkalmazható gyógyszercsoportok közül az AT1-antagonisták kerültek be legkésőbb a klinikai gyakorlatba, mégis rendelkezünk már adatokkal az agyi érbetegségek megelőzését illető hatékonyságukról. A LIFE vizsgálatban 9200 esszenciális hypertoniás, balkamra-hypertrophia egyértelmű jeleit mutató beteg közel öt évig tartó kezelése kapcsán vetették össze a losartanadagolás eredményeit az atenololéval. Elsődleges összetett végpontként a cardiovascularis eredetű halálesetek, myocardiuminfarctus és a stroke bármelyikének előfordulását jelölték meg. A losartan az atenololhoz viszonyítva 13%-os relatív rizikócsökkenést eredményezett az elsődleges végpontnál; különösen erőteljesnek bizonyult a stroke-kal kapcsolatos rizikócsökkentés: 24,9%-os redukciót regisztráltak. A vérnyomáscsökkenés a losartancsoportban 30/17 Hgmm, míg az atenololágon 29/17 Hgmm volt (23).

A SCOPE tanulmány során 70 évesnél idősebb – tehát stroke szempontjából különösen veszélyeztetett –, enyhén emelkedett vérnyomású személyek candesartan, illetve kontrollként kalciumcsatorna-blokkolóval, diuretikummal vagy béta-receptor-blokkolóval végzett kezelés kimenetelét tesztelték. A halál-myocardiuminfarctus-stroke összetett elsődleges végpontnál nem adódott szignifikáns különbség, ezzel szemben a nem fatális stroke relatív rizikója 28%-kal bizonyult alacsonyabbnak a candesartant kapó csoportban (24).

 

Kombinált megközelítés – ez a jövő útja?

Az ACE-gátlók felfüggesztik az angiotenzin II képződését, következményesen valamennyi, angiotenzinreceptoron érvényesülő hatását (köztük az ellentmondásos összhatású AT2-n, illetve a fibrinolysist serkentve az AT4-en); ez potenciális előnyöket jelent a pusztán az AT1-receptoron ható receptorblokkolókkal szemben. A prevenció szempontjából a hatékonyságot alighanem a bradikininszint emelésével is fokozzák, bár ez felelős a leggyakoribb mellékhatásuknak számító köhögésért is. Hosszabb ideig alkalmazva azonban, alternatív mechanizmusok révén, az ACE-gátlást elkerülő módon egyre nagyobb mennyiségű angiotenzin II képződik, ami ellenregulációs jelleggel bizonyos idő elteltével korlátozza a kezelés hatékonyságát. Egyre több adat igazolja, hogy az ACE-gátlók és angiotenzinreceptor-blokkolók – látszólag ellentmondásos – együttes alkalmazása hatékonyabban csökkenti a vérnyomást, javítja a balkamra-funkciót, mint bármelyikük, önmagában adva. A kombinált megközelítéssel végzett, maximalizált RAS-gátlás hatékonyságát a cardiovascularis prevencióban az ONTARGET vizsgálat teszteli a közeljövőben, ramipril és telmisartan együttes alkalmazásával (25).

 

Irodalom

  1. Bonita R. Epidemiology of stroke. Lancet 1992;339:342-4.
  2. Józan P. Az agyérbetegségek halandóságának néhány fontosabb jellemzője. Agyérbetegségek 1998;4:2-6.
  3. Freitas GR, Bogousslavsky J. Primary stroke prevention. European Journal of Neurology 2000;7:1-14.
  4. European Stroke Initiative. European Stroke Initiative Recommendations for Stroke Management. Cerebrovasc Dis 2000;10:335-51.
  5. Goldstein LB, Adams R, Becker K, et al. Primary Prevention of Ischemic Stroke. Circulation 2001;103:163.
  6. Collins R, Peto R, MacMahon S, Herbert P, Fiebach NH, Eberlein KA, Godwin J, Qizilbash N, Taylor JO, Hennekens CH. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Lancet 1990;335:827-38.
  7. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of ACE inihibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000;356:1955-64.
  8. Opie LH. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors Authors’ Publishing House, New York 1999.
  9. Campbell DJ, Kladis A, Duncan AM. Effects of converting enzyme inhibitors on angiotensin and bradykinin peptides. Hypertension 1994;23:439-49.
  10. Sadoshima J. Versatility of the angiotensin ll type 1 receptor. Circ Res 1998;82:1352-5.
  11. Dzau VJ. Mechanism of protective effects of ACE inhibition on coronary artery disease. Eur Heart J 1998;19:J2-J6.
  12. Heagerty AM, Aalkjaer C, Bund SB. Small artery structure in hypertension. Dual process of remodeling and growth. Hypertension 1993;21:391-7.
  13. Lehoux S, Tedgui A. Signal transduction of mechanical stresses in vascular wall. Hypertension 1998;32:338-45.
  14. Wang DH, Prewitt RL. Captopril reduces aortic and microvascular growth in hypertensive and normotensive rats. Hypertension 1990;15:68-77.
  15. Kato H, Suzuki H, Tajima S. Angiotensin ll stimulates collagen synthesis in cultured vascular smooth muscle cells. J Hypertens 1991;9:17-22.
  16. Rizzoni D, Porteri E, Piccoli A. Effects of losartan and enalapril on small artery structure in hypertensive rats. Hypertension 1998;32:305-10.
  17. CAPP Study Group. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999;353:611-6.
  18. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial: Major Outcomes in High Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic. JAMA 2002;288:2981-97.
  19. The MERCATOR study group. Effect of high dose angiotensin converting-enzyme converting inhibition on restenosis: final results of the MERCATOR study, a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial of cilzapril. J Am Coll Cardiol 1995;2:362-9.
  20. QUIET Study Group. The QUinapril Ischemic Event Trial (QUIET): Evaluation of Chronic ACE Inhibitor Therapy in Patients with Ischemic Heart Disease and Preserved Left Ventricular Function. Am J Cardiol 2001;87:1058-63.
  21. Meurice T, Bauters C, Hemant X, et al. Effect of ACE inhibitors on angiographic restenosis after coronary stenting (PARIS): a randomised, double blind, placebo-controlled trial. Lancet 2001;357:1321-4.
  22. Progress Collaborative Group: Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischemic attack Lancet 2001;358:1033-41.
  23. LIFE Study Group: Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervetion for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol Lancet 2002;359:995-1003.
  24. Sever P. The Scope trial J Renin Angiotens Aldosterone Syst 2002;2:61-2.
  25. Yusuf S. From the HOPE to the ONTARGET and the TRANSCEND studies: challenges in improving prognosis Am, J Cardiol 2002;89:18-25.