Agyérbetegségek 2002;7(3):4-9.

ACE-GÁTLÁS A PREVENCIÓBAN

Az ACE-gátlók szerepe a cerebrovascularis megbetegedések prevenciójában

dr. Szegedi Norbert
Agyérbetegségek Országos Központja, Budapest

 

Az agyérbetegségek az iparilag fejlett államokban a halálokok sorában évek óta a harmadik helyet foglalják el a cardiovascularis és a daganatos megbetegedések után. A WHO adatai szerint 1996-ban 4,6 millió ember halt meg cerebrovascularis okok következtében; az iparosodott világban az összes elhalálozás 45%-áért a keringési rendszer döntően atheroscleroticus eredetű betegségei felelősek. A fejlődő államokban is jelentős ez az arány: 24% (1, 2).

A stroke incidenciája az USA-ban 700 000, az Egyesült Királyságban 125 000, az Európai Unióban egymillió eset évente. Az Egyesült Királyságban 250 000, az USA-ban 4,4 millió, stroke-on átesett ember él annak valamilyen (gyakran az önálló életvezetést lehetetlenné tevő) következményével. Becslések szerint a férfiak 25%-a, a nők 20%-a szenved el stroke-ot, amennyiben 85 évet él.

A cerebrovascularis eredetű halálozás a múlt század folyamán állandóan csökkent, 1915-től körülbelül évi 1,5%-kal, majd 1968-tól a nyolcvanas évek végéig jelentősen felgyorsulva, évi 7%-kal. Ezzel szemben az utóbbi években a fent vázolt helyzet konstans, noha az egyes esetek halálos kimenetele, az akut ellátás javulása révén tovább csökkent. Ennek a ténynek a magyarázata az incidencia csökkenésének megtorpanása, ami az átlagos életkor növekedésén túl némileg leegyszerűsítve elsősorban annak tulajdonítható, hogy mostanáig nem született meg a hypertonia adekvát kezelésének hatékonyságával populációs nagyságrendben összevethető profilaktikus stratégia. Előrejelzések szerint az 1990-ben 5 millió, stroke-ból fakadó halálozás 2020-ra megduplázódhat, mivel a fejlett országok állandósult adataihoz a fejlődő államokban növekvő számok adódnak. A helyzet megváltoztatására ösztönöz a cerebrovascularis betegségek jelentős közvetlen és közvetett költségigénye is, amit az USA-ban 51 milliárd dollárra tesznek évente. Az Egyesült Királyságban a teljes évi egészségügyi kiadás 6%-át költik agyérbetegségekre, míg például Svédországban az első stroke-tól a halálig tartó periódus közvetlen költségei 79 000 dollárt jelentenek (1–3).

Az akut kezelést illetően az NINDS rt-PA vizsgálat ugyan bizonyította a thrombolysis hatékonyságát akut ischaemiás stroke-ban, azonban az igen rövid, háromórás terápiás időablak csak a betegek csekély hányadának kezelését teszi lehetővé. Ez a helyzet ismételten a hatékony megelőzés fontosságát húzza alá.

 

Tradicionális stroke-prevenciós stratégiák

A cerebrovascularis megbetegedések minden altípusában, az azt előidéző kórfolyamatok nagyfokú heterogenitása ellenére (nagyér-atherosclerosis, kisérbetegség, cardiogen eredetű embolisatio, subarachnoidealis vérzés aneurysmaruptura miatt stb.) jelentős hasonlóságot mutatnak a prediszponáló rizikótényezők (3). Ezért a rizikótényezőknek az egyén élete korai szakaszában megkezdett hatékony kezelése gyakorlatilag a megbetegedés minden formája ellen eredményes védelmet jelent. Az elmúlt időszak epidemiológiai vizsgálatai a kockázati tényezők több csoportját jellemezték: nem módosítható, illetve módosítható, magas, illetve alacsonyabb evidenciaszintű egyéni jellemzőket tártak fel, valamint számszerűsítették, hogy ezek milyen mértékben növelik a kockázatot. Az adatok az 1., 2., 3. táblázatban láthatók (3, 4).

1. táblázat. Nem befolyásolható rizikófaktorok

FaktorIncidenciaRelatív kockázat
Életkor (8, 10)55 év felett tízévente kétszeres 
Etnikum (11)afrikaiak: 233/100 000
spanyol ajkúak: 196/100 000
kaukázusiak: 93/100 000
 
Nem (8)férfiak: 174/100 000
nők: 122/100 000
 
Stroke/TIA a családi anamnézisben apai megbetegedés esetén: 2,4-szeres, anyai megbetegedés esetén: 1,4-szeres

2. táblázat. Módosítható rizikófaktorok (magas evidenciaszint)

FaktorPrevalenciaTeljes populációra vonatkoztatott rizikóRelatív rizikóA kezelés 
kockázatcsökkentő
hatása
Hypertonia (korcsoport szerint)   38%
   50 év20%40%négyszeres 
   60 év30%35%háromszoros 
   70 év40%30%kétszeres 
   80 év55%20%1,4-szeres 
   90 év60%0egyszeres 
Dohányzás25%12–18%1,8-szeres50% egy éven belül, 
100% öt év után
Diabetes mellitus20%14–58%1,8-6-szorosHypertoniás cukorbetegeknél a vérnyomás kezelése révén mérséklődik a stroke rizikója. A vércukorkontroll nem csökkenti a stroke előfordulását.
Tünetmentes carotisstenosis2–8%2–7%kétszeres50%
Sarlósejtes anaemia0,25% az afrikaiaknál 200–400-szoros 91%
Hyperlipidaemia8-9% a 35 éven aluliaknál
25% az 55 év feletti férfiaknál
40% a 65 év feletti nőknél
25%1,8-szeres, ha az összkoleszterin 240–279 mg/dl, 2,6-szeres, ha az összkoleszterin >280 mg/dl20–30% sztatinokkal, ismert koszorúér-betegeknél
Pitvarfibrilláció
– korcsoportok szerint:
50–59 év között0,5%1,5%négyszeresantikoagulálás: 68%
60–69 év között1,8%2,8%2,6-szeresacetilszalicilsav: 21%
70–79 év között4,8%9,9%3,3-szeres 
80–89 év között8,8%23,5%4,5-szeres 
 – rizikófaktorok szerint:
rizikócsoportokévi eseményráta   
<65 év, rizikófaktor nincsen1,0%   
<65 év, rizikófaktor van4,9%   
65–75 év, rizikófaktor nincsen4,3%   
65–75 év, rizikófaktor van5,7%   
>75 év, rizikófaktor nincsen3,5%   
>75 év, rizikófaktor van8,1%   

3. táblázat. Módosítható rizikófaktorok (alacsonyabb evidenciaszint)
FaktorPrevalenciaTeljes populációra vonatkoztatott kockázatRelatív kockázatA kezelés rizikócsökkentő hatása
Elhízás17,9%12–20%1,75–2,37-szoros?
Fizikai inaktivitás 25%30%2,7-szeres?
Alkoholfogyasztás
  mérsékelt (két egység alatti) 2–5%1,2–3,0%1,6-szeres?
  intenzív (öt egység feletti)60%32%1,8-szeres?
Hyperhomocysteinaemia  1,3–2,3-szeres?
  40–59 éves férfiaknál:29% 26%  
  40–59 éves nőknél:21% 37%  
  60 év feletti férfiaknál:43%35%  
  60 év feletti nőknél:47%37%  
Droghasználat3–14%???
Hiperkoagulobilitás:    
  antifoszfolipid antitest0–24%0–65%0,8–8,83-szoros?
  V. faktor (Leiden-mutáció)0–12%0–17%1,0–2,75-szoros?
  protrombin 20210-mutáció0–4,4%0–11%1,1–3,8-szeres?
  protein C-deficientia0,145–0,5%?NSZ?
  protein S-deficientia0,003–0,007%?NSZ?
  antitrombin III-deficientia0,02–0,17%?NSZ?
Hormonpótlás  

0,23–1,46-szoros

 
Gyógyszeres fogamzásgátlás 0,06-szoros

0,6–7,09

 
NSZ: nem szignifikáns

A továbbiakban a jól jellemzett, orvosi beavatkozással módosítható kockázati tényezők kezelésével foglalkozom.

Hypertonia

Számos, hosszabb időtávot átfogó leíró epidemiológiai vizsgálat igazolta, hogy a magasvérnyomás-betegség az agyi érbetegség valamennyi típusának meghatározó, önálló rizikótényezője. Az összefüggés az ischaemiás és vérzéses stroke előfordulása, valamint a vérnyomásnak mind a szisztolés, mind a diasztolés értéke között igen erős, és gyakorlatilag folyamatos a teljes tartományban.

A közel negyven éve zajló, populációs alapú Framingham tanulmány szerint az 55–85 év közötti életkorú férfiakban, a hypertoniából, illetve következményeiből eredő kumulatív rizikótényezők a stroke kialakulásának valószínűségét tízéves időszakra vetítve 2%-ról 24%-ra emelik. A Whitehall vizsgálat 18 000, negyven év feletti férfi vizsgálata során írt le hasonló összefüggést: a szisztolés vérnyomásérték függvényében ezer megfigyelt személyévre jutó stroke-mortalitás 100 Hgmm körüli szisztolés vérnyomás esetén kettő körül mozog, míg 200 Hgmm körüli érték esetén eléri a negyvenet. Metaanalízisek alapján úgy tűnik, a magas vérnyomásnak az agyi érbetegség patogenezisében betöltött szerepe még a myocardialis infarktus rizikófaktorként megismert jelentőségét is meghaladja, különösen a magasabb vérnyomástartományokban (1, 5).

Az előbbieket alátámasztván a vérnyomáscsökkentésnek a stroke kialakulási valószínűséget mérséklő hatékonyságát több vizsgálat igazolta. A nyolcvanas években végzett nagy vizsgálatokban a b-receptor-blokkoló, illetve a diuretikum alapú antihipertenzív kezelés hatékonyságát vetették össze placebóval, a jelentősebb cardiovascularis események megelőzésében tapasztalt hatékonyságot illetően. MacMahon és Rodgers 17 randomizált vizsgálat metaanalízise során (43 000 beteg átlagosan 4,7 évig tartó követése kapcsán) igazolták, hogy a szisztolés vérnyomás 10–12 Hgmm-es, a diasztolés vérnyomás 5–6 Hgmm-es csökkentése a stroke előfordulásának valószínűségét 38%-kal mérsékelte. Hasonlóan kedvező hatást észleltek az izolált időskori szisztolés hypertoniával kapcsolatban, a Syst-Eur vizsgálatban (42%-os kockázatcsökkenés), illetve a SHEP vizsgálatban (36%-os kockázatcsökkenés) (5, 6).

Az elmúlt évtized során bevezetett, illetve általánossá vált antihipertenzívum-osztályok (kalciumantagonisták, ACE-inhibitorok) placebóval szembeni, a stroke előfordulásának kockázatát csökkentő hatékonyságát elemző vizsgálatai egy kivétellel ugyancsak a vérnyomáscsökkentő effektussal arányos, a b-receptor-blokkolók és diuretikumok hatékonyságához hasonló csökkenést igazoltak a stroke előfordulásának kockázatában (QUIET, SCAT, PREVENT, SYST-EUR). A HOPE vizsgálatban a ramipril ezt az arányt meghaladó kockázatcsökkenést eredményezett.

Azok a tanulmányok, ahol különböző célvérnyomásértékek elérését követően vetették össze a cardiovascularis események előfordulását (ABCD, HOT, UKPDS-HDS), lényegében azt a hipotézist tesztelték klinikai körülmények között, miszerint a vizsgált kóresemények előfordulása a vérnyomásértékekkel „J” alakú összefüggést követ, azaz egy feltételezett céltartomány alatt (például 90 Hgmm alatti diasztolés vérnyomásérték esetén) a további csökkentés inverz módon már inkább növeli a stroke és az infarktus előfordulását. A kiinduló hipotézissel ellentétben az intenzívebb kezelés szignifikáns módon, további 15–20%-kal mérsékelte a klinikai végpontok előfordulását.

Végül azon korlátozott számú vizsgálatok, amelyekben aktív szereket vetettek össze egymással (CAPP, STOP-2, UKPDS-HDS, INSIGHT, NICS-EH, NORDIL, VHAS, ABCD), csak marginális, esetlegesnek tűnő különbségeket mutattak a coronaria-, illetve cerebrovascularis események gyakoriságát illetően (6).

Diabetes mellitus, inzulinrezisztencia

Prospektív epidemiológiai vizsgálatok alapján egyértelmű, hogy a diabetes mellitus az ischaemiás stroke önálló rizikófaktora, megléte 1,8–6-szor nagyobb relatív kockázatot jelent. 1976–1980 között az USA-ban 2,5–4-szer gyakrabban fordult elő ischaemiás stroke cukorbetegségben szenvedő vagy csökkent glükóztoleranciájú személyek körében. Az inzulinrezisztencia jelentősége nagyobbnak tűnik nők körében, s növekszik az életkorral. A fenti meggyőző adatsor ellenére nincsen prospektív vizsgálatból származó, meggyőző evidencia az intenzív antiglykaemiás kezelés stroke-megelőző hatékonyságára. Ezzel szemben számos adat igazolja diabetes mellitus fennállása mellett a vérnyomás agresszív kezelésének, szoros ellenőrzésének a fontosságát (UKPDS, SHEP). Jelentős új adat a HOPE vizsgálatból, hogy 3577, többségében normotenzív diabeteses betegnél a ramipril – a vérnyomás csekély csökkenése mellett – a stroke kockázatának 33%-os csökkenését eredményezte (3, 18).

Hypercholesterinaemia

Az emelkedett szérumkoleszterin-szint és a coronariabetegség kapcsolata többszörösen bizonyított, ezzel szemben 45 prospektív epidemológiai vizsgálatban – összesen 450 000 személy követése során – nem találtak összefüggést a koleszterinszint és a stroke-ráta között. Ha a haemorrhagiás stroke-okat kizárva csak az ischaemiás folyamatokat vizsgálták, mégis észleltek viszonylag gyenge összefüggést (például a Multiple Risk Factor Intervention Trial esetében az emelkedett szérumkoleszterin-értékek mellett a stroke relatív rizikója 1,8-nek bizonyult). Az epidemiológiai vizsgálatokkal ellentétben, a klinikai tanulmányokban a koszorúér-eseményt követően alkalmazott sztatinkezeléssel a stroke rizikójának jelentős csökkenését igazolták. A CARE vizsgálatban a pravastatin a stroke kockázatának 32%-os csökkenését eredményezte, míg a 4S vizsgálatban ugyanez simvastatin alkalmazásával 28% volt. Tizenhat különböző, sztatinokkal folytatott vizsgálat metaanalízise a stroke-ráta 29%-os csökkenését bizonyította az aktív terápia mellett (3, 7, 8).

Tünetmentes carotisstenosis

65 év felett a férfiak 7–10%-ánál, a nők 5–7%-ánál észlelhető 50%-ot meghaladó carotisstenosis, s ezen szűkületi mérték mellett évente 1–2%-ban fordul elő ipsilateralis stroke; 60–99%-os stenosis mellett 3,2%-ra emelkedik ez az arány. A nehezen értelmezhető CASANOVA, MACE, VACS vizsgálatokat követően végül az ACAS (Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study) a 60%-ot meghaladó, tünetmentes carotisstenosis endarterectomiáját a gyógyszeres kezelésnél szignifikánsan hatékonyabbnak találta (3, 9).

Tünetet okozó carotisstenosis

Ha a lezajlott stroke kialakulásában feltételezhető az ipsilateralis carotisbetegség oki szerepe, annak ismétlődési valószínűsége jelentős, ami függ a carotisstenosis mértékétől, valamint esetleges exulcerált plakk meglététől. A 70%-ot elérő, vagy azt meghaladó carotisszűkület mellett az egy évre vonatkoztatott stroke-kockázat eléri a 10–15%-ot. A NASCET (North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial) és az ECST vizsgálatok egyértelművé tették, hogy a 70%-ot meghaladó, tünetet okozó carotisstenosis esetén a rekonstruktív érműtét hatékonysága jelentősen felülmúlja a konzervatív kezelés hatékonyságát. Ugyanakkor 50–59%-os szűkület mellett is 29%-os relatív rizikócsökkenés figyelhető meg műtét esetén (4, 10, 11).

Cardiogen emboliaforrások

Az összes ischaemiás stroke-eset mintegy 20%-a cardiogen embolia következménye. Számarányát tekintve kiemelt helyet foglal el az oki tényezők között a pitvarfibrillációs arrhythmia. A nem valvularis pitvarfibrilláció okozta ischaemiás agyi infarktus évi kockázata 3–5% között mozog, aránya exponenciálisan növekszik az élekorral. A Framingham vizsgálatban e ritmuszavar megléte az 50–59 éves populációban évi 1,5%-os, a 80–89 éves korú lakosságban 23,5%-os kockázatot jelentett. Ugyancsak növeli a kockázatot az anamnézisben szereplő hypertonia, diabetes mellitus, vitium cordis, korábbi myocardialis infarktus, más lezajlott thromboemboliás esemény, szívelégtelenség, balkamra-diszfunkció. Öt nagy, véletlen besorolásos, placebokontrollal végzett vizsgálat (AFASAK, BAATAF, SPAF, CAFA, SPINAF) igazolta, hogy az antikoaguláns kezelés (INR: 2–3) 68%-kal csökkenti a stroke kockázatát. Ugyancsak antikoagulálással végzett profilaxis indikált reumás vitium fennállásakor, műbillentyű esetén (INR: 3–4), patológiás Q-hullámmal járó myocardialis infarktust követően az első három hónapban, illetve 35% alatti ejekciós frakcióval járó dilatatív cardiomyopathia esetében. Ezzel szemben hatvan év alatti kor esetén, rizikófaktorok nélküli pitvarfibrilláció kapcsán elegendő a thrombocytaaggregáció-gátló kezelés (3, 12, 13).

Thrombocytaggregáció-gátlók

Az aggregációgátlók hatékonyságát primer prevencióként sem a British Male Doctor Study, sem a Physician’s Health Study, sem a Nurses Health Study nem támasztotta alá. Ezzel szemben szekunder prevenciós módszerként több mint 51 000 beteget magában foglaló 145 vizsgálat bizonyította, hogy az ezen osztály legelterjedtebben használt képviselőjének tekinthető acetilszalicilsav 25%-kal csökkentette a stroke előfordulását a placebóval szemben. A TASS vizsgálatban a ticlopidinnel, a CAPRIE tanulmányban a clopidogrellel kapcsolatban bizonyosodott be, hogy az újabb fejlesztésű thienopiridinszármazékok hatékonysága némileg meghaladja az acetilszalicilsavét. Az ESPS II vizsgálatban az acetilszalicilsav-dipiridamol kombináció (22) acetilszalicilsavnál ugyancsak hatékonyabbnak bizonyult (3, 4, 13, 14).

Dohányzás

A dohányzás bizonyítottan a stroke kialakulásának független rizikótényezője mind a férfiaknál, mind a nőknél. A dohányzás mértékének függvényében a kockázat a nemdohányzók rizikójának hatszorosát is elérheti. A dohányzás felfüggesztése ezzel szemben a stroke kockázatát a felére csökkenti (2, 3).

Alkoholfogyasztás

Az alkoholfogyasztás és az agyi infarktus közötti összefüggés „J” alakú [napi két egység alkohol (20–30 g etanol) fogyasztása mellett az ischaemiás stroke kockázata csökken, majd öt egység felett meredeken növekszik]. Az alkoholfogyasztás a vérzéses stroke kialakulásának dózisfüggő, közvetlen kockázati tényezője (2, 3).

Fizikai aktivitás

A Physician Health Study-ban résztvevő férfiak körében végzett megfigyelés szerint a rendszeres, intenzív fizikai aktivitás csökkenti a stroke előfordulásának valószínűségét a testsúly, a vérnyomás, a szérumkoleszterin-szint, a glükóztolerancia kedvező irányú befolyásolása révén (2, 3).

 

A stroke megelőzésének új megközelítése

Az agyi érbetegségek incidenciájának a hatvanas években megindult gyors csökkenése a nyolcvanas évek végén, kilencvenes évek elején megtorpant. A problémát némileg leegyszerűsítve ennek okát valószínűleg abban jelölhetjük meg, hogy populációs szinten „kimerültek” az eddigiekben körvonalazott profilaktikus módszerekben rejlő tartalékok. A trendek alapján ez a megállapítás akkor is megalapozottnak tűnik, ha számos nagy felmérés bizonyítja, hogy még a legfejlettebb egészségügyi ellátású országokban is csak legfeljebb a hypertoniások felét kezelik adekvátan, a carotisendarterectomiák száma körülbelül harmada a várhatónak, s a pitvarfibrillálók legfeljebb felénél állítanak be antikoaguláns kezelést. Nem valószínű, hogy az idősödő népességben e módszerek optimalizálása áttörést hozna. Ezt sokkal inkább várhatjuk olyan új kezelési stratégiáktól, amelyek a stroke-esetek döntő többségéért felelős atherosclerosis progresszióját képesek megelőzni vagy lassítani. Ez a hatás pluszként járul hozzá az eddig bizonyított módszerek hatásaihoz (antihipertenzívumok vérnyomáscsökkentő hatásához, a sztatinoknak az emelkedett szérumkoleszterin-szintet csökkentő effektusához), azokat kiegészítvén, s önmagukban vett hatékonyságukat meghaladva.

Az atherosclerosis patomechanizmusa molekuláris biológiájának részletes ismerete alapján több ígéretes lehetőség merült fel, így az oxidált LDL fontos szerepe alapján antioxidánsok (elsősorban E-vitamin) alkalmazása, epidemiológiai adatok alapján a menopauzát követő ösztrogénpótlás, azonban ezek antiatheroscleroticus hatékonyságát a klinikai vizsgálatok nem bizonyították. A kalcium-homeosztázis több vonatkozásban meghatározó jelentőségű (az érfali izomtónus szabályozása mellett az atherosclerosis egyes részfolyamataiban is), ennek ellenére a klinikai események megelőzésében a kalciumantagonisták hatékonysága nem haladja meg azt, ami antihipertenzív hatékonyságuk alapján várható.

A renin-angiotenzin rendszernek az érfali izomtónust, a keringő vérvolument, s ezek révén a vérnyomást szabályozó szerepén túlmenő, az érfal valamennyi elemén érvényesülő lokális hatásai in vitro, valamint állatkísérletekben jól jellemzettek. Az angiotenzin II-nek az AT-I-receptoron kifejtett hatásai egyaránt érintik az érfali endothelt, a simaizomréteget, valamint a kötőszöveti mátrixot termelő fibroblastokat, s megemelkedett szöveti szintje meghatározóan befolyásolja az érfali remodeling folyamatát (22, 23).

Az eddig befejeződött klinikai vizsgálatok eredményei nem egységesek. Sikeres PTCA után közvetlenül elkezdett cilazaprilterápia (2 mg-os, 10 mg-os, illetve 20 mg-os napi dózisban adva) hat hónapos követés során nem előzte meg a restenosis kialakulását, illetve nem hatott kedvezően a klinikai eseményekre sem (MERCATOR és MARCATOR vizsgálatok) (15). A QUIET tanulmányban 1750, koronarográfiával igazolt koszorúér-betegségben szenvedő személyt napi 20 mg quinaprillal kezeltek 27 hónapon keresztül, s nem találtak számottevő különbséget egyetlen kimeneteli eseményben sem, így az egyébként nagyon alacsony incidenciájú stroke-gyakoriságban sem. A PART-2 (ramipril), valamint a SCAT (enalapril) vizsgálatok ugyancsak nem szignifikáns trendeket jeleztek a stroke-esetek igen alacsony abszolút száma mellett (16).

A PARIS tanulmányban coronaria-angioplasztikát és stentimplantációt követően vizsgálták a quinapril hatékonyságát a restenosis megelőzésében; azonban a várakozásokkal ellentétben a hat hónappal később végzett kontroll-angiográfiák során a quinaprilcsoportban a restenosis progresszióját észlelték (17).

Az ACE-gátlók specifikus antiatherogen hatására vonatkozóan ez idáig csak a HOPE vizsgálat szolgáltatott meggyőző adatokat. Több mint 9500, cardiovascularis megbetegedés szempontjából magas kockázatú személyt követtek 4–6 éven keresztül, napi 10 mg ramipril vagy placebo adagolása mellett. Azokat válogatták be, akiknek az életkora az 55 évet meghaladta, ismert volt koszorúér-betegsége, stroke-ja, vagy perifériás artériás betegsége, illetve diabetes mellitus mellett legalább még egy rizikófaktora volt az alábbiak közül: hypertonia, emelkedett szérumösszkoleszterin-szint, csökkent HDL-koleszterin-szint, dohányzás, microalbuminuria. Myocardialis infarktus, stroke, cardiovascularis eredetű halálozás, valamint ezek összessége jelentette az elsődleges végpontot, míg tárgyunk szempontjából a másodlagos végpontok közül kiemelendőek a revascularisatiót igénylő esetek.

A ramiprilkezelés minden elsődleges kimeneteli esemény előfordulását szignifikánsan csökkentette, de ezek közül is kiemelendő a stroke-profilaxis terén mutatott 32%-os hatékonyság. A nem fatális stroke-esetek relatív rizikója 0,74, a halálos kimenetelűeké 0,41 volt, míg TIA esetében ugyanez 0,82-nak adódott. Az ischaemiás stroke-ok kialakulását 32%-kal, a haemorrhagiásakét 37%-kal csökkentette. Az eddig vázoltak szempontjából azonban az igazi áttörést az jelenti, hogy a ramiprilnak a stroke-profilaxisban mutatkozó hatékonysága nem vérnyomáscsökkentő hatásából következik, hiszen a beválogatáskor jórészt közel normotenzív személyek (52%-uk normotenzív, 48%-uk jól kontrollált hypertoniás beteg volt) vérnyomása a kiindulási értékhez, illetve a placebocsoporthoz képest csak csekély mértékben csökkent (szisztolés vérnyomásuk 3 Hgmm-rel, diasztolés vérnyomásuk 2 Hgmm-rel). Az epidemiológiából, valamint korábbi klinikai vizsgálatokból ismert összefüggés alapján (10–12 Hgmm szisztolés vérnyomáscsökkenés 38% rizikócsökkenést eredményez) a vérnyomáscsökkentő hatásból pusztán 13%-os stroke-incidencia-csökkenés következne, azaz körülbelül 20%-nyi hatékonyság a ramipril elméletileg várható antiatheroscleroticus hatásának tulajdonítható (18).

Ennek jelentőségét tovább növeli, hogy a vizsgálat alanyai többségükben nemcsak közel normotenziósak voltak, de jelentős részük folyamatosan részesült azokban a gyógyszeres kezelésekben, amelyeknek hatékonyságát a fentiekben magunk is elemeztük (kombinált vérnyomáscsökkentő kezelés, sztatinok, acetilszalicilsav), s a vizsgált ACE-inhibitor ezek mellett is jelentős addicionális hatékonyságot mutatott, ha az együttes effektus természetesen nem adódik is a külön-külön vett hatások számtani összegének. Ugyancsak kiemelendő, hogy ez a tanulmány stroke szempontjából mind a primer, mind a szekunder prevenciót érintette, s ezen szempontok szerint vizsgálva is hasonlóan alakultak az eredmények.

Az említett remodeling-gátló hatást bizonyította a HOPE egyik kiegészítő tanulmányaként végigvitt SECURE vizsgálat. A HOPE-populációból 732 személyt véletlen besorolással napi 2,5 mg, 10 mg ramipril-, illetve placebokezelésben részesítettek. A gyógyszeradagolás kezdetén, 1,5–2,2 évvel később, majd a kezelés lezárultakor egy-egy B-módú carotis-ultrahangvizsgálatot végeztek, amikor a jobb, illetve a bal arteria carotis communis, a bifurcatio, valamint az a. carotis interna kezdeti szakaszán a közeli és távoli fal intima-media vastagságát mérték. A maximális intima-média vastagság átlagértékének évi változását elemezve, statisztikailag szignifikáns különbséget találtak a placebocsoport évi 0,022 mm-es és a napi 10 mg ramiprilt szedő csoport érfalvastagságának évi 0,014 mm-es növekedése között (19).

A PROGRESS vizsgálat ugyancsak nagyszámú, összesen 6100 agyérbeteg (stroke vagy TIA) több, mint négy évig tartó követésével keresett választ arra a kérdésre, hogy a perindopril napi 4 mg-os dózisban, vagy 4 mg perindopril és 2,5 mg indapamid kombinációban milyen hatékonyságú a stroke másodlagos megelőzésében. Ennek megfelelően az elsődleges végpontot az előfoduló stroke-esetek jelentették, míg másodlagos végpontként a fatális vagy a bénulással járó stroke, a jelentősebb cardiovascularis események és a dementia szolgált. A perindopril monoterápia 5%-os, nem szignifikáns csökkenést eredményezett az újabb stroke kialakulását illetően, míg a kombinált kezelés 43%-os redukciót. A monoterápia a vérnyomást 5/3 Hgmm-rel, míg a kombinált kezelés 12/5 Hgmm-rel csökkentette. Az előzőekben alkalmazott aránypár alapján, a vérnyomáscsökkentő hatáson felüli hatékonyság monoterápia mellett nem kimutatható, kombinált kezelés esetén 5%.

Nehezen megválaszolható kérdés, hogy mi az oka a különböző ACE-gátlók potenciálisan igen jelentős antiatherogen, antiproliferatív hatásában a klinikai vizsgálatok alapján jelentősnek mutatkozó különbségnek. Legvalószínűbb magyarázatnak a farmakokinetikai és farmakodinámiás jellemezőikben, zsíroldékonyságukban, az angiotenzinkonvertáló enzim gátlásának tartamában és erősségében, s ezek eredőjeként szöveti aktivitásukban mutatkozó különbség tűnik. A ramipril nagyfokú zsíroldékonysága, igen jó szöveti penetrációja, erős és tartós enzimkötődése, ezek eredőjeként a lokális érfali hatások kifejezett volta lehet klinikai hatékonyságának meghatározója (20–22).

A jelenleg rendelkezésre álló bizonyítékok összegzése alapján úgy tűnik, hogy az angiotenzinkonvertáló enzim gátlása révén kialakuló, a vérnyomáscsökkentés nem specifikus effektusát meghaladó antiproliferatív, antiatheroscleroticus hatást mint önálló, új stratégiát nem lehet az egész osztályra vonatkoztatni, az ACE-inhibitorok mindegyikére kiterjeszteni. Klinikai evidenciák a stroke megelőzését illetően is csak a ramipril ez irányú hatékonyságát támasztják alá. Hasonló fizikokémiai tulajdonságokkal rendelkező, magas szöveti aktivitású ACE-gátlók hasonló indikációját a jelenleg is folyó vizsgálatok eredményei igazolhatják.

Irodalom

  1. Bonita R. Epidemiology of stroke. Lancet 1992;339:342-4.
  2. European Stroke Initiative. European Stroke Initiative Recommendations for Stroke Management. Cerebrovasc Dis 2000;10:335-51.
  3. Goldstein LB, Adams R, Becker K, Furberg CD, Gorelick PB, Hademenos G, et al. Primary Prevention of Ischemic Stroke. Circulation 2001;103:163.
  4. Wolf PA, Clagett GP, Easton JD, Goldstein LB, Gorelick PB, Kelly-Hayes M, et al. Preventing Ischemic Stroke in Patients with Prior Stroke and Transient Ischemic Attack. Stroke 1999;30:1991-4.
  5. Collins R, Peto R, MacMahon S, Herbert P, Fiebach NH, Eberlein KA, et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Lancet 1990;335:827-38.
  6. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of ACE inihibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000;356:1955-64.
  7. CARE Investigators. Reduction of stroke incidence after myocardial infarction with pravastatin. The Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Study. Circulation 1999;99:216-23.
  8. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-9.
  9. Executice Committee for the ACAS. Endarterectomy for asymptomatic carotid artery stenosis. JAMA 1995;273:1421-8.
  10. NASCET Collaborators. Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high-grade carotid stenosis NEJM 1991;325:446-53.
  11. ECST Collaborative Group. Randomised trial of endarterectomy for recently symptomatic carotis stenosis: final results of the MRC European Carotid Surgery Trial (ECST) Lancet 1998;351:1379-87.
  12. Laupacis A, Albers G, Dalen J. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Chest 1998;114:579S-89S.
  13. Antiplatelet Trialists Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. I. Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994;308:81-106.
  14. Vermylen J. Clinical Trials or Primary and Secondary Prevention of Thrombosis and Restenosis. Thromb Haemostas 1995;74:377-81.
  15. The MERCATOR study group. Effect of high dose angiotensin converting-enzyme inhibition on restenosis: final results of the MERCATOR study, a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial of cilazapril. J Am Coll Cardiol 1995;2:362-9.
  16. QUIET Study Group. The Quinapril Ischemic Event Trial (QUIET): Evaluation of Chronic ACE Inhibitor Therapy in Patients with Ischemic Heart Disease and Preserved Left Ventricular Function. Am J Cardiol 2001;87:1058-63.
  17. Meurice T, Bauters C, Hemant X, Codron V, VanBelle E, Mc Fadden EP, et al. Effect of ACE inhibitors on angiographic restenosis after coronary stenting (PARIS): a randomised, double blind, placebo-controlled trial. Lancet 2001;357:1321-4.
  18. HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) Study Investigators. Effects of angiotensin-converting-enzyme inhibitor ramipril on cardiovascular events in high-risk patients. NEJM 2000;342:142-53.
  19. Secure Investigators. Effects of Ramipril and Vitamin E on Atherosclerosis. Circulation 2001;103:919-25.
  20. Rangoonwala B, Rosenthal J. ACE inhibitors are not all the same – fact or fallacy? 2000 Euromed Communications Ltd, Haslemere Surrey, UK.
  21. Furberg CD, Pitt B. Are All Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors Interchangeable? ACC 2001;37:1456-60.
  22. Opie LH. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors. Authors’ Publishing House, New York, 1999.
  23. Lehoux S, Tedgui A. Signal transduction of mechanical stresses in vascular wall. Hypertension 1998;32:338-45.