Agyérbetegségek 2003;9(1):15-28.

KLINIKAI VIZSGÁLATOK

MRC/BHF (Heart Protection Study)

A simvastatinnal végzett koleszterinszint-csökkentés vizsgálata 20536, kifejezetten veszélyeztetett egyénnél: véletlen besorolásos, placebokontrollált vizsgálat

(Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.)

 

A vizsgálat háttere

Különböző populációkon végzett megfigyelések szerint a szérum LDL-koleszterin-szintje és a coronariabetegség rizikója közötti összefüggés akkor is fennmarad, ha az LDL-koleszterin szintje alacsonyabb a nyugati populációban normálisnak tekintett értéknél. Az LDL-koleszterin szintjében nem találtak olyan alsó küszöbértéket, amely alatt a coronariabetegség rizikója már ne csökkent volna tovább. Az LDL-koleszterin szintjéhez tartozó coronariabetegség-rizikót logaritmusos skálán feltüntetve látszik, hogy az összefüggés lényegében lineáris. Ez azt jelenti, hogy az LDL-koncentráció-különbségben elért abszolút differenciához tartozó rizikócsökkenés a teljes vizsgált LDL-tartományban hasonló. Ezáltal az LDL-koleszterin-szint csökkentésével elérhető rizikócsökkenés abszolút mértékét sokkal inkább meghatározza az egyén cardiovascularis betegséggel kapcsolatos összesített rizikója, mint kiindulási szérumlipid-koncentrációja. Ha ez így igaz, akkor az elérhető terápiás haszon azoknál a személyeknél a legnagyobb, akik fennálló betegségeik – például: occlusiv verőérbetegség vagy diabetes mellitus – vagy néhány egyéb tényező, például az életkor miatt a leginkább veszélyeztetettek.

Az elmúlt időkben lefolytatott nagy betegszámú, randomizált vizsgálatok azt mutatták, hogy az LDL-koleszterin szintjének 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A- (HMG-CoA-) reduktáz-gátlókkal (statinokkal) végzett csökkentése a nagy rizikójú betegek néhány csoportjában csökkentik a coronariabetegség miatti morbiditást és mortalitást. A vizsgálatok szerint az LDL-koleszterin szintjének öt éven át tartó, mintegy 1 mmol/l-nyi átlagos csökkentése a nem halálos szívizominfarktusok és a coronaria eredetű halálozás hozzávetőleg egynegyedével való csökkenését eredményezték (ez körülbelül a fele annak, ami epidemiológiailag megfigyelhető azon egyének csoportjaiban, akiknél vascularis betegséget nem diagnosztizáltak, és az LDL-koleszterin-szintjük közötti különbség hosszú távon mintegy 1 mmol/l volt). Azonban a nagy kockázatú betegek néhány speciális alcsoportjában még e vizsgálatok után is csak korlátozottan álltak rendelkezésre a terápia hasznosságát igazoló bizonyítékok, például: a diabetesben szenvedő betegeknél – akiknek nem volt diagnosztizált coronariabetegsége –, az occlusiv verőérbetegségben szenvedő, nem coronariabetegeknél, az idős betegek esetén, a nőbetegek körében, valamint azoknál, akiknek LDL-koleszterin-szintje a nyugati populációban elfogadott értékek átlaga alatt mozgott. Emellett további bizonyítékok kellettek az LDL-koleszterin-szint csökkentésének hosszú távú következményeivel kapcsolatosan, az okspecifikus halálozások arányának változása vagy a rákbetegség gyakoriságának változása tekintetében.

A vizsgálat célja

A vizsgálatban a koleszterincsökkentő kezelés hatását kívánták felbecsülni a vascularis és nem vascularis okú mortalitás és morbiditás gyakoriságára, a mindennapi élet körülményei között.

A vizsgálat felépítése

A vizsgálat 2×2 faktoriális elrendezésű volt.

Beválasztási kritériumok

Azokat a 40–80 év közötti férfiakat és nőket választották be a vizsgálatba, akiknek a nem éhgyomri összkoleszterinszintjük elérte a 3,5 mmol/l (135 mg%) értéket, és a coronariabetegség miatti öt éven belüli halálozási veszélyeztetettségük kísérőbetegség(eik) miatt kifejezetten nagy volt:

A beválasztásnál az összkoleszterinszint felső határát nem szabták meg.

Fő kizárási kritériumok

Senkit nem választottak be azok közül a vizsgálatba, akiknél orvosuk a statinkezelést egyértelműen indokoltnak tartotta. Nem választották be azokat sem, akiknél

  • krónikus májbetegség (cirrhosis hepatis vagy krónikus hepatitis) állt fenn,
  • a májfunkciós érték kóros volt [alanin-aminotranszferáz >67 IU/L, a normális laborérték felső határának (LFH) másfélszerese],
  • súlyos vesebetegség vagy vesefunkció-károsodás állt fenn (a szérumkreatininszint >200 µmol/l),
  • gyulladásos eredetű izombetegség zajlott (dermatomyositis, polymyositis) vagy egyéb izombetegség állt fenn [kreatinkináz (CK) >750 IU/L (3×LFH)],
  • cyclosporin-, fibrát- vagy nagy dózisú niacinkezelést folytattak,
  • súlyos szívbetegség, illetve vascularis betegség vagy diabetes mellituson kívül egyéb súlyos betegség is fennállt (például súlyos krónikus légúti betegség vagy malignus daganat),
  • olyan eltérést ismertek, ami a hosszú távú együttműködést veszélyeztette (súlyos stroke, dementia, pszichiátriai betegség). Végül:
  • a fogamzóképes – nem sterilizált vagy megbízható fogamzásgátlásban nem részesülő – nőket sem választották be.

Gyógyszeradagolás

Az Egyesült Királyság 69 kórháza kisegítő egészségügyi asszisztenseket alkalmazott, akik a vizsgálatot speciális rendelés keretében végezték. A potenciálisan alkalmas betegeket orvosi dokumentumok alapján gyűjtötték össze, majd háziorvosuk egyetértésével behívták a rendelésre. Az első viziten nem éhgyomri vért vettek, és diétás tanácsadó, valamint a vascularis rizikótényezőkről szóló útmutatót adtak át a betegeknek.

A potenciálisan beválasztható betegek randomizáció előtti bevezető, run-in fázisba léptek, a nem megfelelően együttműködő betegek kiszűrése céljából: négy hétig placebót kaptak (ez alatt a központi laboratórium meghatározta a májfunkciót jelző enzimeket, a szérumkreatinint, a kreatinkinázt), majd 4–6 héten át napi 40 mg simvastatint kaptak annak meghatározására, mekkora a beteg LDL-csökkenési reakciója. A háziorvost értesítették a beteg lipidprofiljáról, közölve az LDL-koleszterin direkt úton meghatározott értékeit is. Ha a háziorvos ennek tükrében feltétlenül szükségesnek látta betege statinkezelését – vagy éppen kontraindikálta azt –, a beteget nem választották be a vizsgálatba. Az együttműködő betegeket ezután vagy a napi 40 mg simvastatint, vagy az ennek megfelelő placebót kapó csoportba sorolták véletlenszerűen; emellett – a 2×2 faktoriális elrendezést használva – vagy antioxidáns vitaminokat (600 mg E-vitamint, 250 mg C-vitamint és 20 mg béta-karotint), vagy ennek megfelelő placebót kaptak (így jött létre a statin+vitamin, statin+placebo, placebo+vitamin, placebo+placebo csoport).

Kontrollok

A betegeket 1994 júliusa és 1997 májusa között választották be; a beválasztást követően 4, 8, 12 hónap múlva, majd ezt követően hathavonta ellenőrizték, és végeztek náluk biztonsági szempontú vérvizsgálatokat. Az utolsó ellenőrző vizitek 2001 májusa és októbere között zajlottak le. Azokat a betegeket, akik nem tudtak vagy nem akartak bemenni a rendelésre a meghatározott időben, telefonon hívták fel, vagy háziorvosuk kereste fel őket, de a gyógyszereket (simvastatint vagy placebót) nem kapták tovább, mivel a biztonsági laborvizsgálatokat nem tudták elvégezni.

A vizsgálat kezdeti szakaszában azoknak a betegeknek, akiknek nem a vizsgálati statint írta fel háziorvosuk, a vizsgálati szer (illetve a placebo) abbahagyását tanácsolták. Ezt a tanácsot 1998-ban megváltoztatták, amikor a napi 80 mg simvastatin dózis elfogadottá nyilváníttatott: engedték a vizsgálati gyógyszer további szedését, valamint ehhez még olyan mennyiségben statin szedését, amelynek a dózisa nem haladta meg a 40 mg simvastatinekvivalenst. Minden vizitnél ellenőrizték a szérum-alanin-aminotranszferázt a májfunkció monitorozása céljából; mindazoknál a betegeknél megvizsgálták a kreatinkináz szintjét, akik mással nem magyarázható izomfájdalmakról számoltak be, vagy nem vizsgálati statint is szedtek. Hogy megbecsülhessék a lipidprofilra kifejtett gyógyszerhatást, a betegek meghatározott mintegy 5%-ától a vizsgálat teljes ideje alatt lipidmeghatározást végeztek az év ugyanazon időszakában nem éhgyomri vérből, illetve minden olyan vizsgálati személy véréből is, akiknek az ellenőrzési ideje 2000 augusztusa és 2001 februárja között volt.

Minden ellenőrzés alkalmával feljegyezték a szívizominfarktus, stroke, vascularis beavatkozás, rák vagy egyéb esemény, a súlyos mellékhatások előfordulását, és a kórházi felvételeket igénylő okokat. A nagy vascularis eseményekről, a rákbetegségről vagy a halálozásról a további információkat a beteg háziorvosa vagy kórházi zárójelentés szolgáltatta. Az adatokat a vizsgálat koordinálóközpontjának kijelölt szakértői elemezték, akik nem tudtak arról, hogy a beteg melyik vizsgálati csoportba tartozott. Valid adatoknak az igazolt, valamint a nem tagadott eseményeket tekintették.

Statisztikai analízis

Elvégezték az előforduló események logrank analízisét a simvastatincsoport és a placebocsoport betegei között, az intention-to-treat analízis szabályai szerint. A vizsgált eseményeket, eseménycsoportokat, betegcsoportokat, statisztikai megfontolásokat érintő részleteket illetően az eredeti közleményre utalunk.

Elsődleges vizsgálati végpont (primary outcome)

Primer összehasonlítást végeztek a két betegcsoport között a bármilyen okú halálozás, a coronariabetegség miatti halálozás, illetve a bármilyen egyéb okú halálozás szempontjából.

Másodlagos vizsgálati végpontok (secondary outcome)

Vizsgálták a kezelés hatását

  • a halálozás specifikus, nem coronaria eredetű okaira,
  • a „nagy coronariaesemények” (nem halálos myocardialis infarktus vagy coronaria okú halálozás) és a „nagy vascularis események” (nagy coronariaesemények, bármilyen eredetű stroke, coronaria- vagy nem coronaria-revascularisatio) gyakoriságára az első két év alatt, majd a többi évben is,
  • a bármilyen eredetű, nem halálos vagy halálos stroke-ok gyakoriságára.

Emellett elemezték a kezelés hatását a nagy coronaria- és egyéb vascularis események gyakoriságára, valamint más, a vizsgálat kezdetén meghatározott, különböző alcsoportú betegségekre.

Több harmadlagos végpontot is meghatároztak (szolid tumor előfordulása, agyvérzés, vascularis beavatkozások, angina pectoris vagy csonttörés miatti kórházi felvételek száma, kognitív károsodások, a légzésfunkció romlása) stb.

Hasonló betegpopuláción végzett korábbi vizsgálatok alapján feltételezték, hogy öt év alatt 20000 ilyen betegnél mintegy 1500 coronaria eredetű halálozás, és hasonló gyakoriságú nem halálos szívizominfarktus következik be. Ha ez igaz, és ha a koleszterincsökkentő kezelés az ötéves, coronaria eredetű halálozást 25%-kal, a bármilyen okú halálozást 15%-kal csökkentené, a vizsgálatnak jó esélye van meggyőző statisztikai erejű bizonyítékkal igazolni a szignifikáns változást p<0,01 mellett. Emellett ebben a nagy rizikójú csoportban lehetőség nyílik vizsgálni a statinkezelés hatását a nagy coronariaesemények és a nagy vascularis események incidenciájára, a nem coronaria eredetű halálozás, illetve a rákbetegség kialakulásának gyakoriságára.

A vizsgálat során az adatellenőrző bizottság évente elemezte a halálozást és az egyéb jelentős események előfordulását. Nem várt adatok előfordulása esetén az ellenőrző felügyeletet figyelmeztette volna; erre a vizsgálat során nem került sor.

 

Eredmények

Betegbeválasztás

A betegbeválasztás, lemorzsolódás, illetve a vizsgálatot befejező betegek arányát és megoszlását az 1. ábra mutatja.

1. ábra. A vizsgálat felépítése.
A követés során elveszettek száma azokat jelzi, akik halálozás vagy egyéb betegség miatt fejezték be a kezelési periódust, de erről további információ nem volt kideríthető.

A vizsgálat felépítése

Összesen 20536 beteget válogattak be véletlenszerűen (15454 férfit és 5082 nőt). A vizsgálat kezdetén 5806 beteg volt >=70 éves. Szívizominfarktus 8510 beteg anamnézisében szerepelt (a randomizáltak 41%-ában), egyéb coronariabetegség 4876-nál (24%). Nem volt coronariabetegsége 7150 betegnek (35%), közülük 1820 esett át cerebrovascularis betegségen, 2701-nek volt perifériás artériás betegsége, 3982 szenvedett diabetes mellitusban. A 13386 coronariabeteg közül 1460 esett át cerebrovascularis betegségen, 4047-nek volt perifériás artériás betegsége, 1981-nél állt fenn diabetes mellitus. 8457 beteget kezeltek hypertonia miatt (41%), közülük csak 237 beteget (1%) választottak be hypertoniája miatt. A randomizáció előtt a betegek összkoleszterin-értéke 5,9 mmol/l (SD 1,0) volt, az LDL-koleszterin – direkt módszerrel meghatározott – átlagértéke 3,4 mmol/l (SD 0,8), HDL-koleszterin-szintje 1,06 mmol/l (0,33), szérumtriglicerid-szintje 2,1 mmol/l (1,4), apolipoprotein A1-értéke 1,20 g/l (0,22), apolipoprotein B-értéke 1,14 g/l (0,23). A randomizáció után az egyes csoportok statisztikai szempontból egyensúlyban voltak.

A gyógyszerszedés hatása a szérum lipidszintjére

A randomizált betegek átlagos követési ideje öt év volt: akiket a vizsgálat végéig követni tudtak, átlagosan 5,3 évig követték őket; a vizsgálatból korábban kiesetteket hozzávetőleg csak fele ideig követték (a simvastatincsoportban ez 51121 betegévet, a placebocsoportban 50664 betegévet biztosított). A placebocsoport több betegének írt fel orvosa a magasabb szérumkoleszterin-koncentráció miatt nem vizsgálati statint. (A vizsgálat lezárultakor 4002 beteg szedett nem vizsgálati statint: 53%-uk simvastatint, 28%-uk atorvastatint, 10%-uk pravastatint, 5%-uk cerivastatint, 4%-uk fluvastatint). A 40 mg simvastatint kapó csoportba sorolt betegek közül az első év végéig 89%, az 5. év végéig 82% szedte a vizsgálati gyógyszert vagy kapott nem vizsgálati statint, ez átlagosan 85%-os statinszedést jelent (82% az előírt simvastatint szedte, 3% a nem előírt statint, 2% mindkettőt) (1. táblázat). A placebocsoportba soroltak közül az első év végén a betegek 4%-a, az 5. év végén a betegek 32%-a kapott nem vizsgálati statint, ami átlagosan 17%-os statinszedést jelent. Így a két csoport közötti átlagos különbség aktuális statinszedés szempontjából 67% volt (85%-ból 17%). Ugyanilyen különbség észlelhető azok között is, akik a vizsgálat végéig nem szenvedtek el nagy vascularis eseményt. Ennek folyományaként az intention-to-treat elemzésre kerülő adatok szerint a simvastatincsoport kétharmada szedett napi 40 mg simvastatint.

1. táblázat. A vizsgálati simvastatin (a betegek >=80%-a szedte) és/vagy a nem vizsgálati statin szedésének aránya a két betegcsoporton belül

Követési idő (évek)SimvastatincsoportPlacebocsoport


18994/10 107 (89%)389/10 088 (4%)
28457/9909 (85%)889/9826 (9%)
38122/9664 (84%)1608/9563 (17%)
47764/9388 (83%)2262/9241 (24%)
56058/7370 (82%)2345/7225 (32%)
Vizsgálati átlag (SE)85% (0,1)17% (0,1)


Azokat, akiket nem sikerült követni a vizsgálat során, automatikusan statint nem szedőnek tekintették. A nagy vascularis eseményt nem elszenvedettek között hasonló gyógyszerszedési arányt találtak: a simvastatincsoportba soroltak 86%-a, a placebocsoportba soroltak 15%-a szedte a szert.

A 2. táblázat a simvastatincsoport és a placebocsoport betegeinek szérumlipidszintje közti különbséget mutatja. Az LDL-koleszterin szintjében a simvastatincsoport betegei kétharmadának statinszedése 1,0 mmol/l-es átlagos különbséget eredményezett (napi 40 mg simvastatin szedése mellett 1,5 mmol/l különbség lett volna várható, ha a csoportok tagjai előírás szerint szedik a szert, illetve a placebót).

2. táblázat. A szérumlipid-koncentráció közötti különbség a követés ideje alatt

 Átlag- (=mean) (SE) koncentráció-különbség (simvastatin–placebo)*
Követés idő (évek)ÖsszkoleszterinLDL-koleszterinHDL-koleszterinTrigliceridApolipoprotein A1Apolipoprotein B


1–1,7 (0,08)–1,3 (0,06)0,02 (0,02)–0,4 (0,08)0,020 (0,015)–0,36 (0,02)
3–1,2 (0,09)–0,9 (0,08)0,02 (0,03)–0,4 (0,11)0,001 (0,016)–0,29 (0,03)
5–0,8 (0,03)–0,7 (0,03)0,02 (0,01)–0,2 (0,04)0,004 (0,026)–0,18 (0,04)
Vizsgálati átlag–1,2 (0,02)–1,0 (0,02)0,03 (0,01)–0,3 (0,03)0,010 (0,007)–0,28 (0,01)


*Az adatok intention-to-treat szerinti összehasonlítása. Összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, HDL-koleszterin-érték: mmol/l-ben megadva; apolipoproteinek: g/l-ben megadva.

A 3. táblázatban csoportokra bontva látható a statinszedés (akár simvastatin, akár más) gyakorisága és a szérum-LDL-koleszterin következményes szintje a simvastatin- és a placebocsoportban. A placebocsoportban nem vizsgálati statint gyakrabban kaptak a coronariabetegek, a fiatalabbak, illetve azok, akiknek magasabb volt a kezdeti összkoleszterin- vagy LDL-koleszterin-szintje. A 3. táblázat alcsoportjaiban ezek a statinszedési jellegzetességek a simvastatin- és a placebocsoport betegei között kivétel nélkül hasonlóak voltak, statinszedésben 60–78%, az LDL-koleszterin szintjében mintegy 1,0 mmol/l (0,8–1,1 mmol/l) a két csoport közötti átlagos különbség.

3. táblázat. A statinok használata (vizsgálati vagy nem vizsgálati szerként) és az átlagos szérum-LDL-koleszterin-koncentráció viszonya a vizsgálat ideje alatt

Beválogatáskor észlelt jellemzőkStatinszedők százaléka (akár vizsgálati, akár nem vizsgálati)
Szérum-LDL-koleszterin-szint (mmol/l)
 SimvastatincsoportPlacebocsoportAbszolút különbség*SimvastatincsoportPlacebocsoportAbszolút különbség*


Korábbi betegség
Előző MI87%22%65%2,33,2–0,9
Más CHD 85%18%67%2,33,3–1,0
Nincs CHD83%11%71%2,33,3–1,0
Nem
Férfi86%18%68%2,23,2–1,0
82%16%65%2,53,4–0,9
Életkor (évek)
<6585%20%64%2,43,2–0,9
>=65<7087%18%69%2,23,3–1,0
>=7084%12%72%2,23,3–1,1
Összkoleszterin (mmol/l)
<5,083%5%78%1,82,6–0,9
>=5,0<6,085%15%70%2,13,1–1,0
>=6,086%26%60%2,73,7–1,0
LDL-koleszterin (mmol/l)
<3,083%8%75%1,82,7–0,9
>=3,0<3,586%16%69%2,23,2–1,0
>=3,586%26%60%2,73,7–1,0
Prerandomizációs LDL-válasz
Kisebb (<38%)83%18%64%2,53,3–0,8
Átlagos86%18%68%2,33,3–1,0
Nagyobb (>=48%)86%16%70%2,13,2–1,1
Összes beteg85%17%67%2,33,3–1,0


* A 40 mg simvastatin hiánytalan szedésével elérhető abszolút LDL-koleszterin-szint-különbség a két „abszolút különbség” oszlop értéke közötti aránnyal becsülhető. Például: –1,0/67%=–1,4 mmol/l az összes betegre; és hasonlóképp, –1,2, –1,4, és –1,7 mmol/l az LDL-koleszterin <3,0>=3,0<3,5 és >=3,5 mmol/l-es kiindulási értékeinél. CHD: coronariabetegség, MI: szívizominfarktus.

Az LDL-koleszterin-szint napi 40 mg simvastatin eredményeként észlelt csökkenése lényegében független volt a kezdeti koleszterinkoncentrációtól. Még azoknál is, akiknek az LDL-koleszterin-szintje kezdetben 3 mmol/l alatt volt, az átlagos LDL-koleszterin-szint-különbség a simvastatincsoport betegei és a placebocsoport betegei között a vizsgálat végére 0,9 mmol/l lett (1,8 mmol/l, vs 2,7 mmol/l). Vagyis a klinikai események intention-to-treat analíziséből informatív eredmények szűrhetők le az egyes alkategóriák vonatkozásában is.

Mortalitás

A 10269 simvastatincsoportba sorolt beteg közül a tervezett kezelési időszak alatt 1328 beteg (12,9%) halt meg, míg a placebocsoportba sorolt 10 267 beteg közül 1507 hunyt el (14,7%) (p=0,0003) (2. ábra). A simvastatincsoport placebocsoporttal szembeni kedvező halálozási aránya döntően a vascularis eredetű halálozásban kimutatható 17%-os különbség miatt adódik (SE 4; 95%-os KI 9–25) [781 halál (7,6%) a simvastatincsoportban vs 937 (9,1%) a placebocsoportban; p<0,0001]. Ezen belül a coronaria okú halálozásban szignifikáns, 18%-os (SE 5) rizikócsökkenés mutatkozott a simvastatincsoport javára [587 (5,7%) vs 707 (6,9%); p=0,0005], és marginálisan szignifikáns rizikócsökkenés az egyéb okú vascularis halálozásban [16% (SE 9); 194 (1,9%) vs 230 beteg (2,2%); p=0,07]. Nem volt szignifikáns különbség a két csoport között sem a nem vascularis okú halálozás, sem azok specifikus okai tekintetében.

2. ábra. A simvastatin hatása az okspecifikus halálozásra
Szaggatott vonal jelöli a kimeneteli események arányát (RR) a simvastatincsoportba soroltak és a placebocsoportba soroltak között (a fekete négyzetek nagysága tükrözi a statisztikai információk mértékét). A vízszintes vonalak a 95%-os megbízhatósági intervallumot (95%-os KI) ábrázolják. Az összesített arányokat a hegyén álló négyszög mutatja. A lapján és hegyén álló négyzetek a folyamatos függőleges vonal bal oldalán azt jelzik, hogy a kimeneteli események kedvezőbbek a simvastatincsoportban. Ez akkor volt szignifikáns, ha a vízszintes vonal vagy a hegyén álló négyszög nem éri el a folyamatos függőleges vonalat.

A simvastatin hatása az okspecifikus halálozásra

Coronaria- és egyéb vascularis események

Coronariaesemények – A 18%-os (SE 5) coronariamortalitási ráta csökkenésen túl a simvastatincsoportban még kifejezettebb, 38%-os (SE 5; 95%-os KI 30–46) proporcionális rizikócsökkenés következett be a randomizáció után első ízben fellépő és nem halálos myocardialis infarktus incidenciájában [357 (3,5%) a simvastatincsoportban, 574 (5,6%) a placebocsoportban; p<0,0001] (3. ábra). Ezeket összevéve 27%-os (SE 4; 95%-os KI 21–33) proporcionális rizikócsökkenés volt a nem halálos szívizominfarktusok és coronariahalálozások együttes incidenciájában [azaz: 898 (8,7%), szemben a 1212-vel (11,8%); p<0,0001]. Emellett szignifikánsan csökkent azoknak a betegeknek a száma is, akik – bár nem volt nagy coronariaeseményük a követés időszaka alatt – legalább egyszer kórházi felvételre kerültek instabil vagy romló angina pectoris miatt [884 (8,6%) vs 1027 (10,0%); p=0,0003].

3. ábra. A simvastatincsoportba sorolt betegeken előforduló első nagy coronariaesemény, stroke és revascularisatiós beavatkozás gyakorisága (amelyeket a vizsgálat előtt „nagy vascularis esemény”-ként határoztak meg)
A szimbólumok azonosak a 2. ábránál leírtakkal. Az először fellépő eseményeket külön-külön számították akkor is, ha egy beteg szenvedett el több eseményt, ahogyan a nem halálos és halálos eseményeket is külön számították. MI = myocardialis infarktus.

A simvastatincsoportba sorolt betegeken előforduló első nagy coronariaesemény, stroke és revascularisatiós beavatkozás gyakorisága (amelyeket a vizsgálat előtt „nagy vascularis esemény”-ként határoztak meg)

Stroke – A simvastatincsoportban nagymértékben szignifikáns, 25%-os (SE 5; 95%-os KI 15–34) csökkenés következett be a randomizáció utáni első stroke-ok előfordulása tekintetében [444 (4,3%), a placebocsoportban pedig 585 (5,7%); p<0,0001] (3. ábra). Ez főként az ischaemiás stroke incidenciájának 30%-os csökkenése (SE 6; 95%-os KI 19–40) miatt alakult így [290 (2,8%) vs 409 (4,0%); p<0,0001]. A vérzéses stroke-ok előfordulásának gyakoriságában nem volt lényeges különbség a két csoport között [51 (0,5%) vs 53 (0,5%); p=0,8] (4. ábra). A legtöbb ismert etiológiájú stroke ischaemiás volt. Marginálisan szignifikáns (p=0,04) további csökkenést figyeltek meg azok számában, akiknél ismeretlen etiológiájú stroke alakult ki (feltehetően többségüknél ischaemiás eredetű stroke zajlott). A 4. ábrán is látható, hogy ugyanolyan mértékű csökkenés következett be a halálos vagy súlyos rokkantságot okozó stroke-ok arányában, mint a kevésbé súlyos kimenetelű stroke-ok esetén (ez akkor is így volt, ha a relatíve kevés vérzéses stroke-ot nem számoljuk). Emellett szignifikánsan kisebb volt azok száma, akik – bár a követés ideje alatt nem alakult ki stroke náluk – legalább egy TIA-n átestek [204 (2,0%) vs 250 (2,4%); p=0,02].

4. ábra. A simvastatincsoportba sorolás hatása az első stroke kialakulására
A szimbólumok azonosak a 2. ábránál leírtakkal. A stroke-típusok tekintetében az első ischaemiás vagy az első vérzéses stroke-ot külön számították, még akkor is, ha egy betegnél fordultak elő (ez 11 esetben történt); azok, akiknél ismeretlen etiológiájú stroke zajlott, a harmadik sorba kerültek. (A subarachnoidealis vérzést a vérzéses stroke-ok közé vették: a simvastatincsoportban 12 esetben, a placebocsoportban 8 esetben fordult elő.)

A simvastatincsoportba sorolás hatása az első stroke kialakulására

Revascularisatio – A simvastatincsoportban erősen szignifikáns, 24%-os (SE 4; 95%-os KI 17–30) rizikócsökkenés következett be a randomizáció után szükségessé váló első revascularisatiós beavatkozások számában [939 (9,1%) a simvastatin, vs 1205 (11,7%) a placebocsoportban; p<0,0001;] (3. ábra). Határozottan kevesebb volt azok száma, akik a simvastatincsoportban coronariabypass műtéten [324 (3,2%) vs 452 (4,4%); p<0,0001] vagy coronaria-angioplasticán [210 (2,0%) vs 305 (3,0%); p<0,0001] estek át, ami a coronariarevascularisatiós eljárások tekintetében 30%-os rizikócsökkenésnek felel meg (SE 5; 95%-os KI 22–38) [513 (5,0%) a simvastatin, 725 (7,1%) a placebocsoportban; p<0,0001] (3. ábra). Ugyancsak szignifikáns, 16%-os (SE 6; 95%-os KI 5–26) rizikócsökkenés mutatkozott a nem coronaria vonatkozású revascularisatiós eljárások számában a két csoport között, a simvastatincsoport betegei javára [450 (4,4%) vs 532 (5,2%); p=0,006]. A különbség felét a carotisendarterectomiák vagy -angioplasticák számának csökkenése adta: 42 (0,4%) alkalommal végezték a simvastatincsoportban, a placebocsoportban pedig 82 alkalommal (0,8%); p=0,0003.

Vascularis események

Amikor a coronariaeseményekkel, stroke-okkal és revascularisatiókkal kapcsolatban külön-külön megfigyelhető, egymáshoz igen hasonló nagyságú rizikócsökkenéseket együttesen „nagy vascularis eseményként” vizsgáljuk, és közülük bármelyik első jelentkezését tekintjük első eseménynek, a simvastatincsoportban határozott, 24%-os rizikócsökkenés (SE 3; 95%-os KI 19–28) figyelhető meg az eseményrátában a placebocsoporttal szemben [2033 (19,8%) vs 2585 (25,2%); p<0,0001] (3. ábra). E csökkenés extrém mértékű statisztikai szignifikanciája (Z-score=9,3) és a statisztikai számítás alapjául szolgáló nagy eseményszám megbízható eredményeket szolgáltat. Ebben a nagy rizikójú populációban a placebocsoportba sorolt betegek közül évente mintegy 5% szenvedett el nagy vascularis eseményt a vizsgálat teljes ideje alatt (5., 6. ábra). A simvastatincsoport betegei közül már a követés első évében megfigyelhető volt egy nem szignifikáns rizikócsökkenési trend (p=0,1) (5. ábra). Ezt követően a vizsgálat idejének mindegyik évében szignifikáns, mintegy 25%-os eseményráta-csökkenés mutatkozott (p<0,0001 a 2–4. évben; p=0,0002 az 5+ években). Az eredmények annál inkább meggyőzőek, hogy a 3. év végére a simvastatincsoport betegeinek egyhatoda abbahagyta a vizsgálati gyógyszer szedését, és a placebocsoport betegeinek egyhatoda statint kezdett szedni (1. táblázat). Az 5. év végére a placebocsoport betegeinek ötöde statint szedett, ami valószínűleg csökkentette a két csoport közötti, az utolsó két évben megfigyelhető extrém fokú rizikókülönbség mértékét (5. ábra).

5. ábra. A simvastatincsoportba sorolás hatása a vizsgálati idő alatt fellépő első nagy vascularis esemény bekövetkezési valószínűségére
A szimbólumok azonosak a 2. ábránál leírtakkal. Azokat a betegeket írták le, akiknek az adott év első vascularis eseménye zajlott le azokhoz mérve, akiknek azon év kezdetéig még nem alakult ki (az első) vascularis eseményük.

A simvastatincsoportba sorolás hatása a vizsgálati idő alatt fellépő első nagy vascularis esemény bekövetkezési valószínűségére

6. ábra. A simvastatincsoportba sorolás hatása a nagy vascularis események százalékos arányára.
A követési idő során az évente az első eseményt elszenvedett résztvevők számát az 5. ábra tartalmazza.

A simvastatincsoportba sorolás hatása a nagy vascularis események százalékos arányára.

A nagy vascularis eseményeket illető rizikócsökkenés a betegek minden alcsoportjában 25% körül mozgott (7., 8. ábra) (a nagy coronariaeseményekkel kapcsolatosan lásd http://image.thelancet.com/extras/02art5389webfigure1.pdf és http://image.thelancet.com/extras/02art5389webfigure2.pdf). Kiemelendő, hogy erősen szignifikáns, 25%-os (SE 5; 95%-os KI 16–33) rizikócsökkenés (p<0,0001) figyelhető meg azok között a betegek között, akiknek beválogatásnál nem volt coronariabetegsége. Ebben a betegcsoportban külön-külön is szignifikáns rizikócsökkenés mutatkozott azoknál a betegeknél, akiknél beválogatáskor cerebrovascularis betegség (p=0,001), perifériás vascularis betegség (p<0,0001) vagy diabetes mellitus (p<0,0001) állt fenn (7. ábra). Megjegyzendő, hogy a rizikócsökkenést a kiindulási koleszterin- vagy trigliceridkoncentráció mértéke nem befolyásolta lényegesen (8. ábra). (Jelen összefoglalónkban a 8. ábrából terjedelmi okokból csak néhány csoportot mutatunk. Az összes részletet az eredeti közleményben tekinthetik át az érdeklődők. – A szerk.). Szignifikáns rizikócsökkenést észleltek annál a 6793 betegnél, akiknek kezdeti LDL-koleszterin-szintjét 3,0 mmol/l alatt találták [589 (17,6%) esemény alakult ki a simvastatincsoportban, 756 (22,2%) a placebocsoportban; p<0,0001], sőt, annál a 3421 betegnél is, akiknek a kezdeti LDL-koleszterin-értéke 2,6 mmol/l alatt mozgott [282 nagy vascularis esemény (16,4%) a simvastatincsoportban, 358 (21,0%) a placebocsoportban; p=0,0006]. Hasonlóképpen, az 5,0 mmol/l alatti összkoleszterin-értékű 4072 beteg között a simvastatincsoportban 360 eseményt regisztráltak (17,7%), a placebocsoportban 472 eseményt (23,1%); p<0,0001.

7. ábra. A simvastatincsoportba sorolás hatása az első nagy vascularis esemény kialakulására a különböző, előre meghatározott betegcsoportokban
A szimbólumok egyeznek a 2. ábránál leírtakkal. CHD: coronariabetegség, MI: szívizominfarktus.

A simvastatincsoportba sorolás hatása az első nagy vascularis esemény kialakulására a különböző, előre meghatározott betegcsoportokban

8. ábra. A simvastatincsoportba sorolás hatása az első nagy vascularis esemény előfordulására a különböző betegcsoportokban
A szimbólumok azonosak a 2. ábránál leírtakkal. Az egyes csoportok heterogenitásának, illetve khi2-trendjének adatai megtalálhatók az eredeti közlemény 8. ábrájánál. CHD: coronariabetegség, MI: szívizominfarktus. A laboratóriumi értékek mmol/l-ben megadva.

_

A nagy vascularis események rizikója – a betegek nemétől vagy életkorától függetlenül – a simvastatincsoportban mintegy negyedével csökkent. Az 1263, beválasztáskor 75–80 éves betegnél – ők a vizsgálat befejezésekor 80–85 évesek voltak – az elérhető eseménycsökkenés ugyancsak szignifikánsnak bizonyult: 142 esemény (23,1%) fordult elő a simvastatincsoportban, 209 (32,3%) a placebocsoportban; p=0,0002. A rizikócsökkenés mértékét nem befolyásolta a beválasztáskor regisztrált kreatininkoncentráció, a dohányzási szokás, a hypertonia kezelése, valamint az acetilszalicilsav, béta-receptor-blokkoló, ACE-inhibitor egyidejű alkalmazása (8. ábra). Bár a szerek használatát csak a vizsgálat kezdetén regisztrálták, ezeket a szereket a betegek általában nem hagyják abba, tehát feltehető, hogy többségük folyamatosan szedte. Vagyis a simvastatin jótékony hatása hozzáadódik az előbb említett terápiák kardioprotektív hatásához. A vitaminszedés nem befolyásolta a simvastatinkezelés hatását, sőt, semmilyen hatást nem gyakorolt rá.

Tumoros betegségek

Újonnan fellépő primer tumoros betegség – az értékelésből a nem melanoma eredetű bőrrákokat kizárták – a simvastatincsoportban 814 esetben (7,9%) fordult elő, a placebocsoportban 803 esetben (7,8%) (RR 1,00, 95%-os KI 0,91–1,11), és 359 (3,5%), illetve 345 (3,4%) esetben járt halállal (2. ábra). A különbségek nem bizonyultak szignifikánsnak, a különböző típusú rákbetegségek előfordulási gyakorisága tekintetében sem. A nem melanoma eredetű bőrrákok a simvastatincsoportban gyakrabban fordultak elő [243 (2,4%) vs 202 (2,0%), közülük csak egy volt halálos], de a különbség nem volt szignifikáns (p=0,06).

Hatás a máj- és izomenzimekre

Májenzimek – Az alanin-aminotranszferáz koncentrációját minden kontrollnál ellenőrizték akkor is, ha a beteg abbahagyta a vizsgálati gyógyszer szedését. A nagyszámú ellenőrző vizsgálat ellenére csak néhány esetben észleltek emelkedett alanin-aminotranszferáz-koncentrációt, ami nem volt szignifikánsan gyakoribb a simvastatint szedőknél (4. táblázat). Ilyen esetekben a betegek többségénél a gyógyszer szedésének folytatását javasolták, majd három héten belül újabb laborvizsgálatot végeztek; ennek során csak ritkán találtak továbbra is emelkedett értéket [>4× LFH (normál laborérték felső határa): 9 (0,09%) a simvastatin-, 4 (0,04%) a placebocsoportban; p=0,3]. A simvastatincsoportban a kezelést emelkedett májenzimek miatt 48 esetben (0,5%) állították le, a placebocsoportban pedig 35 esetben (0,3%).

4. táblázat. Emelkedett máj- vagy izomenzimek előfordulási gyakorisága a vizsgálat alatt az egyes csoportokban

 Simvastatincsoport (n=10 269)Placebocsoport (n=10 267)


Emelkedett ALT
2–4× LFH139 (1,35%)131 (1,28%)
>4× LFH43 (0,42%)32 (0,31%)
Emelkedett CK
4-10× LFH19 (0,19%)13 (0,13%)
>10× LFH*11 (0,11%)6 (0,06%)
Myopathia
rhabdomyolysis nélkül5 (0,05%)1 (0,01%)
rhabdomyolysissel5 (0,05%)3 (0,03%)
Azok közül, akiknek CK-értéke >10´LFH, a simvastatincsoportból egy beteg, a placebocsoportból két beteg volt tünetmentes. ALT: alamin-aminotranszferáz; CK: kreatinkináz; LFH: a laboratóriumi érték felső határa

Izomenzimek és myopathia – A kontrollok során a betegek mintegy 6%-a számolt be nem megokolható izomfájdalomról vagy gyengeségérzésről, de ebben nem mutatkozott különbség a kezelt csoportok között (a simvastatincsoport betegeinek 32,9%-a, illetve a placebocsoport betegeinek 33,2%-a számolt be legalább egy alkalommal ilyen panaszról). A simvastatincsoportban a kezelést izomtünetek miatt 49 esetben (0,5%) állították le, a placebocsoportban 50 esetben (0,5%). Minden, izomfájdalmat panaszoló betegnél megnézték a CK-értéket, valamint azoknál is, akik más statin beállítását követően is folytatták a simvastatin/placebo kezelésüket. Csak kevés betegnél találtak emelkedett CK-értéket (4. táblázat). Csak minimális és nem szignifikáns mértékben fordult elő több myopathiás eset (=izomtünetek+>10× LFH fölé emelkedett CK-érték) a simvastatincsoportban. Közülük néhány esetben kialakult rhabdomyolysis (CK >40× LFH), de egyik sem volt halálos kimenetelű. A vizsgálati gyógyszer adását myopathia tünetei esetén azonnal leállították, de ha csak kevéssé emelkedett meg a CK, általában folytatták a kezelést, s egy hét múlva megismételték a laboratóriumi vizsgálatot. Folyamatosan magas CK-értéket ritkán tapasztaltak e betegeknél: >4× LFH a simvastatincsoportban 7 esetben [0,07%] fordult elő, a placebocsoportban pedig 1 esetben [0,01%], p=0,07; csak 1-1 betegnél progrediált a folyamat myopathiáig.

Egyéb kimeneteli események

Neuropszichiátriai betegségek – Korábban beszámoltak arról, hogy a statinokkal végzett koleszterinszint-csökkentés lassítja a kognitív funkciók romlását, talán a cerebrovascularis arteriosclerosis csökkentése révén. A vizsgálók a kognitív funkciókat felmérő, megfelelően validált telefonos kérdőív (Telephone Interview for Cognitive Status – TICS-m) kérdéseit használták a vizsgálatban részt vevők kognitív készségének felmérésére az utolsó kontroll során, személyesen és telefonon keresztül egyaránt. A 39 elérhető pontból 22 pont alatt tekintették megalapozottnak a kognitív károsodást; ezt sokkal gyakrabban észlelték az idősebbek, valamint a korábban stroke-ot elszenvedettek között. Ettől eltekintve nem találtak szignifikáns különbséget a résztvevők között sem összességében (23,7% a simvastatincsoportban, 24,2% a placebocsoportban), sem korcsoportonként (a vizsgálat kezdetekor <65 éves: 17,1% vs 17,8%; 65–69 éves: 25,8 vs 25,4%; 70–80 éves: 34,6 vs 36,2%), sem korábbi stroke esetén (nem volt korábbi stroke: 22,8% vs 23,3%; volt korábban stroke: 31,9 vs 33,3%). A csoportok átlagos (mean) TICS-m-pontja sem különbözött (24,08 vs 24,06). Dementia 31-31 esetben, pszichiátriai betegség 67 vs 60 esetben, megkísérelt suicidium 14 vs 11 esetben alakult ki a két csoportban.

Légzőszervi betegség – Korábbi megfigyeléses vizsgálatokban alacsony koleszterinszint mellett gyakoribbnak találták a krónikus obstruktív tüdőbetegség (KALB) miatti halálozást; emiatt minden résztvevőnél az utolsó vizit alkalmával spirometriás vizsgálatot végeztek. Nem találtak szignifikáns különbséget az erőltetett kilégzési volumen vagy a vitálkapacitás tekintetében sem a KALB, az asthma vagy a nem tumoros légzőszervi betegség miatti kórházi felvételek száma között.

Csonttörések – A nem randomizált vizsgálatok eredményeinek adataiból gyanítható volt, hogy a statinkezelés megelőzheti az osteoporosist és az ebből eredő csonttöréseket. A patológiás (nem közúti baleset miatt kialakult) fracturák miatti kórházi felvételek számában nem találtak szignifikáns különbséget a résztvevők között. Az eredmények megfeleltek a LIPID vizsgálat eredményeinek.

 

Megbeszélés

Nagy rizikójú betegek széles körénél észlelhető jótékony hatások

A Heart Protection Study eredményei alapján az LDL-koleszterin szintjének statinnal végzett csökkentése nagy rizikójú betegek még szélesebb csoportjában redukálja jelentősen a nagy vascularis események incidenciájának gyakoriságát, mint azt a korábbi hasonló vizsgálatok mutatták: nemcsak coronariabetegségben szenvedőknél, hanem azoknál is, akiknél nem állt fenn kimutatott coronariabetegség, azoknál, akik cerebrovascularis eseményen estek át, vagy perifériás artériás betegségük volt, vagy diabetesesek voltak (mely betegcsoportok körében a korábbi vizsgálatok csak kevés direkt bizonyítékot szolgáltattak a statin jótékony hatására). A rizikócsökkentés független volt a vizsgálat kezdetén észlelt szérumlipid-koncentráció mértékétől.

Korábbi, koleszterincsökkentő kezeléseket értékelő randomizált vizsgálatokban elsősorban középkorú férfi szívbetegeket válogattak be a vizsgálatba, és kizárták az időskorúakat. Jelen vizsgálat nem élt ilyen restrikciókkal. Igazolódott a kezelés hatása mind a középkorú, mind az időskorú betegpopulációban, úgy a férfi-, mint a nőbetegek körében. Az antioxidáns vitaminok nem befolyásolták a simvastatin lipidekre vagy vascularis eseményekre vonatkozó hatását. A statinkezelés hatása független és additív az egyéb rizikócsökkentő kezelések alkalmazásától (antihipertenzív kezelés; acetilszalicilsav, béta-receptor-blokkoló, ACE-gátló).

Jelen vizsgálat során sokkal több beteg szenvedett el stroke-ot, mint a korábbi, statinkezelést értékelő vizsgálatokban, ez lehetővé tette, hogy a statinkezelés hatását megbízhatóan értékelhessék a stroke-incidencia vonatkozásában is. A placebocsoport betegeihez képest határozott és egyértelmű rizikócsökkenés következett be a simvastatincsoport betegeinél az ischaemiás stroke-ok (valamint TIA-k) előfordulásával kapcsolatban. Vérzéses stroke-ot hasonló arányban szenvedtek el a két csoport betegei, ami nem támasztotta alá azt a vélekedést, hogy a koleszterinszint csökkentése fokozná az agyvérzés kockázatát. Már korábban kimutatták, hogy a koleszterinszint-csökkentés mérsékli a coronariarevascularisatiós eljárások igényét és számát. Jelen vizsgálat ezt a megfigyelést kiterjesztette a carotisendarterectomiákra és más, perifériás artériás revascularisatiós eljárásokra is. A Heart Protection Study során észlelt halálozások lehetővé teszik, hogy értékeljék az LDL-koleszterin-szint csökkentésének biztonságosságát. A vizsgálat például nem támasztotta alá a CARE vizsgálat során, a statinkezelés – pravastatin – adása mellett észlelt gyakoribb emlőrák-előfordulást.

A korábbi vizsgálatok során a statinkezelés gyakrabban fellépő izomfájdalommal és izomgyengeséggel társult (különösen, ha nagy dózisban vagy más szerrel kombinálva adták). A cerivastatint nemrégiben vonták vissza a gyógyszerpiacról a használata esetén elfogadhatatlanul gyakori myopathia és rhabdomyolysis miatt. A jelen vizsgálat során nem volt különbség az izomtünetek fellépése tekintetében a kezelési csoportok között. A simvastatincsoportban a napi 40 mg simvastatin adása mellett a myopathia éves rizikója 0,01%-kal volt nagyobb, mint a placebocsoportban. Ennek alapján a szer beállítását követően a szérum-CK koncentrációjának ellenőrzése csak akkor szükséges, ha a beteg más okkal nem magyarázható izomfájdalomról kezd panaszkodni (hacsak nem szed a beteg egyéb, a myopathia rizikóját fokozó szert). Az a következtetés is levonható a vizsgálatból, hogy nincs szükség rutinszerű májenzimszint-ellenőrzésre a statint a vizsgálat során alkalmazott dózisban adva. Nem kell a rutinellenőrzés más, nagy betegszámú vizsgálatok hasonló biztonságossági adatokkal rendelkező statinjának megfelelő dózisát alkalmazva sem. Természetesen kivételt jelentenek azok a betegek, akiknél a kezelés előtt májbetegség állt fenn.

Az alsó LDL-koleszterin-küszöbérték hiányának bizonyítéka

Korábban utalt arra néhány adat, hogy az LDL-koleszterin alsó küszöbértéke mintegy 3,2 mmol/l lenne; e szint alá csökkenése tovább már nem csökkenti a nagy vascularis események rizikóját. A Heart Protection Study ugyanakkor kétséget kizáróan bizonyította, hogy az LDL-koleszterin 3,0 mmol/l alatti szintjének 2,0 mmol/l alá redukálása negyedével csökkenti a vascularis betegségek rizikóját. Ez megfelel annak a rizikócsökkenésnek, ami magasabb kiinduló értékek esetében 1 mmol/l-es LDL-koleszterin-szint-csökkentésnél figyelhető meg. Az egyesült államokbeli NCEP (National Cholesterol Educational Program) felnőttek kezelését célzó 3. megállapodása (ATP III – Adult Treatment Panel III) nemrégiben javasolta, hogy korábbi coronariabetegség (vagy egyéb okú coronariabetegség-veszély) miatti nagy rizikójú egyének LDL-koleszterin-szintjét 2,6 mmol/l – mint határérték – alá kellene szorítani. A Heart Protection Study mintegy 3500 betegének LDL-koleszterin-szintje már a vizsgálat kezdetén e célérték alatt volt. Közöttük a simvastatincsoportban az átlagos LDL-koleszterin-szintet a vizsgálat során 1,7 mmol/l-re csökkentették. Ez egyrészt biztonságosnak, másrészt rizikócsökkentés szempontjából ugyanolyan hatékonynak bizonyult, mint a magasabb LDL-szint hasonló mértékű csökkentése. A megfigyelések erősen támogatják a vizsgálat azon eredeti feltételezését, hogy bármilyen, eddig megállapított és az elérhető rizikócsökkenés alsó határának tekintett LDL-koleszterin-szint alatti koleszterinszinteknél (vagyis 2 mmol/l LDL-koleszterin- vagy 3,5 mmol/l összkoleszterinszint alatt is) tovább csökken a kockázat. Eszerint az érvényben lévő kezelési útmutatók – nem szándékoltan – helytelen tanácsot adnak, nem kielégítő kezelést ajánlanak azoknak a nagy rizikójú betegeknek, akiknek koleszterinszintje a célértéknél alacsonyabb, vagy annak közelében mozog [mint amilyen az ATP III-ban megjelölt 2,6 mmol/l, vagy az európai ajánlás (Second European Joint Task Force) 3,0 mmol/l-es javaslata].

A vizsgálat eredményei azt igazolják, hogy az LDL-koleszterin szintjének csupán néhány évig tartó csökkentése a vascularis betegségek rizikóját máris az epidemiológiailag igazolt hasonló mértékű koleszterinszint-különbség alapján fennálló rizikókülönbség felére csökkenti. Az LDL-koleszterinszint hosszabb távú, statinnal végzett redukálása még nagyobb rizikócsökkenést eredményez. Ebben a vizsgálatban az LDL-koleszterin-szint 4,0 mmol/l-ről 3,0 mmol/l-re, 1 mmol/l-nyi mérséklése a nagy vascularis események rizikóját mintegy negyedével csökkentette, hasonlóképp, mint amikor az LDL-koleszterin-szint 3,0 mmol/l-ről 2,0 mmol/l-re mérséklődött. Ez az LDL-koleszterin-koncentrációk és a vascularis betegségek rizikója közötti csaknem loglineáris összefüggés alapján várható volt. Ennek alapján nagyobb lipidszintcsökkenés nagyobb mértékű rizikócsökkenést eredményez. A nyugati populáció LDL-koleszterin-szintjét egyéb tényezők változatlansága mellett mérsékelve egyértelműen csökkenteni lehetne a vascularis betegségek gyakoriságát.

Megfelelőbb kezelési stratégia a nagy rizikójú betegeknek

A legtöbb, jelenleg érvényben lévő terápiás útmutató a beteg becsült coronariabetegség-rizikójának mértékétől függően javasolja koleszterincsökkentő kezelés beállítását (például a beteg legalább 20%os rizikója esetén várható, hogy 10 év alatt vascularis esemény lép fel nála – ATP III). A Heart Protection Study kétséget kizáróan mutatja, hogy a statinkezelés nem csak a coronariaeseményeket és a coronariarevascularisatiós beavatkozások szükségességét csökkenti, hanem az ischaemiás stroke-ok gyakoriságát és a perifériás érműtétek szükségességét is. Emiatt annak eldöntéséhez, hogy indítsanak-e ilyen kezelést, nem csak a coronariaesemények várható rizikóját, hanem az összes nagy vascularis esemény várható kockázatát tekintetbe kell venni. A vizsgálatban a vascularis események abszolút rizikójának fő meghatározója a korábban fennálló betegség típusa volt (azaz coronariabetegség, egyéb occlusiv artériás betegség, diabetes mellitus, vagy ezen állapotok kombinációja), a nagy vascularis eseményeknek a placebocsoportban kimutatható, 20–30%-os ötéves rizikójával együtt; a 10 éves rizikó mintegy 40%-nak felel meg (7. ábra). A különböző betegségkategóriák nagy kockázatú betegei között a statinkezelés által okozott jelentős rizikócsökkenést nem befolyásolta túlságosan a kezdeti szérumlipid-koncentráció. Az eredmények azt mutatják, hogy a statinkezelés azoknál a betegeknél is hasznot hozhat, akiknek vascularis eseményekkel kapcsolatos veszélyeztetettsége valamivel alacsonyabb, mint a vizsgálatban szereplő betegpopulációé. Például azok a betegek, akik veszélyeztetettsége stroke vagy szívinfarktus szempontjából eléri azt a mértéket, hogy antihipertenzív kezelést indítsanak náluk (különösképpen az idősebbek és komplikált hipertenziósok), a melléadott statinkezeléstől további hasznot remélhetnek. Az ischaemiás stroke rizikójának egyértelmű csökkentése anélkül, hogy bármi is alátámasztaná a vérzéses stroke-ok számának növekedését, azt jelzi, hogy a statinkezelés lényeges előnyökkel jár a populáció nagy rizikójú betegei számára. Jó példa erre Kína: ott az ischaemiás stroke rizikója relatíve magas, de az LDL-koleszterin koncentrációja és a coronariabetegség rizikója relatíve alacsony.

 

Következtetések

Napi 40 mg simvastatinnal végzett koleszterinszint-redukció a nagy vascularis események rizikójának jelentős csökkenésével jár a fokozott kockázatú betegeknél. Ez független attól, hogy mekkora a koleszterinszintjük a kezelés előtt. Ezek a kedvező hatások hozzáadódnak más kezelések (acetilszalicilsav, béta-receptor-blokkolók, ACE-inhibitorok, más antihipertenzív szerrel végzett kezelések) rizikócsökkentő hatásához. A vizsgálat alatt a simvastatint szedő csoportba sorolt betegek mintegy hatoda hagyta abba a simvastatin szedését; a placebocsoportba sorolt betegek ugyancsak mintegy hatoda viszont statint kezdett szedni. Ennek következtében a két csoportban kimutatott mintegy 1 mmol/l-es LDL-koleszterinszint-különbség tulajdonképpen a napi 40 mg simvastatinszedéstől várható LDL-koleszterinszint-csökkenés mértékének hozzávetőleg kétharmadát jelzi. Hasonlóképpen, az intention-to-treat analízis következetes végigvitele miatt a nagy vascularis események rizikójában kimutatható mintegy 25%-os csökkenés valószínűleg csak a statinszedés által elérhető rizikócsökkenés kétharmadát reprezentálja. E szerint napi 40 mg simvastatin szedése ebben a betegcsoportban mintegy 1,5 mmol/l LDL-koleszterinszint-csökkenést eredményezne, és mintegy harmadával csökkentené a szívrohamok, stroke-ok és a revascularisatiós eljárások szükségességének kockázatát. A vizsgált nagy rizikójú betegcsoportok között (akiknek ötéves eseményrátája a placebocsoportban 20–30%) az öt évig tartó simvastatinkezelés 1000 betegből 70–100 embernél előz meg legalább egy nagy vascularis eseményt, függetlenül a betegek korától, nemétől vagy kezdeti koleszterinkoncentrációjától (még hosszabban tartó kezelés még nagyobb abszolút haszonnal járna). Mi több, mivel a simvastatin nemcsak az első vascularis esemény kockázatát csökkenti, hanem a további eseményekét is (ezeket az eredményeket később ismertetik), 1000 hasonló beteg ötéves kezelése összességében még több vascularis eseményt előz meg. Valószínű, hogy ez a kezelés számos, ma még nem kezelt, különböző jellemzőjű, nagy rizikójú betegcsoportnál alkalmazásra kerül majd, annál is inkább várható ez, mert a szer jól tolerálható és biztonságos.

A vizsgálatot az Egyesült Királyság Orvosi Kutatási Tanácsa, a British Heart Foundation, a Merck & Co (a simvastatin gyártója) és a Roche Vitamins Ltd (az alkalmazott vitaminok gyártója) támogatta.

Dr. Horváth Sándor