Agyérbetegségek 2001;7(4):12-20.

MULTICENTRIKUS, RANDOMIZÁLT KLINIKAI VIZSGÁLATOK STROKE-BAN

ESPS-2
(European Stroke Prevention Study 2)

European Stroke Prevention Study 2. Dipyridamol és acetilszalicilsav a stroke másodlagos megelőzésében

[Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A: European Stroke Prevention Study 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996;143:1-13.]

 

A vizsgálat háttere

Nemzetközi epidemiológiai vizsgálatok igazolták, hogy az 50–64 éves korosztályban az első stroke 20/10 000 arányú incidenciája az életkor előrehaladtával fokozatosan emelkedik, a 85 év feletti korosztályban eléri a 200/10 000 fő gyakoriságot. Egymillió főt számláló populációban évente 1250 beteg szenvedi el első stroke-ját, 350 betegnél pedig ismételten lép fel.

Számos olyan vizsgálatot ismerünk, amelynek kimenetele bizonytalan eredményt adott, miközben a vizsgálók azt kívánták bizonyítani, hogy a thrombocytaaggregáció-gátlók hatékonyan csökkentik a stroke és/vagy a TIA ismétlődésének gyakoriságát (AICLA, AITIA, UK-TIA, SALT, ESPS-1). Az Antiplatelet Trialists’ Collaboration a randomizált thrombocytaellenes szerekkel végzett vizsgálatokról 1994-ben közölt három metaanalízise azt igazolta, hogy az acetilszalicilsav elsősorban azoknál előzi meg hatékonyan az ismétlődő thromboticus eseményeket, akik korábban szívizominfarktuson vagy cerebrovascularis eseményen estek át. A metaanalízisben nem tudták igazolni az egyes terápiás módszereken belüli speciális kezelési módok előnyeit, például az acetilszalicilsav adott (kicsi vagy nagy) dózisának előnyét a másik adaggal szemben, vagy egyes szerek hatékonyságát, azonban az adatok arra utaltak, hogy a nagy dózisú acetilszalicilsav-kezelés nem hatékonyabb, mint az alacsony dózist alkalmazó.

Klinikofarmakológiai vizsgálatok szerint az acetilszalicilsav nagyon alacsony dózisa (50 mg naponta) hatékony egészséges önkénteseken, valamint naponta 400 mg dipyridamol szignifikánsan csökkenti az ex vivo thrombusképződést; a két szer kombinációja pedig erősíti egymás hatását. A ticlopidinről 1989-ben két vizsgálat bizonyította, hogy hatékony a másodlagos stroke megelőzésében, de jelentős mellékhatásai miatt teljes körű klinikai használatát nem ajánlották.

Két vizsgálatban [American-Canadian Co-operative Study Group (1983) és az AICLA tanulmányban (1983)] hasonlították össze az acetilszalicilsav klinikai hatékonyságát az acetilszalicilsav+dipyridamol kombináció eredményességével a szekunder stroke megelőzésében. Egyik vizsgálatban sem igazolták a kombináció előnyét. Ugyanakkor egyik tanulmányban sem volt elegendő az esetszám ahhoz, hogy kisebb különbségeket is kimutathassanak. Hasonlóképpen nem támasztotta alá a kombinációnak az acetilszalicilsavval szembeni előnyét az Antiplatelet Trialists’ Collaboration 1988-ban kiadott elemzése.

Az első European Stroke Prevention Study eredményét 1987-ben publikálták. Ebben a vizsgálatban napi 3×75 mg dipyridamolt adtak együtt napi 3×330 mg acetilszalicilsavval két éven át olyan betegeknek, akik korábban ischaemiás stroke-on vagy tranziens ischaemiás attakon estek át. A kombináció a második stroke bekövetkezte szempontjából 38%-os rizikócsökkenést eredményezett a placebóval kezeltek eredményével szemben, ami egyértelműen jobb preventív hatást jelzett, mint az addigi, acetilszalicilsavval végzett vizsgálatok.

Az egyes stroke-vizsgálatok ellentmondó adatai, valamint az acetilszalicilsav leghatékonyabb dózisáról folytatott viták tükrében a vizsgálók arra a megállapításra jutottak, hogy az acetilszalicilsav alacsony dózisa (napi 2×25 mg) hatékonyságának vizsgálatánál nem nélkülözhető a placebocsoport beállítása. Az ESPS-1 vizsgálat nem szolgáltatott megfelelő adatokat az acetilszalicilsav és a dipyridamol monoterápiájának és kombinált terápiája hatékonyságának egymáshoz viszonyított különbségéről. Az ESPS-2 vizsgálat protokollját az egyes vizsgálóhelyek Etikai Bizottságai és a központi Etikai Bizottság áttekintették és jóváhagyták.

 

A vizsgálat célja

Az ESPS-2 vizsgálat a következő kérdésekre keresett választ:

– mennyire hatékony a dipyridamol és az acetilszalicilsav monoterápiában a szekunder stroke megelőzésében;

– a monoterápiában alkalmazott szereknél hatékonyabb-e azok kombinációja;

– az acetilszalicilsav 50 mg-os, alacsony dózisa kiküszöböli-e vérzések kialakulásának veszélyét?

 

A vizsgálat felépítése

Véletlenszerű beválogatással, 2×2 faktoriális elrendezésű, kettős vak, placebokontrollált, multicentrikus vizsgálat, amelyet 13 ország 59 vizsgálóhelyén végeztek 1989. február–1995. március között.

Minden beteget két éven át követtek, tekintet nélkül arra, hogy megfelelően együttműködött-e a gyógyszer bevételét illetően vagy sem; illetve függetlenül attól, hogy átesett-e a nem fatális végpontok egyikén. A vizsgálat során a 6602 betegből mindössze 42 betegnél (0,64%) nem tudtak megbízható követési adatot nyerni. Kontrollvizsgálatot a beválasztást követő első hónapban, majd a vizsgálat ideje alatt a harmadik hónaptól, három hónapos intervallumokban végeztek. Minden kontrollvizsgálat során szisztematikusan kikérdezték a betegeket, a jelentkező mellékhatások kiderítése céljából. Külön is felmérték a gastrointestinalis panaszok felléptét, vérzés esetleges előfordulását és fejfájás jelentkezését.

A gyógyszerszedési együttműködést három módon ellenőrizték:

– a kontrollvizsgálatoknál a betegeket megkérdezték, az előírt módon szedték-e a gyógyszereket;

– az új gyógyszerkiadásnál a visszahozott kapszulákat megszámolták;

– a véletlenszerűen kiválasztott betegeknél (a betegek 15%-ánál) gyógyszertesztet végeztek, amelynek során az acetilszalicilsav-metabolit szalicilsavat és a plazma dipyridamolkoncentrációját határozták meg.

A vizsgálatban részt vevő betegek, vizsgálók, az ellenőrző és felügyelő bizottság tagjai mindaddig nem tudták, melyik beteg milyen kezelésben részesült, amíg a kódokat 1995 augusztusában fel nem törték. A vizsgálat ideje alatt a kezelési címkéket összekeverték, hogy a kezelési csoportokat ne lehessen beazonosítani a brüsszeli Free University statisztikusai által készített, biztonságosságot célzó beszámolók alapján. A szalicilsav és dipyridamol plazmakoncentrációját meghatározó laboratórium ugyancsak nem tudta, hogy a vizsgált beteg melyik kezelési csoportba tartozik.

 

Beválasztási kritériumok

Azokat a betegeket válogatták be, akik 18 évesnél idősebbek voltak és tranziens ischaemiás attakon vagy ischaemiás stroke-on estek át a beválasztás előtti három hónapon belül. A klinikai vizsgálaton alapuló diagnózist önmagában is elfogadták, de javasolták a diagnózis megerősítésére a CT- vagy MR-vizsgálatot. Általános belszervi vizsgálat során mérték a vérnyomást és EKG-felvételt készítettek. Minden betegnél végeztek a vérből vérkép- és kémiai vizsgálatokat a kizárási kritériumok felderítése és kiindulási értékek nyerése céljából. A betegektől korábbi általános és neurológiai anamnézist vettek fel. Minden beteg átesett részletes belszervi és neurológiai vizsgálaton. A beválasztás okát képező stroke súlyosságát módosított Rankin-skálával mérték fel.

 

Fő kizárási kritériumok

A vizsgálatba való beválasztás ellenjavallatát képezte a gyomorfekély, a gastrointestinalis vérzés, bármelyik vizsgált szerrel szembeni érzékenység vagy intolerancia, vérzési rendellenességek, bármilyen olyan állapot, ami acetilszalicilsav vagy antikoaguláns folyamatos szedését tette szükségessé, illetve bármilyen életveszélyes állapot.

 

Gyógyszeradagolás

A randomizációs rendszer figyelembe vette a beválasztást indokoló eseményt, a beteg nemét, életkorát és a vizsgálóhelyet. A beválogatást központilag végezték, a betegeket véletlenszerűen sorolták az egyik előre meghatározott kezelési csoportba, és ők ennek megfelelően kapták a vizsgálóhelyen korábban elhelyezett gyógyszercsomagot. A véletlenszerűen beválogatott betegek egyenlő számban kerültek a négy kezelési csoport valamelyikébe: az acetilszalicilsavat szedők (2×25 mg naponta), a módosított felszabadulású dipyridamolt kapók (DP, Persantin Retard 2×200 mg naponta), az acetilszalicilsav (2×25 mg) és a módosított felszabadulású dipyridamol (2×200 mg naponta) kombinációjában részesülők közé, vagy a placebokezelést kapók csoportjába.

 

Elsődleges végpont (primary outcome)

Háromféle végpontot határoztak meg: stroke, halálozás, stroke és/vagy halálozás. A stroke-kategóriába mind a fatális, mind a nem fatális stroke beletartozott; a halálozás bármilyen okú lehetett; a stroke és/vagy halálozás kategóriája lehetővé tette, hogy az első eseményt a „túlélési” analízisnél figyelembe vegyék, de egyik beteget se értékelhessék kétszer.

 

Másodlagos végpont (secondary outcome)

Tranziens ischaemiás attak; szívizominfarktus; ischaemiás események; egyéb vascularis események. Az „ischaemiás események” kategória tartalmazta a stroke-ot, a szívizominfarktust és a (feltehetően thromboticus eredetű) hirtelen halálozást. A Morbiditást és Mortalitást Kiértékelő Csoport (MMAG) minden végpontot vak módszerrel határozott meg.

 

Statisztikai módszerek

Az ESPS-2-ben a 2×2 faktoriális elrendezést alkalmazták, ami lehetővé tette a monoterápiában adott kezelések relatív hatékonyságának maximális érzékenységű kimutatását (mivel mód nyílik az acetilszalicilsav és a dipyridamol statisztikai interakciójának kiértékelésére), szemben a párosított összehasonlítást alkalmazó elrendezéskor nyerhető adatokkal. A statisztikai interakció hiánya azt jelzi, hogy együttes adagolás esetén a két szer hatásai összeadódnak. Mindamellett párosított összehasonlítást is végeztek.

A vizsgálatot úgy tervezték, hogy az az 5%-os statisztikai szignifikancia szintjén 80%-os biztonsággal kimutassa a 25%-os rizikócsökkenést (RR). A minta méretét az ESPS-1 vizsgálat során tapasztalt végpontgyakoriság és a gyógyszerabbahagyás előfordulása alapján határozták meg. Ezek a feltételek és adatok kezelési csoportonként 1250 beteg bevonását tették szükségessé. A vizsgálati protokollba egy interim analízist iktattak be, amit 1991 májusában, 3690 beteg beválasztása után végeztek el. Ennek alapján a szükséges betegszámot csoportonként 1750 betegre módosították, hogy biztosítsák a fenti statisztikai feltételeket. A statisztikai analízisnél az „intention-to-treat” alapelv szerint jártak el. Minden beteget az eredeti kezelési csoportba történt besorolás alapján vettek figyelembe, függetlenül attól, hogy a beválaszthatóságot az MMAG megerősítette-e vagy sem, a beteg gyógyszerszedési együttműködése megfelelő volt-e vagy sem, illetve a beteg szedte-e a gyógyszert a vizsgálati idő végéig vagy sem. A csoportok közötti összehasonlításokat leíró analízis, kereszttabuláció és varianciaanalízis segítségével végezték, ahol ezek alkalmazására lehetőség nyílt. Kiszámították a végpontrizikó-csökkenést. A végpontokat a túlélési analízis módszerével értékelték. „Túlélő”-nek bizonyult bármely időpontban az a beteg, akinél nem jelentkezett az adott végpont (halálozás vagy stroke). Minden kezelési csoport túlélési görbéjét és végpontjait aktuariális módszerrel számították ki, ami magában foglalta az összes túlélési információt (beleértve a követési időszakban elmaradt kontrollokat és a kezelés megszakításait is), havonta 24 intervallumba sorolva a túlélési adatokat. A túlélési görbék összesített statisztikai összehasonlítását a Wilcoxon–Gehan-teszt segítségével végezték. A túlélési adatokat a Cox-modell szerint végezték, hogy azonosítani tudják a legfontosabb kovariánsokat, amelyek összefüggésben állhattak a végpont fellépésével.

Adatok semmissé nyilvánítása

Az ESPS-2 kódjainak felnyitása előtt a vizsgálat minőségét elemző bizottság két esetben látta szükségességét részletes ellenőrzésnek: az egyik esetben 14 randomizációs számról derült ki, hogy nem tartozik hozzájuk beteg; a másik esetben egy centrumon belül a kórlapok vezetésében és a betegek gyógyszerszedési együttműködésének értékelésében súlyos következetlenségeket állapítottak meg, s emiatt a koordináló bizottság megkérdőjelezte a centrum adatainak megbízhatóságát (a centrum összesen 438 beteget választott be). Mivel ezeknek az adatoknak a megbízhatóságát a vizsgálat során nem tudták eldönteni, a koordináló bizottság – még a kódok felnyitása előtt – a centrum összes betegét kizárta az értékelésből. Így az ESPS-2 vizsgálat eredményei nem a tervezett 7054 beteg, hanem összesen 6602 beteg adataira támaszkodnak. Szükséges kihangsúlyozni, hogy a statisztikai elemzéseket a 7054, illetve a 6602 betegre egyaránt elvégezték. A vizsgálatból kizárt betegek adatainak nem volt hatása a közleményben ismertetett eredményekre.

Egyéb klinikai vizsgálatok során felmerült kérdések

Az ESPS-2 vizsgálat idején új adatok váltak ismertté bizonyos betegcsoportok kezelése terén. Ezeket az adatokat az összes ESPS-2 vizsgálatban részt vevő kutatóval megismertették, a klinikai kezeléssel kapcsolatosan javaslatokat tettek, de azok alkalmazását az egyes vizsgálókra bízták. Ilyen új adat volt az Európai Pitvarfibrilláció Vizsgálat (EAFT) 1993-ban publikált megállapítása, amely szerint nem reumás eredetű pitvarfibrilláció esetén, amennyiben a beteg stroke-ot vagy TIA-t szenvedett el, az antikoagulálás hatékonyabb, mint az acetilszalicilsav használata. Az egyes ESPS-2 vizsgálóhelyek orvosai dönthették el, hogy ezeket a betegeket antikoagulálni kívánják-e a továbbiakban, vagy a korábbi gyógyszerrel folytatják a klinikai vizsgálatot.

 

Eredmények

Demográfiai jellemzők

Az alapvető demográfiai jellemzőkben (életkor, nem, testsúly, a beválasztást indokló esemény természete és súlyossága, az egyidejűleg fennálló betegségek és a rizikótényezők száma) nem találtak szignifikáns különbséget a négy vizsgálati csoport betegei között (1. táblázat).

1. táblázat. A betegpopuláció demográfiai adatai

JellemzőkPlacebo (n=1649)ASA (n=1649)DP (n=1654)DP+ASA (n=1650)p-értékÖsszes (n=6602)

Életkor (átlag)66,666,866,766,80,9266,7
Férfiak951 (57,7)956 (58,0)965 (58,3)956 (57,9)0,983828 (58,0)
Nők698 (42,3)693 (42,0)689 (41,7)694 (42,1) 2774 (42,0)
Beválasztási esemény
Stroke 1270 (77,0)1257 (76,2)1265 (76,5)1246 (75,6)0,805038 (76,3)
TIA379 (23,0) 392 (23,8) 388 (23,5) 403 (24,4) 1562 (23,7)
A stroke súlyossága1
Grade 0–2871 (68,7)862 (68,6)885 (70,0)864 (69,3)0,893482 (69,1)
Grade 3 192 (15,1)177 (14,1)169 (13,4)179 (14,4)  717 (14,2)
Grade 4–5205 (16,2)218 (17,3)211 (16,7)203 (16,3)  837 (16,6)
Egyéb betegség
Hypertonia 1022 (62,0)983 (59,6)1012 (61,2)980 (59,4)0,163997 (60,5)
Ischaemiás szívbetegség 577 (35,0)571 (34,6) 598 (36,2)573 (34,7)0,682319 (35,1)
Szívelégtelenség 138 (8,4)134 (8,1) 143 (8,6)140 (8,5)0,86 555 (8,4)
Pitvarfibrilláció 107 (6,5)104 (6,3) 114 (6,9)104 (6,3)0,89 429 (6,5)
Perifériás érbetegség 363 (22,0)362 (22,0) 371 (22,4)358 (21,7)0,951454 (22,0)
Diabetes mellitus 239 (14,5)240 (14,6) 278 (16,8)254 (15,4)0,221011 (15,3)
– inzulindependens 53 (3,2) 58 (3,5) 49 (3,0) 50 (3,0)0,28 210 (3,2)
– nem inzulindependens 186 (11,2)182 (11,0) 229 (13,8)204 (12,4)  801 (12,1)
Hypercholesterinaemia 347 (21,0)377 (22,9) 375 (22,7)410 (24,8)0,081509 (22,9)
Aktív dohányos 386 (23,5)388 (23,5) 395 (23,9)422 (25,6)0,771591 (24,1)
Alkohol (>5 egység/nap) 96 (5,8) 87 (5,3) 100 (6,0) 84 (5,1)0,59 367 (5,6)

Az értékeket számok és (zárójelben) százalékok mutatják
1=módosított Rankin-skála szerint
ASA: acetilszalicilsav; DP: dipyridamol; DP+ASA: a dipyridamol és az acetilszalicilsav együttes szedése

Összefoglalóan: a betegek 76,3%-a ischaemiás stroke, 23,7%-a tranziens ischaemiás attak miatt került a vizsgálatba. A betegek átlagéletkora 66,7 év volt, 58%-uk férfi, 42%-uk nő. Az ischaemiás stroke-ot szenvedettek 82,9%-ánál hemisphaerialis, 14%-ánál agytörzsi lokalizációt valószínűsítettek, 3,1%-uknál a laesio lokalizációja bizonytalan volt. Tranziens ischaemiás attak esetében 74,9%, 14,6%, illetve 10,5%-nak találták a fenti lokalizációkat.

A bekerülési adatok szerint hipertenzió (vagy anamnesztikusan kideríthető hipertenzió, vagy aktuálisan szedett antihipertenzívum alapján, vagy a beválasztáskor mért 160/95 Hgmm-es vérnyomás alapján) a betegek 60,5%-ánál állt fenn. Ischaemiás szívbetegség (anamnézisből kideríthetően vagy EKG-eltérések alapján megállapítva) a betegek 35,1%-ánál állt fenn. A diabetes mellitusban szenvedők aránya 15,3% volt, körükben a betegek 20,9%-a inzulinterápiára szorult.

Analízis

A kétéves betegkövetés során összességében a betegek 12,5%-a szenvedett el stroke-ot és 11,5%-a halt meg. Az acetilszalicilsavat szedők csoportjának 24 hónapos stroke-rátája 12,9%, a dipyridamolt szedő csoporté 13,2%, a kombinált kezelést kapóké 9,9%, a placebóval kezelteké 15,8%. Az 1. ábra mutatja az egyes csoportokban a stroke (a), a stroke vagy halálozás (b), illetve a halálozás (c) túlélési görbéjét. A görbék egyértelmű és progresszív szétválása látható a stroke-végpont és a stroke vagy halálozás kombinált végpontja tekintetében, ami jelzi, hogy a kombinált kezelést kapók esetén nagyobb a végpont nélküli túlélés valószínűsége. Az eseménymentes túlélés placebokezelés mellett bizonyult a legkisebb valószínűségűnek. A két év alatt kialakult események számát és az eseménymentes túlélést a 2. táblázat mutatja.

1. ábra. Végpontmentes túlélési görbék (a) stroke, (b) stroke vagy halálozás, (c) halálozás tekintetében a korábban stroke-ot vagy TIA-t elszenvedett betegeknél, ASA-, DP-, DP+ASA, vagy placebokezelés mellett (betegszám=6602).
ASA: acetilszalicilsav; DP: dipyridamol; DP+ASA: dipyridamol és acetilszalicilsav együttes adása

2. táblázat. A fő vizsgálati végpontok eseményszáma és a 24 hónapos eseménymentesség (%)
 Betegek számaStroke-ok száma24 hónapos túlélés (%)Stroke-ok és halálozás száma24 hónapos túlélés (%)Halálozás száma24 hónapos túlélés (%)

Nem halálosHalálosÖsszes

ASA16491862020687,0733080,0718289,06
DP16541832821186,7932180,5618888,61
DP+ASA16501372015790,0528682,6318588,76
Placebo16492282225084,2237877,0320287,72
Összes6602734968241315757

ASA: acetilszalicilsav; DP: dipyridamol; DP+ASA: a dipyridamol és az acetilszalicilsav együttes szedése

A négy csoport közötti különbség mind a stroke-végpont, mind a stroke vagy halálozás kombinált végpont tekintetében szignifikáns volt (p<0,001). Nem találtak szignifikáns különbséget a halálozási végpont szempontjából (p=0,616). A faktoriális analízis szerint az acetilszalicilsav és a dipyridamol szignifikáns hatásúnak bizonyult a stroke ismétlődésének csökkentése tekintetében (mindkettő p<0,001); valamint a stroke vagy halálozás csökkentése tekintetében (p=0,003 acetilszalicilsav, p=0,002 dipyridamol). Nem észleltek szignifikáns kapcsolatot az acetilszalicilsav és a dipyridamol hatása között a stroke, illetve a stroke vagy halálozás csökkentésében, ami arra utal, hogy a két szer hatása additív. A kezelési csoportok párosított összehasonlításának eredményei alátámasztják a faktoriális analízis eredményeit. A relatív rizikócsökkenés és a szignifikanciaszintek a 3. táblázatban olvashatók.

3. táblázat. A betegek együttműködési készsége

 StrokeStroke vagy halálozásHalálozás



RRRSEpRRRSEpRRRSEp

Faktoriális elrendezés
ASA-hatás21,0 5,3 <0,00112,0 4,4 0,0036,3 6,4 0,287
DP-hatás19,3 5,4 0,00114,2 4,3 0,0022,5 7,2 0,732
Párosított összehasonlítások
ASA/Placebo18,17,20,01313,25,80,01610,98,6 0,204
DP/Placebo16,37,30,03915,45,70,0157,38,8 0,453
DP+ASA/Placebo37,06,0 <0,00124,45,3<0,001 8,5 8,8 0,324
DP+ASA/ASA23,17,1 0,00612,9 6,0 0,056 -2,7 9,6 0,777
DP+ASA/DP24,7 7,0 0,00210,7 6,1 0,073 1,3 9,3 0,815

ASA: acetilszalicilsav; DP: dipyridamol; DP+ASA: a dipyridamol és az acetilszalicilsav együttes szedése; RRR: relatív rizikócsökkenés; SE: standard error; p: p-érték

A stroke rizikója acetilszalicilsav-kezelés mellett szignifikánsan, 18,1%-kal csökkent (p=0,013), dipyridamolkezelés mellett 16,3%-kal (p=0,039); kombinációs kezelés mellett ugyanakkor 37%-kal (p<0,001). A stroke vagy halálozás kombinált végpontja tekintetében az acetilszalicilsav-kezelés mellett észlelhető relatív rizikócsökkenés 13,2% (p=0,016), dipyridamolkezelés mellett 15,4% (p=0,015), kombinációs kezelés mellett pedig 24,4% (p<0,001). Egyik kezelés sem csökkentette szignifikáns mértékben a halálozás vagy a fatális stroke rizikóját. A kombinációs kezelés eredményeinek az önmagában adott szerekkel végzett összevetése szerint ez az acetilszalicilsav-kezeltekkel szemben 23,1%-os (p=0,006), a dipyridamollal kezeltekkel szemben 24,7%-os szignifikáns rizikócsökkenést (p=0,002) eredményezett. A stroke vagy halálozás kombinált végpont tekintetében a két szer együttes adásával folytatott terápia csaknem szignifikáns mértékben múlta felül a magában adott szerek rizikócsökkentő hatását [12,9% – acetilszalicilsav-kezelés (p=0,056), 10,7% – dipyridamolkezelés (p=0,073)]. Az aktív kezelések hatását a placebokezeltek eredményeivel összevetve a halálozás rizikója csökkenésének tekintetében nem regisztráltak statisztikailag szignifikáns különbséget a csoportok között.

A valószínűségi arányszámok (OR) és a 95%-os konfidenciaintervallumok (KI) a három fő végpont tekintetében megerősítik a vizsgálat során megfigyelt kockázatcsökkenési tendenciát (2. ábra).

2. ábra. Aktív kezelés során észlelt események bekövetkezésének valószínűsége a placebokezelés során bekövetkezô események gyakoriságához viszonyítva.
ASA: acetilszalicilsav; DP: dipyridamol; DP+ASA: a dipyridamol és az acetilszalicilsav együttes szedése; KI: konfidenciaintervallum

Aktív kezelés során észlelt események bekövetkezésének valószínűsége a placebokezelés során bekövetkezô események gyakoriságához viszonyítva. ASA: acetilszalicilsav; DP: dipyridamol; DP+ASA: a dipyridamol és az acetilszalicilsav együttes szedése; KI: konfidenciaintervallum

A rizikócsökkenést másként interpretálva (4. táblázat) világosan látszik a kombinált kezelés additív hatása: csaknem kétszer annyi esemény kerülhető el az acetilszalicilsav és a dipyridamol kombinált szedésével, mintha a beteg vagy csak acetilszalicilsavat, vagy csak dipyridamolt szedne.

4. táblázat. A megelőzött események száma ezer betegenként, kétéves gyógyszerszedés hatására

StrokeStroke vagy halálozásHalálozás

ASA versus placebo293013
DP versus placebo2635 9
DP+ASA versus placebo585610
DP+ASA versus ASA3026–3
DP+ASA versus DP3321 2

ASA: acetilszalicilsav; DP: dipyridamol; DP+ASA: a dipiridamol és az acetilszalicilsav együttes szedése

Annak érdekében, hogy megállapítsuk a vizsgálat kezdetén talált klinikai és demográfiai jellemzők és a kezelési csoportokba sorolás hatásait a 24 hónapos túlélésre, a Cox-modellt alkalmaztuk, ami lehetővé teszi a kovariánsok hatásainak értékelését (korábbi rizikótényezők, demográfiai adatok, vagy a kezelésnek a végpont-kialakulás kockázatára gyakorolt hatásai).

A modell szerint a 24 hónap alatt fellépő stroke legjelentősebb kockázati tényezője a kvalifikáló esemény előtt lezajlott cerebrovascularis esemény (c=1,62). Egyéb jelentős kockázati tényezőnek találták az alkoholfogyasztást (c=1,51), a dohányzást (c=1,22), továbbá egyes kísérőbetegségeket, mint amilyen a diabetes mellitus (c=1,40) vagy a szívizominfarktus (c=1,27). A modell szerint akár az acetilszalicilsav, akár a dipyridamol szedése szignifikánsan csökkenti a rizikót (c=0,79, illetve 0,77).

A Cox-modell a kezelés semmilyen szignifikáns hatását nem mutatta a halálozási végpont szempontjából, ez egybecsengett a túlélési analízis eredményével. A dohányzás (c=1,51), a pitvarfibrilláció (c=1,91) és az ischaemiás szívbetegség (c=1,50) negatív hatást gyakoroltak a túlélésre.

A stroke vagy halálozás végpontja tekintetében az acetilszalicilsav- vagy a dipyridamolkezelés független kovariánsnak bizonyult, amelyek lényeges összefüggést mutattak a végpont kockázatának csökkenésével (acetilszalicilsav: c=0,86; dipyridamol: c=0,80). Erre a végpontra negatív hatást gyakorolt a korábban lezajlott stroke (c=1,43), a diabetes mellitus (c=1,45), valamint a pitvarfibrilláció (c=1,67).

Tranziens ischaemiás attak

A vizsgálat során valamennyi betegnél szisztematikus kikérdezéssel rögzítették tranziens ischaemiás attak fellépését vagy ismétlődését. Ez idő alatt 860 betegnél tudták a tranziens ischaemiás attak legalább egy ízben való kialakulását kideríteni. Az 5. táblázat mutatja, hogy a tranziens ischaemiás attakok előfordulása a placebokezeltekhez képest acetilszalicilsav- és/vagy dipyridamolszedés mellett csökkent. A faktoriális analízis szerint ebből a szempontból mind az acetilszalicilsav-, mind a dipyridamolterápia hatékony (mindkettőnél p<0,01); a rizikócsökkenés 21,9%, illetve 18,3%, míg az interakció nem hozott szignifikáns eredményt. A kombinációs kezelés által eredményezett rizikócsökkenés a placebokezeléshez képest 35,9% volt (p=0,001). Ezek a megfigyelések összhangban állnak a szereknek a stroke-végpontra kifejtett hatásával.

5. táblázat. TIA jelentkezése az egyes csoportokban

 PlaceboASADPDP+ASAÖsszes

Betegek száma16221631162816316512
TIA nem jelentkezett a két év alatt13551425141314595652
TIA fellépett a két év alatt267206215172860
TIA-t elszenvedett betegek (%)16,4612,6313,2110,55 

TIA: tranziens ischaemiás attak
ASA: acetilszalicilsav; DP: dipyridamol; DP+ASA: a dipyridamol és az acetilszalicilsav együttes szedése

Egyéb másodlagos végpontok

A szívizominfarktusra, egyéb vascularis és ischaemiás eseményekre gyakorolt gyógyszerhatás ugyancsak alátámasztja a thrombocytaellenes kezelés értékét. Ennek mértékét a 6. táblázat mutatja.

6. táblázat. Egyéb másodlagos végpontok előfordulása

 PlaceboASADPDP+ASAÖsszesp

Betegek száma16491649165416506602 
Szívizominfarktus45394835167NS
Egyéb vascularis esemény154383521148<0,01
Ischaemiás esemény23072662712061050<0,001

1Kombinált végpont: tüdôembolia, mélyvénás thrombosis, perifériás artéria elzáródása, retinalis artéria occlusiója; 2Kombinált végpont: stroke és/vagy szívizominfarktus és/vagy hirtelen halál
NS: nem szignifikáns

Mellékhatások

A szisztematikus adatfelvétel során nyert mellékhatás-analízis szerint az összes kezelési csoportban, beleértve a placebocsoportot is, a betegek mintegy harmada számolt be valamelyik kontrollvizsgálat során fejfájásról vagy gastrointestinalis mellékhatásokról (például hasmenésről). Az adatfelvételnek ez a formája nagyon sok mellékhatás-bejelentést eredményezett; amelybe a jelentéktelen és enyhe mellékhatások is beletartoztak, és a betegek minden kezelési csoportban egyforma mértékben panaszolták (7. táblázat). Hasznosabb eredményt adott azon betegek adatainak értékelése, akik mellékhatások jelentkezése miatt megszakították a kezelést (8. táblázat). Emellett hasznos adatokat szolgáltatott a mellékhatás megjelenésének az idő függvényében végzett értékelése. Ezek szerint a fejfájás és a gastrointestinalis tünetek megjelenése bizonyult a dipyridamolt kapó betegek körében a korai kezelésmegszakítás vezető okának. A vérzéssel járó események szignifikánsan gyakrabban és súlyosabb formában jelentek meg az acetilszalicilsavat kapó betegek körében, mint az acetilszalicilsavat nem szedők között. Az acetilszalicilsav-monoterápiában részesülő betegek között 135 beteg (8,2%), a dipyridamol+acetilszalicilsav kezelést kapó csoportban 144 beteg (8,7%) számolt be vérzésről, míg a dipyridamolt monoterápiaként kapó betegek közül 77 (4,7%), a placebót szedők közül 74 (4,5%). A vérzések közül közepesen súlyos vagy súlyos, akár fatális kimenetelű vérzés az acetilszalicilsav-csoportban 53/135 (39,3%), a dipyridamol+acetilszalicilsav csoportban 60/144 (41,7%), a dipyridamolcsoportban 24/77 (31,2%), a placebocsoportban 22/74 (29,7%) volt. A vérzés leggyakrabban epistaxis formájában lépett fel, gyakoriságban ezt követte a proctorrhagia, melaena, haematuria, haematemesis és a purpura. A dipyridamolt szedő betegek között a mellékhatások inkább korábban jelentkeztek, az acetilszalicilsav-szedőknél kialakuló vérzések a kezelés során bármikor felléphettek (8. táblázat).

7. táblázat. A vizsgálat ideje alatt kezelési csoportonként legalább egy adverz eseményt elszenvedô betegek száma

 Placebo (n=1649)ASA (n=1649)DP (n=1654)DP+ASA (n=1650)p-érték1

Bármilyen adverz esemény93399010341056<0,001
Gastrointestinalis esemény4655025055410,042
    Émelygés2262042452540,064
    Dyspepsia2662832742900,7
    Hányás109931191330,046
    Gyomorfájdalom2192422402740,06
    Hasmenés154109254199<0,001
Fejfájás534546615630<0,001
Vérzés bárhol (összesen)7413577144<0,001
    Enyhe52825384 
    Közepesen súlyos15331833 
    Súlyos vagy halálos720627 
Szédülés5094814984860,72

ASA: acetilszalicilsav; DP: dipyridamol; DP+ASA: a dipyridamol és az ASA együttes szedése
1Kezelési csoportok összesített összehasonlítása

8. táblázat. A vizsgálati gyógyszer idő előtti elhagyásának elsődleges okai

 PlaceboASADPDP+ASAp-érték1

Betegek száma1649164916541650 
A gyógyszert abbahagyók száma360366485479<0,001
A gyógyszerelhagyás okai
    Egészségügyi ok275290385398<0,001
    Bármilyen mellékhatás2127141249262<0,001
    Gastrointestinalis esemény6061102116<0,001
    Fejfájás3931132133<0,001
    Vérzés520321<0,001
    Egyéb egészségügyi ok148149136136NS
    Nem egészségügyi ok81729579NS
    Nem ismert4452

1Kezelési csoportok összesített összehasonlítása;
2 Egy betegnél több mellékhatás is előfordulhatott
ASA: acetilszalicilsav; DP: dipyridamol; DP+ASA: a dipyridamol és az ASA együttes szedése; NS: nem szignifikáns

A vizsgálat során biztonságossági célból végzett laborvizsgálatok eredményeinek és a szervrendszerekre vonatkozó biztonságossági adatoknak a kiértékelése (WHO által preferált kifejezés) nem adott jelentős információt.

A beteg-együttműködés mértéke

Összességében kiváló volt a betegek együttműködése. A plazmavizsgálatok az acetilszalicilsav-szedők 84%-ánál, a dipyridamolt szedők 97%-ánál erősítették meg a betegek együttműködését. Az acetilszalicilsav-csoportban talált, alacsonyabb compliance-re utaló szérumszintet magyarázhatja az, hogy az alacsony acetilszalicilsav-dózis mellett a szalicilsavszint nehezebben mutatható ki, illetve a mintavétel ideje talán kívül esett a kimutathatósági időn.

 

Megbeszélés

Az ESPS-2 vizsgálatban kimutatták, hogy a placebóhoz viszonyítva a módosított felszabadulási idejű dipyridamol naponta 2×200 mg dózisban hatékony a stroke és a tranziens ischaemiás attak másodlagos megelőzése terén. A naponta 2×25 mg dózisban adott acetilszalicilsav – amit eddig klinikai végpont megelőzése szempontjából nem teszteltek – ugyanolyan hatékonynak bizonyult. A két szer együttes adása valódi additív előnyökkel jár (ez az eredmény megerősíti az ESPS-1 vizsgálat adatait, amelyben a nagy dózisú acetilszalicilsavat standard felszabadulású dipyridamollal kombinálták). Az ESPS-2 vizsgálatban az acetilszalicilsav szedése placebóhoz viszonyítva 18,1%-os relatív rizikócsökkenést eredményezett (p=0,013), a dipyridamol módosított felszabadulású formájának adása 16,3%-os rizikócsökkenést (p=0,039), míg e kettő kombinációja 37,0%-osat (p<0,001). A kombináció szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult annál, mint amikor a két szert monoterápiában alkalmazták. A faktoriális analízis mindkét szer hatásosságát bizonyította (p<=0,001) anélkül, hogy statisztikai interakció igazolható lett volna. Az interakció eme hiánya az acetilszalicilsav és a dipyridamol eltérő hatásmechanizmusával magyarázható (az acetilszalicilsav a tromboxánképződést gátolja, míg a dipyridamol a c-AMP és a c-GMP szintjét emeli, ami thrombocytaaggregáció-gátló hatású). A kombinált, „stroke vagy halálozás” végpont tekintetében szignifikáns különbség mutatkozott valamennyi kezelés esetében, ami feltehetően a stroke-események számának csökkenése miatt alakult így (ugyanis nem tudtak kimutatni szignifikáns gyógyszerhatást a „bármilyen okú halálozás” végpontjában). A tranziens ischaemiás attak esetében a kezelés ugyanezen előnyei mutatkoztak meg, ami bár másodlagos végpontként szerepelt, a vizsgálatba történő beválasztás kvalifikáló eseménye volt. A tranziens ischaemiás attak minőségileg ugyanazon artériás patológiai elváltozás következménye, mint amely az enyhe vagy a súlyos stroke-hoz vezet.

A cerebrovascularis betegségben szenvedőknél a thrombocytaellenes szerekkel végzett korábbi klinikai vizsgálatokban az acetilszalicilsavtól várható klinikai előnyök mértékét elemezték. Míg a különböző analízisek az acetilszalicilsav pozitív hatásait a megjelölt végpontok számának csökkenésével mérték [UK-TIA 1991, SALT 1991, (OR=0,82)], a (különböző vascularis események során észlelt) eredményeknek az alacsony betegszám miatt a konfidenciaintervallum kölcsönzött egységességet. Az Antiplatelet Trialists’ Collaboration metaanalízise (a nagy betegszám miatt) csökkentette a 95%-os konfidenciaintervallumot, és kimutatott egy, az acetilszalicilsav-kezelés következményének tartható és általánosan alkalmazható rizikócsökkentő értéket, ami az összes vascularis esemény megelőzésénél figyelembe vehető; ez 22%-nak bizonyult. Az ESPS-2 eredményeit tekintve csak arra nyílik lehetőség, hogy összevessük az eredményeket a korábbi stroke/TIA vizsgálatoknak a nem fatális stroke megelőzésében kapott eredményeivel. Az Antiplatelet Trialists’ Collaboration metaanalízisében az elemzett 18 vizsgálat alapján a rizikócsökkenést 23%-ban határozta meg. Az ESPS-2 eredményei az acetilszalicilsav vonatkozásában 21,7%, a dipyridamol vonatkozásában 22,7%, a kombinációs kezelésre vonatkoztatva pedig 43,7% voltak.

Az ESPS-2 vizsgálat előtt csak azt tudtuk mondani, hogy az acetilszalicilsav dózisát 75 mg és 325 mg napi dózis között kell megszabni. Ebben a vizsgálatban mutatták ki először – azzal a kísérleti adattal együtt, hogy a thrombocyták ciklooxigenáz enzimjét 25 mg acetilszalicilsav teljesen gátolni képes –, hogy a napi 2×25 mg acetilszalicilsav klinikailag hatásos a stroke szekunder prevenciójában. Ugyanakkor nem igazolódott az a remény, hogy ilyen kis dózis kevesebb vérzéses szövődményt eredményezne, bár a súlyosabb gastrointestinalis mellékhatások és a vérzések száma alacsony volt. Megjegyzendő, hogy az acetilszalicilsav által indukált vérzésveszély a szer szedésének teljes idejében fennáll. A módosított felszabadulási idejű dipyridamol napi 2×200 mg-os adagban gyakrabban járt fejfájással és gastrointestinalis panaszokkal, különösen hasmenéssel, főként a gyógyszerszedés elkezdése utáni időszakban.

Tudjuk, hogy a hipertenzió, a 65 évesnél idősebb életkor és a korábbi stroke, valamint a TIA lényeges rizikófaktor az ischaemiás stroke szempontjából. Az ESPS-2 eredményei, nevezetesen, hogy a módosított felszabadulású dipyridamol és az alacsony dózisú acetilszalicilsav hatékony prevenciós szer az ischaemiás stroke-ok másodlagos megelőzésében, jó hír egy olyan betegséggel kapcsolatban, amely igen gyakori a populációban. A két szer együttes szedése esetén a kockázatcsökkenés mintegy 35%-os, ez új mércét jelent a stroke másodlagos megelőzésére használt gyógyszerek hatékonyságának megállapításában.

 

Összefoglalás

A naponta 2×25 mg dózisban adott acetilszalicilsav, valamint a napi 2×200 mg dózisban adott módosított felszabadulású dipyridamol egyformán hatékony az ischaemiás stroke és a TIA másodlagos megelőzésében. A két szer együttes adása során hatásuk összeadódik, kombinációjuk szignifikánsan hatékonyabb másodlagos prevenciót biztosít az ischaemiás stroke megelőzése szempontjából, mint a két szer monoterápiaként való alkalmazása. Az alacsony dózisú acetilszalicilsav (napi 2×25 mg) mellett nem kisebb az acetilszalicilsav nagyobb dózisai mellett észlelt fokozott vérzési hajlam.

 

A vizsgálatot a Boehringer Ingelheim Gyógyszergyár támogatta.

dr. Horváth Sándor