Agyérbetegségek 2002;8(3):13-4.

BESZÁMOLÓ

Stroke és genetika – Konszenzuskonferencia

2002. április 27., Budapest

 

A Magyar Stroke Társaság vezetőségének kezdeményezésére első alkalommal került sor a stroke és genetika kapcsolatának megbeszélésére. A téma fontosságára való tekintettel a konferencián csak felkért előadások hangzottak el; a témák felölelték a genetikai epidemiológiát, a vizsgálómódszereket, a véralvadás folyamatát stroke-ban, az elsődleges és másodlagos haemostasis öröklött zavarait, a legtöbbet vizsgált genetikai polimorfizmusok és a stroke kapcsolatát, valamint az atherosclerosis és a diabetes mellitus genetikáját.

A konferenciát dr. Nagy Zoltán professzor, a Magyar Stroke Társaság elnöke nyitotta meg.

Sas Géza professzor előadásában áttekintette az artériás és vénás ágon keletkező thrombosisok természetének különbözőségét, a thrombophiliában bizonyítottan szerepet játszó örökletes tényezőket (protein S, protein C, AT-III stb.), amelyek együttes előfordulása élethosszig tartó fokozott thrombosiskészséget jelent. Hangsúlyozta, hogy amennyiben anyagcsere-rendellenesség társul a genetikai eltéréshez [például hyperhomocysteinaemia, alacsony szérumfolsavszint és a metiléntetrahidrofolát-reduktáz (MTHFR) +/+formája], más esetben antikoncipiens szedése meglévő Leiden-mutáció homozigóta formájához, akkor a thrombosis rizikója akár nyolcvanszoros is lehet.

Machovich Rajmund professzor előadásában részletesen vázolta a thrombosis kialakulásának elméleti hátterét, kitért a von Willebrand-faktor jelentőségére, a thrombocyták aktív részvételére az adhézió és az aggregáció folyamatában, vázolta az endothelium antithromboticus szerepét. Előadása végén felhívta a figyelmet arra, hogy az endothelium szerkezete és funkciója lényegesen különbözik a különböző szervekben és speciesekben. Lényegében a szervspecifikus területeknek megfelelő, különböző haemostasis-folyamatok jelentőségét húzta alá.

Ádány Róza professzor asszony a genetikai epidemiológia fogalmát ismertette és azokat a módszereket, amelyekkel megközelíthetők az epidemiológiai kérdések. Hangsúlyozta, hogy a vizsgálat populációs szintű; vizsgálni kell az adott genetikai variáns prevalenciáját az adott népességben, a variánsok megoszlását. Kérdés, hogy megfigyelhető-e halmozódás az adott csoporton belül, a génvariáns eloszlása mutat-e összefüggést valamely betegség (egészségiállapot-indikátor) eloszlásával. Kiemelte a major gének, a poligének és a környezeti tényezők együttes szerepét a stroke kialakulásában.

Pongrácz Endre főorvos beszámolt a haemostasis genetikai faktorairól fiatal- és időskori stroke-állapotokban. Említette, hogy a hagyományos rizikófaktorok a stroke esetek csak 60-70%-át magyarázzák. A stroke kialakulásáért felelőssé tehető monogénes betegségek populációs szintű gyakorisága csekély (MELAS, CADASIL stb.), ugyanakkor a poligénes betegségek gyakoriak, különböző etnikai közösségekben lényegesen változhat előfordulásuk. Ismertette az utóbbi években részletesen kutatott legfontosabb haemostasis- és endotheliumfüggő genetikai polimorfizmusok hazai vizsgálatát (Leiden-mutáció, a protrombingén, a fibrinogéngén, a thrombocyta GP IIb/IIIa, az MTHFR, valamint az ACE-gén polimorfizmusait). A hazai kontrollpopulációban is magasabb a fenti polimorfizmusok prevalenciája, mint a nyugat-európaiaknál, a stroke-betegeknél a rizikófokozódás pedig 1,4–4,8-szeres. Különösen két polimorfizmus együttes jelenléte emeli jelentősen a rizikót.

Losonczy Hajna professzor képviseletében dr. Nagy Ágnes tartott előadást „A véralvadási kaszkád stroke-ban” címmel. Ismertette a véralvadás jelenleg ismert fő tényezőit, valamint összefoglalásképpen hangsúlyozta a véralvadási rendszer eltéréseinek minél jobb megismerését stroke-ban, a szűrhető rizikófaktorok keresésének szükségességét, valamint a prothromboticus tényezők kedvező gyógyszeres befolyásolásának fontosságát.

Dr. Skopál Judit laborvezető előadásában beszámolt a markermolekulák jelentőségéről ischaemiás stroke-ban. Említette a von Willebrand-faktor, a megnövekedett vérviszkozitás, a thrombocytaadhezivitás, -aggregabilitás, az endothelkárosodás és a leukocyták kitapadásának jelentőségét. Kiemelte, hogy akut ischaemiás stroke esetén laboratóriumi módszerekkel kimutatható az aktiváció, akut fázisban a trombinaktivitás nagyobb, mint a plazminé, a szubakut stádiumban a fibrinolízis fokozódik, ez követhető a D-dimer-aktivitással. Újabb megállapítás a C-reaktív protein szintjének emelkedése, amely kismértékű gyulladásos folyamatra utal. A neuronspecifikus enoláz és az SB-100 protein pozitív összefüggést mutat az agyi infarktus nagyságával és a betegség kimenetelének prognózisával.

Udvardy Miklós professzor „A plakkinstabilitást előidéző tényezők jelentőségéről a vascularis medicinában” címmel tartott előadást. Elmondta, hogy az instabil plakk nemcsak kardiológiai fogalom; jellemzője a nagy zsírtartalom, a fibrosus sapka, a szubkritikus méret, a macrophagok és lymphocyták jelenléte (az esetek 15%-ában). A rupturát közvetlen előidéző tényezők főleg gyulladásos természetűek, és nem a hemosztázissal függenek össze. Ezek tényezői az oxidált LDL+Lpa és metabolikus okok, valamint a metalloproteinázok toklízist okozó hatása. Az instabil plakk eróziója ritkább, mint a ruptura, utóbbi gyakoribb diabetes mellitusban szenvedőknél. A plakkruptura megelőzésére alkalmasak a statinok, az ACE-gátlók szerepe kérdéses, vitatott a COX2-gátlók és a trombingeneráció hatása.

Dr. Korányi László a diabetes mellitus és a genetikai polimorfizmusok kapcsolatáról tartott előadást. Említette az 1-es és 2-es típus epidemiológiai különbségeit és genetikai meghatározottságát. Figyelmeztetett, hogy tragikus mértékben fog növekedni elsősorban a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedők száma, mert az öröklődés menete nem fog változni, a javuló egészségügyi és szociális helyzettel együtt az örökítés esélye is növekszik, és a környezeti tényezők spontán nem változnak, pedig csak itt lenne esélyünk.

Új stratégiák kellenek: a beteggyűjtés, a fenotipizálás, a genotipizálás, a genetikai analízis technológiáiban, hogy feltárhassuk a cukorbetegség és a csatlakozó szövődmények genetikai alapjait. Addig a fenotipizálás, a genetikai anyag gyűjtésének és a felkészülésnek a fontosságát hangsúlyozta (hazai populációspecifikus DNS-mintatárak).

Dr. Császár Albert professzor az atherosclerosis és a genetika kapcsolatát fejtette ki.

ISZB esetén már bizonyítottnak mutatkoztak az alábbi polimorfizmusok: LDLR, def Apo B, Apo E4, ACE, GP IIb/IIIa, MTHFR, PAI-1, fibrinogén, Apo(a). Vizsgálatok folynak a CETP, HL, MTP, Apo CIII, IF-gamma, TGF-béta, TNF-alfa polimorfizmusa feltárása terén. Előadásában szemléletesen bemutatta a polimorfizmusok okozta funkciózavarokat.

Blaskó György professzor „Az antithromboticus kezelés a hemosztatikus rendszer genetikai zavarai esetén” címmel tartott előadást. Idiopathiás vagy thrombophiliás etiológia esetén a vénás thrombosisok antikoaguláns kezelése minimum hat hónap, de a genetikai meghatározottság esetén akár élethosszig tartó is lehet. Szólt a thrombocytaaggregáció-gátló kezelésekről is, valamint újabb felfedezéseket említett a clopidogrellel kapcsolatosan, például az endothelsejteken a CD40L-expresszióról és szerepéről az adhaesióban (az acetilszalicilsav nem csökkenti, míg a clopidogrel jelentősen gátolja a CD40L működését). A CRP fokozott jelentőségét említette: antiinflammatoricus kezelést tehet szükségessé az atherothrombosisban. Jelentősége felmerül a foszfolipáz A2, a béta3 integrin, valamint a szolúbilis thrombomodulin-fragment- (sTM-) polimorfizmusnak is, ezek kutatása most folyik.

Dr. Muszbek László akadémikus előadásában a véralvadási genetika és a stroke kapcsolatát mutatta be. Említette a haemostasis stroke-rizikót befolyásoló genetikai eltéréseit: az inhibitor- és inaktivátor-rendszerek genetikai rendellenességeit, az alvadási faktorok emelkedett szintjét, a kóros alvadási faktorokat, a fibrinolízis csökkenését, a thrombocytareceptorok genetikai rendellenességeit, a thrombocytafunkció plazmakofaktorainak rendellenességeit. Mindegyik rendszerből példákat említett a polimorfizmusok vizsgálatának helyzetéről a nemzetközi irodalom szerint, majd a XIII. faktor polimorfizmusaival kapcsolatos munkákat elemezte.

 

A konferencia második részében az előadók kerekasztal-megbeszélésen vitatták meg a következő kérdéseket: van-e szerepük a genetikai vizsgálatoknak a stroke primer prevenciójában? Véleményük szerint a vizsgálat költségessége és etikai szempontok alapján jelenleg ez még nem javasolható. Felmerült, hogy a genetikai vizsgálatok szerepet játszanak-e a stroke szekunder prevenciójában? A résztvevők javasolták, hogy azoknál a betegeknél, akiknek a családjában 50 év alattiaknál stroke fordult elő, illetve ha a stroke-betegek maguk is 50 éves kor alattiak, szükséges egyszerre minél több genetikai polimorfizmus meghatározása, mert egy betegnél több is előfordulhat (gén-dózis hatás); ez jelentősen emeli az újabb stroke rizikóját, ennek ismeretében még szükségesebb, hogy a hagyományos rizikófaktorok értékeit a normális tartományba tereljék. A vizsgálatok költségeit a kijelölt regionális centrumok jelentősen mérsékelhetik (jelenleg csak a négy egyetemi centrumban folynak OEP általi finanszírozott vizsgálatok, egyelőre csak szűrő és kutatási jelleggel). Újabb kérdés volt, hogy kik a genetikai szempontból magas rizikójú személyek? Poligénes betegségről lévén szó, azok, akiknek egyidejűleg legalább kettő bizonyítottan rizikót növelő polimofizmusuk ismert (a betegek körülbelül 2–5%-a). A fiatalkori, viszonylag kevés hagyományos rizikófaktor későbbi években való megjelenése és társulása a kockázat szempontjából összeadódhat a meglévő genetikai rizikóval. A résztvevők közül felvetették, hogy a stroke-betegségnek különböznek-e a genetikai rizikófaktorai az egyéb lokalizációjú vascularis betegségekétől? Erre jelenleg még nem adható egyértelmű felelet. Miután a vascularis rendszer több komponense (endothelium, subendothelium, gliatalpak stb.) jelentősen különbözik a többi szervétől és a haemostasis folyamatai is különbözők lehetnek, a különbség valószínű. Természetesen nem a helyi stroke-részlegekhez telepített PCR-laboratóriumokról van szó, hanem arról, hogy a regionális központokba telepített laboratóriumok szolgáltatásai sokfélék, és modulokba rendezésük a vizsgálatot igénylő szakterületek szempontjából szükséges. Végezetül megfogalmazódott egy, a hazai vascularis medicinát segítő DNS-bank létrehozásának szükségessége is.

A konferencia újdonság volt a tudományos rendezvények között, a stroke és genetika kérdésében egyértelműen megállapították a genetikai vizsgálatok szükségességét a fiatal, 50 év alatti betegeknél.

Dr. Pongrácz Endre,
a konferencia szervezője