Agyérbetegségek 2002;8(2):2-5.

GYÓGYSZERES KEZELÉS A REHABILITÁCIÓ ALATT

A stroke-on átesett betegek rehabilitációjában alkalmazott vinpocetin- és piracetamkezelés összehasonlítása

dr. Halmos Béla (levelező szerző), dr. Kiss Judit, dr. Szilágyi István: Heves Megyei Önkormányzat, Markhot Ferenc Kórház-Rendelőintézet, Mozgásszervi Rehabilitációs Osztály, 3301 Eger, Pf. 15. dr. Bönöczk Péter, dr. Lovas Katalin, dr. Szikszay Erzsébet: Richter Gedeon Rt., Budapest

 

A WHO adatai szerint a mortalitási statisztikában a stroke miatti halálozás az iparilag fejlett országokban a harmadik helyen áll (1, 2). Míg a fejlett európai országokban a stroke okozta morbiditás és mortalitás évtizedek óta – feltehetően az egészségesebb életmód és a rizikófaktorok elleni eredményes küzdelemnek köszönhetően – folyamatosan csökken, addig Magyarországon korántsem megnyugtató a helyzet. Az okok összetettek: szerepet játszik ebben a rizikófaktorok (hypertonia, diabetes mellitus, zsíranyagcsere-zavar, ritmuszavarok, szívbetegségek, dohányzás, alkohol stb.) gyakorisága, a nem kellő kezelésük, gondozásuk, az emelkedő átlagéletkor. Sajnos a fiatalabb populáció is egyre veszélyeztetettebb, ennek okaként a drogfogyasztás is szóba jön (3, 4).

Magyarországon évente 30-40 000 friss stroke-esettel kell számolni. A betegek egyharmada az akut szakot jelentő első négy hétben meghal az alapbetegség vagy szövődmény következtében. A stroke-on átesett betegek egyharmada az akut szak átvészelését követően – irreverzíbilis károsodásokat szenvedve – élete hátralévő részében ápolást igényel, állandó otthoni, krónikus osztályi, szociális otthoni stb. ellátásra szorul. Csak a betegek maradék egyharmada válik alkalmassá valamilyen rehabilitációs programra (2–4).

A stroke hozza létre a legösszetettebb fogyatékosságot: változó súlyosságú féloldali bénulást (hemiparesist, hemiplegiát), beszédzavart (aphasiát, dysarthriát, egyéb artikulációs zavarokat), izomerő-csökkenést, spasticitast, érzékelési és észlelési zavarokat, látászavarokat, egyéb kognitív funkciócsökkenést, mentális regressziót (dementiát, depressziót), vizelet- és székletincontinentiát.

A stroke-rehabilitáció interdiszciplináris folyamat. A rehabilitációban a gyógyító csapat tagjának számít maga az aktív beteg és hozzátartozója is, mert a beteg közreműködése nélkül nem érhető el eredmény. Ebben különbözik a rehabilitáció a gyógyítástól, ahol a beteg passzív fél is lehet, aktivitása nélkül is kezelhető.

A stroke-rehabilitáció során a cél az önellátás és az önálló helyzetváltoztatás elérése, a beteg reintegrálódása a családba, életminőségének javítása. A rehabilitáció program szerint zajlik, kritériumai vannak, végrehajtásában több szakember vesz részt.

A stroke akut szakasza után spontán neurológiai és funkcionális javulás következhet be, főként az első három hónapban. Az intézeti rehabilitációs program végrehajtásának kritériumai vannak, figyelembe véve a spontán javulást is. Az átmeneti vagy végleges kizáró okok miatt nem mindenki rehabilitálható (ilyen okok: dementia, globális aphasia, poststroke-depresszió, súlyos contracturák, a terhelést meghiúsító egyéb mozgásszervi elváltozások, illetve cardiopulmonalis betegségek, malignus kórképek, motivációhiány, nagyfokú inaktivitás, stb.) (3).

A rehabilitáció során korlátokkal is szembe kell nézni (multimorbiditás, szövődmények, mentális zavarok, a rehabilitációs hálózat hiányosságai, a társadalmi integrálódás, a finanszírozás, az egyetemi oktatás hiánya stb.) (3–5).

A stroke-ot elszenvedett betegek rehabilitációjának egyik eleme a gyógyszeres kezelés. E téren sajnos nem áll rendelkezésre a bizonyítékokon alapuló orvoslás (evidence based medicine) szigorú kritériumainak megfelelően igazolt terápia. Sok évtizedes klinikai tapasztalat alapján mind az akut, mind a krónikus stroke-állapotok kezelésében kiemelt helyet foglal el a vinpocetin (6–8) és a piracetam (9, 10). Eddig azonban nem végeztek olyan klinikai vizsgálatot, amely a két szer terápiás hatását széles körben elfogadott hatásmérő módszerek felhasználásával vizsgálta volna, randomizált, kettős vak elrendezésben.

Vizsgálatunkban azt kívántuk eldönteni, hogy a primer stroke-on átesett betegek klinikai állapotának és pszichés funkcióinak alakulására a stroke után alkalmazott vinpocetin- vagy piracetamterápia gyakorol-e kedvezőbb hatást.

 

Betegek és módszer

A randomizált, kettős vak vizsgálatot a Heves Megyei Önkormányzat Markhot Ferenc Kórház-Rendelőintézet Mozgásszervi Rehabilitációs Osztályán végeztük.

Betegek

A vizsgálatban CT-vel igazolt, a. cerebri media területi ischaemiás stroke-ot elszenvedett, szubakut stádiumú (a stroke-ot követő második–nyolcadik hét között bevont) betegek vettek részt. A részvétel másik feltételeként beválasztáskor a betegeknek a Barthel-féle funkcionális skálán 10–80 közötti pontot kellett elérniük.

A kizárási kritériumok között szerepelt a kétoldali laesio, meg nem engedett gyógyszer szedése (a beteg a bevonáskor sem a vizsgált szereket, sem pedig más, az agyi keringést és anyagcserét számottevően befolyásoló gyógyszert nem szedhetett), valamint mindazok a betegségek, amelyek a vizsgálattal összeegyeztethetetlenek.

A vizsgálatot a helyi etikai bizottság jóváhagyta. Valamennyi beteg – részletes írásbeli és szóbeli tájékoztatás után – beleegyező nyilatkozatot írt alá.

Az aktív kezelési szakasz öt hónapig tartott. Beválasztáskor regisztráltuk a betegek aktuális állapotát; kontrollvizsgálatukat a 4., a 12. és a 20. héten végeztük el. Ezek során a funkcionális állapotot a Barthel- és a Rivermead-skála segítségével, a kognitív funkciók változásait neuropszichológiai tesztekkel értékeltük, valamint regisztráltuk a betegek logopédiai statusát. A vizsgált gyógyszerek biztonságosságát a betegek kardiológiai állapotának (12 csatornás EKG, vérnyomás-, pulzusmérések) és laboratóriumi értékeinek mérésével ellenőriztük.

A vizsgálatba összesen 50 beteget vontunk be. A beválogatott betegeket véletlenszerűen vagy a vinpocetin-, vagy a piracetamcsoportba soroltuk. A vinpocetinterápiában részesülő betegek naponta 3×10 mg vinpocetint kaptak, a piracetamkezelésben részesülő betegeknek naponta 3×800 mg piracetamterápiát állítottunk be.

Egy beteg a vizsgálat harmadik hetében jobb oldali, alsó végtagi mélyvénás thrombosis, következményes pulmonalis embolia miatt elhalálozott. Három betegnél újabb stroke következett be, négyen más okokból hagyták abba a vizsgálatot. Ez a nyolc beteg nem került be a vizsgálatot a protokoll előírásai szerint befejezett (PP vagy per protokol) populációba. Az ITT- (intention-to-treat) populációt az a 49 beteg alkotta, akiknél az első kontrollvizsgálatot el tudtuk végezni. A PP-populációba így 42 beteg került, közülük 20 beteg piracetamterápiában, 22 pedig vinpocetinkezelésben részesült.

A statisztikai kiértékelés elvei

A hatékonysági paraméterek a funkcionális statust jellemző Barthel- és Rivermead-tesztek, valamint a neuropszichológiai vizsgálatok (15 szó-15 próba teszt, Pieron-, Raven-, Bell- és vonalfelezéstesztek) voltak. A betegek általános klinikai állapotát a Clinical Global Impression skálával, míg általános pszichés állapotát a Global Psychological Impression skálával jellemeztük. Aphasiás betegeknél a hatékonyságvizsgáló elem a Western aphasiateszttel egészült ki.

Az alkalmazott hatásmérő eszközök között megkülönböztettünk elsődleges (a feltételezett hatást legjobban tükröző) és másodlagos (a hatást közvetve kimutató) hatásmérő-változókat (1. táblázat).

1. táblázat. A vizsgálatban alkalmazott hatásmérő eszközök

Elsődleges hatásossági paraméterek:
Barthel-, illetve Rivermead-skála a funkcionális status jellemzésére;
neuropszichológiai tesztek:
– a memória vizsgálata: 15 szó-15 próba;
– résztesztek:
    – szófelidézési teljesítmény,
    – szófelidézési teljesítmény/felismerés,
    – képfelidézési teljesítmény,
    – képfelidézési teljesítmény/felismerés,
    – a fenti négy résztesztből képzett kombinált memória index,
    – hibák,
    – kettőzések,
    – értékzónák számban;
– a figyelem vizsgálata: Pieron-teszt;
– résztesztek:
    – a megvizsgált elemek száma,
    – a helyes válaszok százalékos értéke;
– az intellektus vizsgálata: Raven-teszt;
– neglectszindróma esetén:
    – Bell-teszt és
    – vonalfelezésteszt.

Másodlagos hatásossági paraméterek:
Orgogozo-SNS skála összpontszáma a neurológiai status jellemzésére;
logopédiai vizsgálat aphasia esetén: Western-tesztek, AQ, TOKEN;
az általános állapot jellemzésére:
    – a kezelőorvos (CGI)
    – és a pszichológus (PGI) véleményét jellemző pontszámok.

Ezenkívül a statisztikai elemzés tárgyát képezte a két könyök és térd spasticitasának mértéke és e pontszámok összegének a változása.

A kezelések biztonságosságát a betegek kardiológiai állapotának, laboratóriumi értékeinek regisztrálásával, valamint a vizsgálat során bekövetkező nemkívánatos események elemzésével igazolták.

Az összpontszám jellegű hatékonysági paraméterek esetében azonos eljárást alkalmaztunk. Folytonos változónak tekintettük és két szempontos ANOVA (varianciaanalízis) alkalmazásával megvizsgáltuk, hogy a kezelés időtartama, illetve az alkalmazott vizsgálati készítmények eltérő terápiás hatása közötti különbség érvényesül-e a variancia szignifikáns csökkenésében. Esetenként az egyes kontrollvizsgálatok közötti különbségeket egymintás t-próbával, a két betegcsoport közötti eltérést kétmintás t-próbával vizsgáltuk. Az elemzést az ITT- és a PP-populációra egyaránt elvégeztük. Az ordinális változók (CGI és GPI) esetében ellenőrzésképpen a statisztikai szempontból korrektebb, nem paraméteres próbákkal (Mann–Whitney–Wilcoxon) páros összehasonlításokat is végeztünk. (Az alkalmazott szoftver: Statistica for Windows Version 5. ’97 Edition). Az elemzés során használt szignifikancia-küszöbszint: p<0,05 (alfa=0,05, béta=0,8).

Mivel nagyszámú hatásossági paramétert vizsgáltunk, az alkalmazott statisztikai próbák eredményeinek értékelésekor tekintetbe kell vennünk a Bonferroni-elvet, ami a szignifikanciaszint meghatározott csökkentését jelenti (legegyszerűbb esetben a 0,05-os értéket a paraméterek számával osztjuk el).

 

Eredmények

Mindkét kezelt csoport esetében szignifikáns javulást tapasztaltunk az egymást követő viziteken regisztrált hatékonysági paraméterek értékeiben, vagyis a csoportbesorolástól függetlenül, az idő haladtával valamennyi beteg klinikai állapota szignifikánsan javult. Ezt az általános megállapítást részletezve a statisztikai elemzés adatai alapján elmondhatjuk: a két szempontos varianciaanalízis (ANOVA) a kezelési idő szignifikáns hatását mutatja az ITT-populációt (az értékelhető vizsgálati adattal rendelkező betegeket) vizsgálva a vizsgált 30 változó közül 27 esetben, míg a vizsgálatot terv szerint befejezett betegek – a PP-populáció – vizsgálatakor 28 esetben.

A két kezelt csoport közti jelentős különbségre utaló (statisztikailag szignifikáns) gyógyszerhatást nem tudtunk kimutatni. Bár egyes részeredmények, így a Barthel-skála összpontszámainak változása (1. ábra) a vinpocetinterápia kedvezőbb hatására utalnak, a vizsgált elemszám mellett ez a különbség statisztikailag nem igazolható.

1. ábra. A Barthel-skála értékének alakulása a vizsgálat során

A Barthel-skála értékének alakulása a vizsgálat során

A statisztikai feldolgozás során a vizsgálatban egyenként tanulmányozott (rész)tesztek összevonásával képzett kombinált változók elemzése a kognitív és más funkciók robosztusabb felmérését teszi lehetővé. E feldolgozás során a vizsgált paraméterek többségében nem mutatkozott különbség a két kezelt csoport között, azonban a komplex memóriaindex (szófelidézési teljesítmény, szófelidézési teljesítmény/felismerés, képfelidézési teljesítmény és képfelidézési teljesítmény/felismerés) a 12. heti adatok összehasonlításakor szignifikáns különbséget jelez a vinpocetincsoport javára (2. ábra).

2. ábra. A komplex memóriaindex értékének alakulása az idő függvényében

A Barthel-skála értékének alakulása a vizsgálat során

Ha csak az első négyhetes kezelés alatt bekövetkezett változásokat elemezzük, 20:9 arányban a vinpocetinterápia esetén kapunk előnyösebb változást a csoport átlagában. Ez az aránybeli eltérés arra utalhat, hogy a gyógyulás menetében a két kezelés között tempókülönbség van.

A vizsgált csoportok között a biztonságosság szempontjából sem mutatkozott különbség. A laboratóriumi paraméterekben nem detektáltunk olyan jellegű eltérést, amely a kezelés hatásának tulajdonítható. A regisztrált mellékhatások gyakorisága és jellege összhangban áll az alapbetegség természetével.

A vizsgálatban összesen 14 nemkívánatos eseményt rögzítettünk, amelyek mindegyike az alapbetegség következménye volt, és nem hozható összefüggésbe az alkalmazott kezeléssel. Ezek közül öt esetben került sor kórházi felvételre (pulmonalis embolia, stroke, érsebészeti műtétek). Kilenc betegnél – nem súlyos jellegű mellékhatásként – katéter melletti húgyúti fertőzés, illetve felső légúti infekció fordult elő, valamint egy-egy ízületi panaszt és haematomát is regisztráltunk.

 

Következtetések

A poststroke-rehabilitációban alkalmazott vinpocetin- és piracetamkezelés között a jelen vizsgálatban alkalmazott módszerekkel a hatékonyság terén nem mutattunk ki alapvető különbséget. Bár némely tekintetben a vinpocetin hatása markánsabbnak tűnik, ilyen alacsony esetszám mellett ez a különbség nem elegendő a két szer közti lényeges különbség megállapításához.

Meggyőzően sikerült viszont bizonyítani, hogy a vizsgálatba bevont betegek állapota – csoportbesorolástól függetlenül – a vizsgálat tartama alatt jelentősen javult. Ezt a javulást egyrészt a vizsgált kórképben gyakori spontán javulás okozhatta, másrészt a rehabilitációs mozgásszervi program és az alkalmazott kezelés, illetve e két tényező összeadódó hatása eredményezte.

A teljes bevont betegpopulációt érintő javulás ténye felhívja a figyelmet a stroke-betegek rehabilitációjának fontosságára, a terápiás pesszimizmus tarthatatlanságára, másrészt pedig mind a betegnek, mind a vizsgálónak jelentős motivációt nyújthat a sokszor kimerítő rehabilitációs folyamat vállalásához.

A stroke-betegek sikeres rehabilitációja még megoldatlan kérdés, amely nagy kihívás elé állítja a szakembereket. A vizsgálat pozitív eredményei megerősítik az e téren tett erőfeszítések értelmét, egyben rámutatnak arra, hogy a stroke rehabilitációjában alkalmazott farmakoterápia eredményességének objektív megítéléséhez újabb, nagyobb betegcsoport bevonásával végzett vizsgálatok szükségesek.

Irodalom

  1. Bonita R. Epidemiology of stroke. Lancet 1992;339:342-4.
  2. Stroke kézikönyv. Budapest: Springer, 1999.
  3. Halmos B. A stroke következtében hemipareticus betegek rehabilitációja. Agyérbetegségek 2000;2:2-8.
  4. Halmos B. A rehabilitáció lehetőségei és korlátai stroke-ban. Kórház 2000;7:21-3.
  5. van de Weg FB, Kuik DJ, Lankhorst GJ. Post-stroke depression and functional outcome: a cohort study investigating the influence of depression on functional recovery from stroke. Clin Rehabil 1999;13:268-72.
  6. Balestreri R, Fontana L, Astengo F. A double-blind placebo-controlled evaluation of the safety and efficacy of vinpocetine in the treatment of patients with chronic vascular senile cerebral dysfunction. J Am Geriatr Soc 1987;35:425-30.
  7. Blaha L. Clinical evidence of the effectiveness of vinpocetine in the treatment of organic psychosyndrome. RGD 36683.
  8. Szakall S, Boros I, Balkay L, Emri M, Fekete I, Kerenyi L, et al. Cerebral effects of a single dose of intravenous vinpocetine in chronic stroke patients: a PET study. J Neuroimaging 1998; 8:197-204.
  9. Enderby P, Broeckx J, Hospers W, Schildermans F, Deberdt W. Effect of piracetam on recovery and rehabilitation after stroke: a double-blind, placebo-controlled study. Clin Neuropharmacol 1994;17:320-31.
  10. Kessler J, Thiel A, Karbe H, Heiss WD. Piracetam improves activated blood flow and facilitates rehabilitation of poststroke aphasic patients. Stroke 2000;31:2112-6.