Agyérbetegségek 2002;8(2):6-10.

PREVENCIÓ

A statinkezelés szerepe a stroke megelőzésében

dr. Csányi Attila
Petz Aladár Megyei Oktató Kórház, Győr, Neurológiai Osztály, 9002 Győr, Pf. 92.

 

A nyolcvanas évek elejétől észlelhető folyamatos csökkenés ellenére a hazai stroke-halálozás még több mint kétszerese az Európai Unió országainak átlagánál. Az elmúlt években a stroke-halálozás hazánkban elérte a 180/100 000-et, a halálozási arány a stroke-ot követő első hónapban az ellátóosztály típusától függően a 12–18%-ot, az első év végén a 25–30%-ot. Magyarországon évente csaknem 20 000 ember hal meg stroke miatt (1, 2). Kiemelkedő jelentőségű a stroke megelőzése, hiszen a szűk időablak miatt oki kezelésre csak a betegek néhány százalékánál kínálkozik lehetőség.

Becslések szerint a cardiovascularis betegségek kockázatának hozzávetőleg a fele magyarázható hagyományos rizikófaktorokkal (3). A legfrissebb kutatások alapján számos új faktor jöhet szóba az atherosclerosis kockázati tényezőjeként (1. táblázat).

1. táblázat. Az atherosclerosis lehetséges újabb rizikótényezői (3–5)

Gyulladásmarkerek [C-reaktív protein (CRP), intracelluláris adhaesiós molekula 1 (ICAM-1), lipoproteinhez kapcsolt foszfolipáz A2, emelkedett fehérvérsejtszám, interleukinek, endothelialis nitrogén-oxid-szintetáz- (eNOS-) variánsok]
Fertőző ágensek
Homocisztein
Renin-angiotenzin rendszer
Alvadási, thrombocytákkal kapcsolatos tényezők (szöveti faktor, fibrinogén, tPA/plazminogénaktivátor-inhibitor 1 (PAI-1), thrombocytareaktivitás, hypercoagulabilitás)
Lipoproteinek [lipoprotein(a), kis, denz LDL]
Egyéb tényezők [citokintranszformáló növekedési faktor béta (TGF-béta), troponin T vagy troponin I]

A korábban igazolt, véralvadást befolyásoló hatóanyagok mellett számos újabb szer tűnik hatékonynak a stroke megelőzésében (például a lipidcsökkentő szerek, különösen a statinok, az angiotenzinkonvertáló enzimet gátló készítmények, egyes vitaminok), amelyről korábban már esett szó az Agyérbetegségek lapjain is (6–8).

Régóta ismert, hogy a kórboncolás során talált carotis- és vertebralis atherosclerosis közvetlen kapcsolatban áll a korábban mért vérlipidszintekkel (9). Finomabb módszerekkel a korai érfali elváltozásokat jelző intima-media vastagság és a koleszterinszint közötti kapcsolat is igazolható (10).

Másfelől több mint 13 000 eset elemzése után a koleszterinszint nem korrelált a stroke előfordulásával (életkorra, nemre, etnikumra való standardizálás után sem), bár ebben a vizsgálatban nem csak ischaemiás stroke-okat tekintettek át (11). A korábbi koleszterinszint-csökkentő vizsgálatok metaanalízise sem mutatta a kezelés kedvező hatását a stroke gyakoriságára (12).

Az újabb vizsgálatok azonban egyértelműen bebizonyították, hogy a statinok és más lipidcsökkentő szerek alkalmazása jelentősen mérsékli a stroke-rizikót (3). Egy metaanalízis során – amelyben 16 különböző, de csak statint használó vizsgálatot tekintettek át – kimutatták, hogy 29 000 betegnél 22–30%-os LDL- (low density lipoprotein) koleszterin-szint-csökkenés mellett 29%-os stroke-rizikó-csökkenés lépett fel (a 95%-os megbízhatósági tartomány 12–31% volt), miközben a nem cardiovascularis és a tumorral kapcsolatos halálozás nem változott (13). A 2. táblázat néhány nagyobb, korábbi, lipidcsökkentő szerekkel végzett vizsgálat eredményeit mutatja be (14–19). Ezeket a vizsgálatokat elsősorban ischaemiás szívbetegeken hajtották végre, nem pedig agyi ischaemiás érbetegeken, emellett a stroke és a hyperlipaemia altípusait sem vették kellőképpen figyelembe. Ennek ellenére az Egyesült Államokban az FDA a simvastatint és a pravastatint felvette az ischaemiás szívbetegek stroke-prevenciós szerei közé (3. táblázat) (3).

2. táblázat. A stroke-rizikó-csökkenés mértéke az egyes vizsgálatokban (14–19)

A vizsgálat neveBetegszámKezelésRelatívrizikó-csökkenés
Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) (15)2223simvastatin 24%
Long term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) (16)4502pravastatin 19%
Cholesterol and Recurrent Events (CARE) (17)2081pravastatin 32%
Coronary Drug Project (CDP) (18)1073nikotinsav 21%
Department of Veterans Affairs Cooperative Studies Program HDL-C Intervention Trial (VA-HIT) (19)1264gemfibrozil25%

3. táblázat. A hazai forgalomban levő és más, ismert statinkészítmények

Nemzetközi névHazai gyógyszernévAdagja
LovastatinMevacor (20 mg, 40 mg)10–80 mg/die
SimvastatinZocor (10 mg, 20 mg)10–40 (max. 80) mg/die
FluvastatinLescol (20 mg, 40 mg) 20–80 mg/die
AtorvastatinSortis (10 mg, 20 mg, 40 mg)10–80 mg/die
Pravastatin*Pravachol10–40 mg/die
Itavastatin**
Rosuvastatin**
(Cerivastatin)***0,1–0,3 mg/die
* nincs hazai forgalomban
** III. fázisú klinikai vizsgálatok tárgya
*** a gyártó visszavonta, mellékhatásai miatt forgalmazását betiltották

Mivel a szerek stroke-rizikót mérséklő hatása a koleszterinszint-csökkentő hatástól függetlenül is bekövetkezett, valószínűnek látszik, hogy speciális lipidhatások mellett nem lipidmechanizmusok is szerepet játszanak a stroke megelőzésében. Ebben a közleményben a statinoknak (HMG-CoA-reduktáz-gátlóknak) a stroke megelőzésében játszott szerepe hátterével foglalkozom.

 

A normális lipoprotein-anyagcsere

A szervezet zsíranyagcseréje exogén (a szervezetbe felszívódó zsírok szállítása, elosztása, lebontása) és endogén (a szervezetben szintetizálódó zsírok szállítása, forgalma, felhasználása és lebontása) részre osztható. A lipidek vérben és nyirokutakban történő szállításáért a lipoproteinek a felelősek, amelyek lipidekből (koleszterin, koleszterinészter, trigliceridek, foszfolipidek) és a fehérje természetű apo(lipo)proteinekből (apoA-I, apoA-II, ApoB, ApoC-I, apoC-II, apoC-III, apoD, apoE) állnak. Az egyes lipoprotein-frakciókat hagyományosan sűrűségük alapján különítik el (kilomikron, VLDL, IDL, LDL, HDL).

A lipidanyagcsere exogén részében kezdetben a kilomikronok szállítják a táplálkozás során bejutott lipideket a nyirokutakon át a keringésbe, ahol ezek remnantokra (maradékokra) bomlanak az extrahepaticus lipoprotein-lipáz (LPL) segítségével, amely a kapillárisok endothelrétegéhez kapcsolódik glükóz-aminoglikán láncok segítségével. Az LPL koncentrációját az izomszövetekben fokozhatja a rendszeres fizikai tréning, a zsírszövetekben pedig a rendszeres alkoholfogyasztás. A lipoprotein-lipáz elsősorban a kilomikron fő alkotórészének, a trigliceridnek a hidrolízisét végzi, ezt a folyamatot az ApoC-II nevű apoprotein katalizálja. A remnantok koleszterinészterben és apoprotein E-ben gazdag részecskék, amelyeket végül döntő mértékben a májsejtek veszik fel, az apoE-receptorok segítségével.

Az endogén szakaszban a kiindulási molekula a főként a májban keletkező VLDL (very low density lipoprotein), ez endogén trigliceridet és jelentős mennyiségű koleszterinésztert tartalmaz. A VLDL a plazmában IDL-re bomlik, amelyben az LPL ismét kulcsszerepet játszik. Az IDL molekulákat – amelyek koleszterinészterben gazdagabbak, trigliceridekben szegényebbek, mint a VLDL – részben az apoE-receptorok útján felveszi a máj, részben LDL molekulává alakulnak. Ebben az utóbbi folyamatban jelentős szerepet kaphat a májban található lipáz is. Az LDL a szervezet fő koleszterinszállítója (bár az emberi szervezet minden sejtje képes a koleszterin szintézisére). Felépítésében főleg koleszterinészterek vesznek részt, apoproteinként pedig szinte csak apoB-100-at tartalmaz. Az LDL nagyrészt a sejtmembrán speciális, gödörszerű receptorágyában elhelyezkedő LDL-receptorhoz (apoB-, E-receptorhoz) kötődik, kisebb részben nem receptorfüggő úton kerül az egyes szervekbe. Ezt követően az LDL-receptor komplex bekerül a sejtbe, ahol lebontása során szabad koleszterin, zsírsavak és aminosavak keletkeznek. (Brown és Goldstein 1985-ben az LDL-receptor és a familiáris hypercholesterinaemia felfedezéséért kapták meg a Nobel-díjat.)

A sejten belül a szabad koleszterinnek három fő hatása van: gátolja a koleszterinszintézis kulcsenzimjét, a béta-hidroxi-béta-metilglutaril-koenzimA- (HMG-CoA-) reduktázt (emiatt a sejt koleszterinszintézise csökken), fokozza az acil-koenzimA-koleszterin-aciltranszferáz (ACAT) aktivitását (a koleszterin koleszterinészterré alakul) és csökkenti az LDL-receptorok képződését és expresszálódását (az LDL-felvétel csökken). Az endogén lipoprotein-anyagcsere másik része a „reverz koleszterintranszport”, a koleszterin visszaszállítása a máj felé. A májban és a vékonybelekben keletkező HDL (high density lipoprotein) végzi el ezt a feladatot, amely kezdetben elsősorban koleszterinben és foszfolipidekben gazdag (HDL3). Natív HDL keletkezhet a trigliceridekben gazdag lipoproteinek lebontása során is. Később a koleszterinje a lecitin-koleszterin-aciltranszferáz (LCAT) enzim hatására észterifikálódik (HDL2), és végül a HDL a perifériás szövetekből a májba, illetve a többi lipoprotein felé szállítja a koleszterint. Ez utóbbi folyamathoz egy koleszterinészter-transzfer protein (CETP) nevű fehérje átjárást biztosít a HDL-ből a VLDL-be a koleszterinészter, valamint fordított úton a trigliceridek számára. Egyes feltételezések szerint a hepaticus lipáz szerepet kaphat a HDL2–>HDL3 visszaalakulásban is (20, 21).

További lipoproteinek még a lipoprotein(a), egy átalakult LDL-részecske, amelynek fehérjekomponense az apoB100-ból és az apoprotein(a)-ból áll. Az apoprotein(a) szerkezete a plazminogénhez hasonlatos, plazmaszintje genetikailag meghatározott és jelentős szerepet játszik a cerebrovascularis atherosclerosisban (21, 22).

 

Az oxidált LDL szerepe az atherosclerosisban

Az emelkedett plazmakoncentrációjú szabad LDL oxidált formájában fejti ki hatását az atherosclerosis kialakulásában. A natív LDL-t a macrophagok és az endothelsejtek alakítják át oxidált LDL molekulává, amely több mechanizmus révén is károsíthatja az endothelt és a többi sejtet (23).

A kis, denz LDL-alfrakció, amely fokozottan atherogen tulajdonságú, sokkal fogékonyabb az oxidációra, könnyebben kapcsolódik glükóz-aminoglikánokhoz, nehezebben veszik fel az LDL- és könnyebben a scavengerreceptorok, könnyebben átjut az artéria falába, és a véralvadást is kedvezőtlenebbül befolyásolja, mint a nagyobb LDL-részecskék (24). Az újabb kutatások szerint a kis, denz LDL szintje jól korrelál a magas trigliceridszintekkel és az alacsonyabb HDL-szinttel is (25). Az oxidációt külső hatások elősegíthetik, például dohányzás, cukorbetegség.

Az oxidált LDL többek között csökkenti az endothelsejtek nitrogén-oxid-szintetáz- (eNOS-) aktivitását, ennek hatására relatív érszűkület jön létre, a sejtnövekedést és sejtosztódást gátló hatás csökken, a vérlemezkék aggregatiója és adhaesiója fokozódik, a gyulladásos folyamat módosul. Az endothelt károsító egyéb tényezők tovább fokozzák a laesiót (fokozott nyíróerők, homocisztein, gyulladásos citokinek, szabad gyökök stb.).

A subintimalis térben elhelyezkedő macrophagok az oxidált LDL-t részben speciális LDL-receptorokon, részben scavengerreceptorok útján képesek felvenni. A macrophagok az oxidált LDL hatására tovább rontják a folyamatot, mivel a gyulladásos választ és a simaizomsejtek proliferációját stimuláló növekedési, valamint kemotaktikus faktorokat bocsátanak ki. A macrophagok mellett a simaizomsejtek is képesek receptoraik segítségével LDL-felvételre, amely a lipidfelhalmozás után habossejtképződéshez vezet. Az oxidált LDL az endothel sérüléséhez és integritásának elvesztéséhez vezet, ez kapcsolatot jelent a lipidinfiltrációs és az endothelsérüléses atherosclerosiselméletek között (22).

 

A statinok lipidhatásai

A statinok mind természetes (lovastatin, simvastatin, pravastatin), mind mesterségesen előállított (fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin, itavastatin) formában állnak rendelkezésre (3. táblázat). Hatásukat elsősorban a májban fejtik ki, ahol a béta-hidroxi-béta-metilglutaril-koenzimA–>mevalonsav átalakulást és ezzel a koleszterinképződést gátolják. Ezt az effektust a HMG-CoA-reduktáz reverzíbilis gátlása segítségével fejtik ki (26). A sejten belüli koleszterinhiány következtében a májsejtekben nő az LDL-receptorok szintézise és expressziója, ez pedig a vérből a sejtbe történő fokozott LDL-felvételt és leépítést, valamint koleszterinszint-csökkenést okoz a vérben. A fokozott LDL-receptor-aktivitás a VLDL és az IDL vérben mérhető mennyiségének a csökkenéséhez is vezet, amely másodlagosan csökkenti az LDL- és a szérumtriglicerid-szintet. Egyes adatok arra utalnak, hogy a statinok a lipoproteinek májbeli szintézisét direkt is csökkenthetik. A statinok teljes hatása adagfüggő LDL-koleszterin-csökkenés, mérsékelt trigliceridszint-csökkenés és HDL-koleszterin-szint-emelkedés. A homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában kevésbé hatékonyak, mert ebben a kórképben az LDL-receptorok hiányoznak, de a heterozigóták számára jó hatásúak (22, 20).

 

A statinok nem lipid (pleiotrop) hatásai

Az endothelfunkcióra gyakorolt hatásaikkal a különböző statinok aktiválni tudják az endothelialis nitrogén-oxid-szintetázt, fokozzák a nitrogén-oxid-termelést, csökkentik az érszűkítő, proliferációt serkentő endothelin-1-szinteket és növelik az endothelfüggő vasodilatatiót (ami az a. brachialis áramlásmediált vasodilatatiója segítségével, precíz ultrahangos metodikával mérhető). A statinok állatkísérletek során igazolt neuroprotektív sajátosságainak a hátterében is az endothelialis nitrogén-oxid-szintetázt aktiváló hatást feltételezik (27–29).

Gyulladáscsökkentő szerepükre utal, hogy a statinkezelés az LDL-től függetlenül, szignifikánsan csökkentette a CRP-szinteket, a természetes killer (NK) T-sejtek citotoxikus aktivitását, gyakorlatilag megszüntette az artériás macrophaginfiltrációt és csökkentette a monocyta kemoattraktáns protein (MCP-1) szintjét is. Gátolta a humán lymphocytaasszociált antigén és az intracelluláris adhaesiós molekula-1 (ICAM-1) közötti interakciót, csökkentette a thrombocytaaktiváló faktor, az E-szelektin szintjét, valamint a leukotrién B-4 által kiváltott adhaesiót. Szignifikáns mértékben csökkent a monocyták mellett a neutrophilok kemotaxisa is (14, 27). A Kuopio Atherosclerosis Prevention Study (KAPS) vizsgálatban a statinkezelés antioxidáns hatását is igazolták, ami az oxidált LDL gyulladásos atheroscleroticus eltérésekben betöltött kulcsszerepét gátolhatja (30).

A statinoknak a mátrix metalloproteinázokra (MMP) gyakorolt hatásuk révén szerepük van a plakkruptúra elleni védelemben és a plakk stabilizálásában. Az MMP enzimek a kollagén, kollagénfragmentumok és egyéb extracelluláris mátrixalkotók (mint a proteoglikánok és az elasztin) lebontását végzik. Az aktivált macrophagok és a T-lymphocyták reaktív oxigéngyököket és citokineket (tumornekrózisfaktor-alfa, interleukin-1) termelve aktiválják a mátrix metalloproteinázokat. Carotis-endarterectomián átesett betegek plakkjaiban három hónapos statin-előkezelés után a macrophagok és a T-lymphocyták, valamint az MMP-2 szintje szignifikánsan csökkent, a metalloproteináz szöveti inhibitor (TIMP-2) koncentrációja pedig nőtt (14).

A plazmaviszkozitás mérsékelhető lipidcsökkentő kezeléssel, bár a legjelentősebb változás a trigliceridszintek csökkenése mellett figyelhető meg. A fibrinogén szintjét a statinok gyakorlatilag nem változtatják, vagyis a fibrátokkal ellentétben ezen az úton nem képesek a véralvadást és a vérviszkozitást kedvezően befolyásolni (3, 31, 32).

A statinok a membrán lipidtartalmának megváltoztatásával képesek mérsékelni a thrombocyták aggregatióját, adhaesióját és a thrombocytathrombus nagyságát. Egyes statinok dózisfüggő módon képesek csökkenteni a véralvadást segítő szöveti faktor (egy lipoprotein kofaktor, amely a VIIa faktor proteolitikus hatását fokozza) aktivitását. A szövetifaktor-inhibitor (TFPI), ami egy természetes anticoagulans, normális körülmények között a szöveti faktor intravascularis alvadásra kifejtett hatását szabályozza. Statin adagolása mellett a TFPI redukcióját figyelték meg. Ez a feltételezések szerint nem a TFPI szintjének közvetlen befolyásolása miatt jön létre, hanem a fokozott coagulatio visszaszorításának jeleként volt értékelhető (33). Statinkezelés szignifikánsan csökkentette a plazminogénaktivátor-inhibitor szintjét, bár egyes esetekben emelkedést is megfigyeltek. A fenti, részben egymással ellentétes hatások miatt a statinok véralvadásra gyakorolt (kedvező) hatása jelenleg nem igazolható (3, 27).

A statinok – a pravastatin kivételével – a thrombocyta eredetű növekedési faktoron keresztül képesek gátolni a simaizomsejt-tenyészet proliferációját. Az extracelluláris mátrix termelésének egyes statinok hatására kimutatott csökkenése, a korábban említett MMP-aktivitás-csökkentéssel tovább erősítheti a plakk stabilizálódását (3, 27). Egyéves statinkezelés plakkokra gyakorolt hatását szemlélteti az 1. és 2. ábra.

Újabban – sejtproliferációt csökkentő hatásuk alapján – a statinok potenciális antineoplasztikus szerepét is vizsgálják, illetve fokozottan figyelnek a lehetséges carcinogen hatásokra (27).

1. ábra. Carotisbifurcatio képe statinkezelés előtt

Carotisbifurcatio képe statinkezelés előtt

2. ábra. Az 1. ábrán látható carotisbifurcatio egyéves statinkezelés után: a transducerközeli plakk átmérője kissé csökkent, a transducertől távolié kissé nőtt. A plakkok homogénebbek, felszínük simább

Az 1. ábrán látható carotisbifurcatio egyéves statinkezelés után: a transducerközeli plakk átmérője kissé csökkent, a transducertől távolié kissé nőtt. A plakkok homogénebbek, felszínük simább

 

A statinok mellékhatásai

A statinok általában ritka és enyhe, jól tolerálható mellékhatásokat okozó szerek. A leggyakoribb mellékhatások a székrekedés, hasmenés, puffadás, emésztési zavarok, hasfájás, émelygés, izomfájdalom, izomgörcsök, fogyás, fejfájás, álmatlanság, kiütés, perifériás neuropathia, koncentrálási nehézségek. Májenzimszint-emelkedés, hepatopathia, hepatitis, cholestaticus icterus is előfordulhat (elsősorban alkoholt nagyobb mennyiségben fogyasztóknál), de a legsúlyosabb mellékhatás az általában (de nem mindig) CPK-emelkedéssel is kísért myopathia (3. és 4. ábra) és az esetleges súlyos, veseelégtelenséggel kísért rhabdomyolysis. A statinkezelést a CPK jelentős emelkedésénél meg kell szakítani, vagy ettől függetlenül, myopathia klinikai gyanújánál is. A májenzimek tartós, a normális érték háromszorosát meghaladó emelkedésénél szintén ajánlott a statinkezelés megszakítása. Hepatopathia elsősorban hydrophil statinoknál, myopathia pedig lipophil statinoknál fordulhat elő. A cerivastatint már korábban bevonták, mivel több ízben halálos kimenetelű rhabdomyolysist okozott, elsősorban gemfibrozillal kombinált adása során (3. táblázat) (3). A statinok kombinációja fibrátokkal és/vagy niacinszármazékokkal általában nem, vagy csak nagyon szigorú laboratóriumi és klinikai kontroll mellett ajánlott, a myopathia fokozott kockázata miatt. E kombinációkkal az LDL-koleszterin-szint jelentős további csökkenése általában nem érhető el, noha a trigliceridszint tovább mérséklődhet, a HDL-koleszterin értéke pedig emelkedhet az együttadáskor.

3. ábra. Statin-fibrát kombinált terápia következtében myopathiássá vált beteg képe a diagnózis idején, a gyógyszer elhagyásakor

Statin-fibrát kombinált terápia következtében myopathiássá vált beteg képe a diagnózis idején, a gyógyszer elhagyásakor

4. ábra. A 3. képen látható beteg kontrollfelvétele három hónap múlva; látható az izomzat tömegének növekedése

A 3. képen látható beteg kontrollfelvétele három hónap múlva; látható az izomzat tömegének növekedése

Fokozottan kell figyelni a gyógyszerkölcsönhatásokra: a fibrátok és nikotinsav-származékok mellett a cyclosporin, a makrolid antibiotikumok, vagy az azol típusú antimycoticumok együttadás esetén növelik a myopathia kifejlődésének kockázatát. Óvatosság ajánlható III. típusú antiarrhythmiás szerekkel való együttadásukkor (szintén a citokróm P45103A4-en keresztül metabolizálódik) és digitálisszal kombinált adásukkor (ennek szintjét emelhetik). A HMG-CoA-reduktáz-gátlók egyes fogamzásgátlók szérumszintjét is emelhetik. A statinok alkalmazása szigorúan ellenjavallt terhesség és szoptatás alatt, valamint gyermekkorban. Magzatkárosító hatása miatt fogamzóképes korú nők csak hatásos antikoncipiens módszer alkalmazása mellett szedhetnek statinkészítményt. Ha statin szedése mellett teherbe esnének, a kezelést azonnal fel kell függeszteni és a beteget fel kell világosítani a magzatkárosító hatás lehetőségéről. Egyes betegeknél a statinok és a kumarinszármazékok együttes adása a protrombinidő INR-ben kifejezett megnyúlását okozhatja. Napi egy liter körüli adagban fogyasztott grapefruitlé számottevően befolyásolhatja a gyógyszer hatását (a CYP3A4 gátlóhatásával emelheti a simvastatin plazmaszintjét).

Összegezve megállapítható, hogy a statinok lipid- és nem lipidhatásai fontos eszközt adnak a klinikus kezébe az atherosclerosis progressziójának gátlásához és a cardiovascularis betegségek megelőzése terén. A jövőben minden bizonnyal számolhatunk a gyógyszercsoport indikációs területének kiszélesedésével és gyakoribb alkalmazásával.

Irodalom

  1. Az Egészségügyi Minisztérium Szakmai Irányelve az akut ischaemiás stroke ellátásához. Egészségügyi Közlöny 2002;LII:1337-43.
  2. http://www.eum.hu/english/healthy02.hu
  3. Gorelick PB. Stroke prevention therapy beyond antithrombotics: unifying mechanisms in ischemic stroke pathogenesis and indication for therapy. Stroke 2002;33:862-75.
  4. Kullo IJ, Gau GT, Tajik AJ. Novel risk factors for atherosclerosis. Mayo Clin Proc 2000. 75: 369-80.
  5. Goldstein LB. Novel risk factors for stroke: homocysteine, inflammation and infection. Curr Atheroscler Rep 2000;2:110-4.
  6. Szegedi N. Az angiotenzinkonvertáló enzim gátlása és az atherosclerosis. Agyérbetegségek 2000;1:2-8.
  7. Csányi A. carotisplakkok vizsgálata és jelentőségük a stroke patogenezisében. Agyérbetegségek 1998;2:2-7.
  8. Csornai M, Dudás A, Vöröss A. A stroke megelőzésének lehetőségei. Agyérbetegségek 1998;4:7-11.
  9. Tell GS, Crouse JR, Furberg CD. Relation between blood lipids, lipoproteins and cerebrovascular atherosclerosis. Stroke 1988;19:423-30.
  10. Simon A, Gariepy J, Chironi G, Megnien JL, Levenson J. Intima-media thickness: a new tool for diagnosis and treatment of cardiovascular risk. J Hypertens 2002;20:159-69.
  11. Prospective studies collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13,000 strokes in 450,000 people in 45 prospective cohorts. Lancet 1995;346:1647-53.
  12. Atkins D, Psaty BM, Koepsell TD, Longstreth WT Jr, Larson EB. Cholesterol reduction and the risk for stroke in men. A meta-analysis of randomised, controlled trials. Ann Intern Med 1993;119:136-45.
  13. Hebert P, Gaziano J, Chan K, Hennekens C. Cholesterol lowering with statin drugs, risk of stroke, and total mortality. An overview of randomised trials. JAMA 1997;278:313-21.
  14. Rosenson RS. Basic mechanisms of stroke prevention with lipid-lowering therapy. Curr Atheroscler Rep 2000;2:120-5.
  15. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;334:1383-9.
  16. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339:1349-57.
  17. Sack FM, Pfeffer MA, Moye LA et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels: Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Eng J Med 1996;335:1001-9.
  18. Coronary Drug Project Research Group. Clofibrate and niacin in coronary heart disease. JAMA 1975;231:360-81.
  19. Rubins HB, Robins SJ, Collins D et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol: Veterans Affairs High-density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Eng J Med 1993;341:410-8.
  20. Thompson G. A hyperlipidaemia kézikönyve. London: Current Science Ltd; 1989.
  21. Karádi I. A lipidanyagcsere szabályozása. In: Temesvári A, Gyenes G (szerk.) Kardiológia 2000, Budapest: Melánia Kiadó; 2000. p. 107-121.
  22. Waters D. Stabilisation of coronary atherosclerosis. Science Press, London, 1994.
  23. Adams M, Kinlay S, Blake G et al. Pathophysiology of atherosclerosis: development, regression, restenosis. Curr Atheroscler Rep 2000;2:251-8.
  24. Sniderman A. LDL: The underestimated atherogenic lipoprotein. Lipid Review 1994;8:1-4.
  25. Austin M. Triglyceride, small, dense low-density lipoprotein, and the atherogenic lipoprotein phenotype. Current Atherosclerosis Reports 2000;2:200-7.
  26. Lennernas H, Fager G. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of the HMG-CoA reductase inhibitors. Similarities and differences. Clin Pharmacokinet 1997;32:403-25.
  27. Farmer J. Pleiotropic effects of statins. Curr Atheroscler Rep 2000;2:208-17.
  28. Endres M, Lavfs U, Huang Z et al. Stroke protection by 3-hydroxy-3-metylglutaryl (HMG)-CoA reductase inhibitors mediated by endothelial nitric oxide syntethase. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:8880-5.
  29. Vaughan C, Delanty N. Neuroprotective properties of statins in cerebral ischemia and stroke. Stroke 1999;30:1969-73.
  30. Salonen R, Nyyssonen K, Prokkala E et al. Kuopio Atherosclerosis Prevention Study (KAPS): a population based primary prevention trial of the effect of LDL lowering on atherosclerotic progression in carotid and femoral arteries. Circulation 1995;92:1758-64.
  31. Rosenson RS, Tangney CC, Schaefer EJ. Comparative study of HMG-CoA reductase inhibitors on fibrinogen. Atherosclerosis 2001;155:463-6.
  32. Maison P, Mennen L, Sapinho D et al. (D.E.S.I.R. Study Group). A pharmacoepidemiological assessment of the effect of statins and fibrates on fibrinogen concentration. Atherosclerosis 2002;160:155-60.
  33. Lorena M, Perolini S, Casazza F et al. Fluvastatin and tissue factor pathway inhibitor in type IIA and IIB hyperlipidemia and in acute myocardial infarction. Thromb Res 1997;87(4):397-403.