Agyérbetegségek 2001;7(2):15-20.

MULTICENTRIKUS, RANDOMIZÁLT KLINIKAI VIZSGÁLATOK STROKE-BAN

SECURE
(The Study to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in Patients Treated With Ramipril and Vitamin E)

A ramipril és az E-vitamin hatása az atherosclerosisra

[Lonn EM, Yusuf S, Dzavik V, Doris I, Yi Q, Smith S, Moore-Cox A, Bosch J, Riley WA, Teo KK, sor the SECURE Investigators: Effects of Ramipril and Vitamin E on Atherosclerosis. The Study to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in Patients Treated With Ramipril and Vitamin E (SECURE). Circulation 2001;103:919-25.]

 

A vizsgálat háttere

Kísérleti és epidemiológiai adatok szerint a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitása és az LDL-koleszterin oxidatív átalakulása fontos szerepet játszik az atherogenesisben. Adatok támasztják alá, hogy az angiotenzinkonvertáló enzim (ACE) hosszantartó gátlása és az antioxidáns hatású E-vitamin jótékony hatást gyakorolhat az atherogenesis szempontjából. Mivel az emberi atherosclerosis vonatkozásában e hatások elemzésére csak kevés adat áll rendelkezésre randomizált klinikai vizsgálatokból, átfogó prospektív, randomizált klinikai vizsgálatnak kell tisztáznia a ramipril és az E-vitamin atherosclerosisra kifejtett hatását. A ramiprillel és E-vitaminnal kezelt betegek carotisának ultrahangvizsgálattal észlelhető elváltozásai tanulmányozására tervezett vizsgálat (The Study to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in Patients Treated With Ramipril and Vitamin E, SECURE) a HOPE vizsgálat (Heart Outcomes Prevention Evaluation) 9541 betegének egy csoportján végzett részvizsgálat volt.

 

A vizsgálat felépítése

Véletlenszerű beválasztásos, kettős vak, párhuzamos csoportos, 3×2 faktoriális elrendezésű vizsgálat, amelybe a vizsgálati személyek a HOPE vizsgálatban részt vevő, cardiovascularis események szempontjából nagy kockázatú betegek közül kerültek be, hat kanadai vizsgálóközpontból. A betegeket 1993. december–1995. augusztus között választották be.

A véletlenszerű beválasztás utáni 1. hónapban elvégezték az első ellenőrző vizsgálatot, majd ezt követően hathavonta ellenőrizték a betegeket. A teljes vizsgálati populáció utolsó vizsgálata és carotisultrahang- (C-UH-) ellenőrzése 1999. július 1-re befejeződött. A randomizációkor, valamint az 1. hónap, a 2. év és a vizsgálat legvégén mért szisztolés és diasztolés vérnyomásértékeket vették figyelembe a kezelés értékeléséhez. (A vérnyomást standard szfingomanométerrel mérték, standardizált körülmények között: ha a szert a betegek este vették be, a reggeli órákban viziteltek; ügyeltek a megfelelő mandzsettaméretre; a méréseket a betegek legalább ötperces fekvő helyzete után, két ízben végezték mindkét karon; az értékeket (a kerekítést kerülve) pontosan olvasták le; a vizsgálatba kerülő végső vérnyomásértéket a bal és a jobb karon mért legalacsonyabb értékek átlagolásával kapták).

B-módban végzett carotisultrahang

Két-két carotis-ultrahangvizsgálatot végeztek (maximum három hét különbséggel) a vizsgálat kezdetén és végén (átlag: 4,5 év), egy-egy vizsgálatot 1,5–2,2 évvel a véletlenszerű beválasztás után. A vizsgálatot három szakképesített vizsgáló végezte nagyfrekvenciájú szondával, standardizált protokoll alapján. Mindkét oldalon hosszmetszeti ultrahangképet készítettek a carotis három szegmenséről 1 cm hosszúságban, és meghatározták az intima-media vastagságot (IMT) a carotis internának, a bifurcatiónak, továbbá a carotis communisnak a carotis áramlásosztó szakaszához képest közelebbi és távolabbi falánál, összesen 12 helyen. Az összes carotisultrahang-mérést két vizsgáló olvasta le, akik nem tudták, hogy az adott beteg melyik terápiás csoporthoz tartozik. A maximális IMT átlagát mindegyik betegnél a 12 carotisszegmens maximális IMT-értékeinek átlagolásával számították ki. A 732 beteg kétszer elvégzett mérésénél a maximális intima-media vastagság átlagának különbsége a vizsgálat kezdetén 0,014±0,17 mm volt, az átlagos abszolút különbség 0,12±0,11 mm, a Pearson-féle korrelációs koefficiens (r) 0,87, az egyes osztályokon belüli (intraclass) korrelációs koefficiens 0,87. A vizsgálat végén a maximális IMT-ben észlelt különbség átlaga a 641 beteg két vizsgálata között 0,004±0,09 mm, az átlagos abszolút különbség 0,06±0,06 mm, r: 0,97, és az osztályokon belüli korrelációs koefficiens 0,97. A vizsgálók közötti és az egyes vizsgálók saját mérései közötti pontossági elemzések nagyfokú reprodukálhatóságot mutattak, hosszabb időperiódus során is.

Beválasztási kritériumok

Ötvenöt éves vagy idősebb, vascularis megbetegedésben vagy diabetes mellitusban szenvedő és még legalább egy kimutatott cardiovascularis rizikófaktorral rendelkező betegeket választottak be, megfelelő kiindulási carotis-ultrahangvizsgálat után. A carotis-ultrahangvizsgálatot akkor értékelték, ha legalább négy, előre meghatározott helyen megbízhatóan tudták a carotisfal morfológiáját vizsgálni.

Fő kizárási kritériumok

Szívelégtelenség, ismert alacsony bal kamrai ejekciós frakció (<0,40%), a beválasztás előtti hónapban lezajlott szívizominfarktus, instabil angina pectoris vagy stroke, ACE-gátló vagy E-vitamin szedése, nem megfelelően kontrollált hipertenzió (>160/90 Hgmm), nephropathia, a vizsgálat értékelését befolyásoló súlyos betegség.

Gyógyszeradagolás

A vizsgálati profilt az 1. ábra mutatja. A beválasztott betegek a bevezető periódusban 7–10 napon át, napi 2,5 mg dózisban ramiprilt kaptak, egyszeres vak módszerrel. Ezután meghatározták a betegek szérumkreatinin- és -káliumszintjét, majd 10–14 napon keresztül ramipril helyett placebót kaptak. A bevezető periódusba került 818 beteg közül három héten belül 86-ot kizártak, a többi 732 beteget véletlenszerű módon vagy a napi 10 mg ramiprilt, vagy a napi 2,5 mg ramiprilt és napi 400 IU természetes E-vitamint (RRR-alfa-tokoferil-acetát), illetve ennek placebóját kapó csoportba sorolták. Elvégezték a második kiindulási carotis-ultrahangvizsgálatot. A napi 10 mg ramiprilt szedő csoportban a következő egy hónapban a céldózist vagy a legmagasabb tolerálható dózist állították be.

1. ábra. A vizsgálat felépítése

A vizsgálat felépítése

Vizsgált és értékelt klinikai események (outcome events)

A klinikai kimenetelt a HOPE vizsgálat részeként elemezték.

Elsődleges végpont (primary outcome)

A maximális intima-media vastagság átlaga évekre lebontott értékeinek változása.

Másodlagos végpont (secondary outcome)

A maximális intima-media vastagság 12 carotis-szegmensének bármelyike közötti, évekre lebontott értékeinek változása.

Statisztikai analízis

Az eredményeket intention-to-treat analízis szerint értékelték, SAS 6.12 program segítségével. A statisztikai elemzésekhez ANOVA, ANCOVA, kappa2-próbát és Dunnett-tesztet használtak.

 

Eredmények

Alapvető jellemzők, betegkövetés és a betegek együttműködése

A dohányzás kivételével nem adódott különbség az aktívan kezelt csoportok és a kapcsolódó placebocsoportok betegeinek érdemi klinikai jellemzői között ; az aktív E-vitamint szedők csoportjában sokkal gyakoribb volt a dohányzás (1. táblázat). A 693 beteg alapvető klinikai jellemzői a végső primer analízis során hasonlónak bizonyultak.

1. táblázat. A SECURE vizsgálat betegeinek alapadatai

 RamiprilE-vitamin


Placebo (n=244)2,5 mg/nap (n=244)10 mg/nap (n=244)Placebo (n=364)Aktív hatóanyag (n=368)
Kor (év)65,6±6,865,6±6,565,2±6,265,7±6,665,0±6,4
Női nem (%)2127242423
Szisztolés vérnyomás (Hgmm)132±17132±17132±15132±17132±16
Diasztolés vérnyomás (Hgmm)75±976±1076±976±976±9
Pulzus (P/perc)66±1166±1166±1166±1166±11
BMI28±428±428±428±528±5
A kórtörténetben szereplő események (%)
Coronariabetegség8587818584
Myocardialis infarktus5558575855
Stabil angina pectoris6465546260
Instabil angina pectoris3434303432
Stroke vagy TIA107121010
Perifériás érbetegség4239383741
Hipertenzió3435403537
Diabetes mellitus3532353236
Dohányzás
– jelenleg is91010911
– jelenleg vagy korábban7475767080*
Emelkedett összkoleszterin4846474648
Alacsony HDL-koleszterin1816191817
Gyógyszerek
béta-blokkolók4340444342
ASA/TAG8685828583
Lipidcsökkentő szerek3539293732
Vízhajtó8119108
Ca-csatorna-blokkoló4443404045
C-vitamin81011911
béta-karotin11212
Multivitaminok11126109
Hormonpótló kezelés23333
Laborvizsgálatok
Összkoleszterin5,3±1,25,3±1,05,3±1,05,3±1,05,3±1,1
Trigliceridek2,2±1,32,2±1,32,2±1,32,2±1,42,2±1,2
HDL-koleszterin1,0±0,31,0±0,30,9±0,30,9±0,31,0±0,3
LDL-koleszterin3,5±1,13,5±1,13,4±0,83,3±0,83,5±1,0
Carotis-IMT (mm)
Átlag maximális IMT1,1462±0,341,1477±0,341,1603±0,321,1463±0,331,1564±0,33
Maximális IMT2,2653±0,922,2559±0,842,2678±0,792,2883±0,892,2379±0,81
Az értékek az átlagot ± SD-t vagy a százalékot jelölik.
BMI – testtömegindex (ttkg/m2)
TIA – tranziens ischaemiás attak
ASA – acetilszalicilsav
TAG – thrombocytaaggregáció gátló
IMT – intima-media vastagság

A klinikai betegkövetés minden vizsgált betegnél teljes volt. A véletlenszerű beválogatás után 1,5–2,2 évvel 690 betegnél végeztek megfelelő carotis-ultrahangvizsgálatot. A kezdeti 732 betegből 17 elhunyt, 15 személy betegség miatt nem jelent meg a carotis-ultrahangvizsgálat ellenőrzésén, 10 beteg vagy elköltözött, vagy visszautasította az ismételt carotis-ultrahangvizsgálatot, vagy technikailag nem sikerült a vizsgálat. Három betegnél nem végeztek időközi carotis-ultrahangvizsgálatot, de a végső carotis-ultrahangvizsgálat megtörtént. Így 693 beteg adatai alapján végezték el a primer analízist (a randomizált betegek 95%-ánál, illetve az első carotis-ultrahangvizsgálat-kontroll idején életben lévő betegek 97%-ánál). Ezek között 637 betegnél valósult meg mind az öt tervezett carotis-ultrahangvizsgálat (a véletlenszerűen besorolt betegek 87%-ánál, illetve a végső carotis-ultrahangvizsgálat-kontroll idején életben lévő betegek 95%-ánál (1. ábra).

A betegek együttműködési készségét a 2. táblázat mutatja. A gyógyszer végleges elhagyásának okaként egyedül a köhögés szerepelt gyakrabban a ramiprilt szedők csoportjában (9,0% a 2,5 mg/nap dózist kapók körében, 9,8% a 10 mg/nap adagot szedők csoportjában), mint a placebót kapóknál (1,6%). Az E-vitamin szedése nem okozott érdemi mellékhatást.

2. táblázat. A betegek együttműködési készsége

 RamiprilE-vitamin
 

ÉvPlacebo2,5 mg/nap10 mg/napPlaceboAktív hatóanyag
193 88 859495
285 80 79 9195
381 76 7490 90
476 73 6989 88
Vizsgálat vége7271678690
Az értékek a vizsgálati szer >80%-át beszedő betegek százalékos arányát mutatják.

Vérnyomásváltozások

Az átlagvérnyomás minden vizsgált csoportban 132/76 Hgmm-nek adódott. A szisztolés és a diasztolés érték mindkét ramiprilcsoportban csökkent a ramipril helyett placebót szedőkéhez képest, de a vérnyomásváltozás mértékében egymáshoz viszonyítva nem mutatkozott szignifikáns különbség a ramipril két különböző dózisát kapó csoportban (3. táblázat). Az E-vitamin nem befolyásolta szignifikánsan a vérnyomást.

3. táblázat. A szisztolés és a diasztolés vérnyomás értéke a ramiprilt szedők csoportjában, a vizsgálat kezdetén és a betegkövetés során

 Kezdőérték1 hónap2 évVégső értékÁtlagos változás
Szisztolés vérnyomás (Hgmm)
Placebo131,6±17,1130,4±17,9130,0±15,8134,1±16,90,1±12,2
Ramipril 2,5 mg/nap131,7±17,0 126,1±17,0*125,2±15,6*130,8±16,7***–4,6±13,5*
Ramipril 10 mg/nap 131,9±15,3137,1±14,8**125,9±16,8**130,5±16,6***-4,1±12,4*
Diasztolés vérnyomás (Hgmm)
Placebo75,4±8,776,4±9,674,8±9,873,4±8,7–0,4±7,3
Ramipril 2,5 mg/nap76,4±9,374,4±9,3*73,0±9,6**72,7±9,0–2,9±7,9*
Ramipril 10 mg/nap 76,2±9,274,8±8,7**72,6±9,1*72,6±8,9–2,8±7,6*
Az értékek a vérnyomásátlagot ± SD-t jelölik.
*p<0,001; ** p<0,01; ***p<0,05; a vérnyomásváltozás szignifikanciájának mértékét jelölik a vizsgálat kezdeti értékéhez képest. *p<0,001 a placebo által okozotthoz viszonyított átlagos vérnyomásváltozás mértékének szignifikanciáját is jelöli. Nem volt szignifikáns különbség a vérnyomásváltozásban a 2 aktív ramiprilcsoport között.

Ultrahanggal detektált atherosclerosis-progresszió a carotison

Az összes alapadat között egyváltozós analízissel értékelve azt találták, hogy a maximális intima-media vastagság átlagértékét a következő paraméterek befolyásolták: a kezdeti maximális intima-media vastagság értéke (p=0,0002), az anamnézisben szereplő magas összkoleszterinszint (p=0,0002) vagy alacsony HDL-koleszterin-szint (p=0,008), az össz- (p=0,03) és az LDL-koleszterin-koncentráció (p=0,01) és a 10 mg/nap dózisban szedett ramipril (p=0,028). Többváltozós modellben a maximális IMT-átlagérték változására csak a vizsgálat kezdetén mért maximális IMT-átlag (p<0,001), az anamnézisben szereplő dyslipidaemia (p=0,005) és a 10 mg/nap dózisban szedett ramipril (p=0,046) bizonyult változást befolyásoló, független tényezőnek.

A fő vizsgálati eredményeket a 4. táblázat tartalmazza. A ramipril adása csökkentette a maximális intima-media vastagság változását a ramipril helyett placebót szedő csoporthoz képest (p=0,033), és kifejezett trendet észleltek a 10 mg/nap dózisú ramiprilnek a placebóhoz viszonyított jótékony hatásában (p=0,028).

4. táblázat. A primer és szekunder carotisultrahang kimenetel változásai, kezelési csoportonként 693 értékelt betegnél

 RamiprilE-vitamin
 

Carotis-ultrahangvizsgálat-mérésekPlacebo (n=227)2,5 mg/nap (n=232)10 mg/nap (n=234)Placebo (n=344)Aktív hatóanyag (n=349)
Maximális IMT-változás átlaga 0,0217±0,0027 0,0180±0,00260,0137±0,0024**0,0174±0,00200,0180±0,0022
Maximális IMT-változás0,0281±0,00950,0280±0,0096 0,0073±0,0087 0,0141±0,0076 0,0277±0,0075
Az értékek az évenkénti változás átlagát ± SEM-et jelölik mm-ben.
*A ramipril a maximalis IMT átlagának változását p=0,033 szignifikanciaértékkel csökkentette (p=0,043 a szisztolés és diasztolés vérnyomásértékek illesztése után, p=0,046 többváltozós illesztés után).
**p=0,028 ramipril 10 mg/nap/placebo összevetésekor.

Annak a 711 betegnek az adatait elemezve, akik közé a primer analízis betegei, illetve a 18 korán elhunyt, szívinfarktuson vagy stroke-on átesett, így carotis-ultrahangvizsgálattal nem követett, valamint a gyors progressziójú atherosclerosisos betegek tartoztak, kimutatták, hogy a ramipril szignifikánsan csökkenti az atherosclerosis progressziós rátáját (p=0,019) – a ramipril helyett placebót szedőkben észlelttel szemben; napi 10 mg dózisban adott ramipril esetén a szignifikancia a ramipril helyett placebót szedőkkel szemben p=0,015-nek bizonyult. Hasonló trendet figyeltek meg annál a 637 betegnél, akiknél mind az öt carotis-ultrahangvizsgálatot elvégezték (p=0,068 a ramiprilt–ramipril helyetti placebót, illetve p=0,055 a napi 10 mg ramiprilt szedők–ramipril helyett placebót szedők között). A ramiprilszedés a placebóval szemben erősen szignifikánsan befolyásolta az egyes (nem az átlagolt) maximális IMT-változást (p=0,003), hasonlóan, mint a napi 10 mg dózisban szedett ramipril a placebóval szemben (p=0,008).

Az E-vitamin szedése nem befolyásolta az elsődleges és másodlagos carotis-ultrahangvizsgálat eredményeit.

 

Klinikai eredmények

Ahogy ebből a relatíve kis betegszámú alvizsgálatból várható volt, nem találtak szignifikáns különbséget az elsődleges klinikai kimenetelben (cardiovascularis halálozás, szívizominfarktus és stroke). A ramiprilplacebót szedő csoportban 41 betegnél (16,8%), a napi 2,5 mg ramiprilt szedő csoportban 34 betegnél (13,9%), a napi 10 mg ramiprilt szedő csoportban 31 betegnél (12,7%); az E-vitamin-placebót szedő csoportban 55 betegnél (15,1%), az E-vitamint szedő csoportban 51 betegnél (13,9%) fordult elő ilyen esemény. A klinikai eseményekkel kapcsolatosan megbízható adatokat a HOPE vizsgálat összesített eredményei szolgáltatnak.

 

Megbeszélés

A SECURE vizsgálat azt mutatja, hogy a hosszan tartó ACE-gátló-kezelés lassítja az atherosclerosis progresszióját emberben, míg az E-vitamin ilyen hatást nem fejt ki.

A kezelés atherosclerosisra kifejtett hatása az alkalmazott B-módú carotis-ultrahangvizsgálattal jól bizonyítható és a klinikai vizsgálatokban mind szélesebb körben használt módszer. A módszerrel nyert adatok megbízhatóan ellenőrizhetők. A SECURE vizsgálat elsődleges végpontjául a carotis-ultrahangvizsgálattal a 12 carotisszegmensben mérhető maximális intima-media vastagság átlagának változását választották, miután ez az adat korrelál leginkább a coronariabetegség angiográfiával ellenőrzött adataival, és eléggé érzékeny ahhoz, hogy a kezelés hatásával kapcsolatos változásokat kimutassa. A vizsgálat során a mérés alapjául a mért érfalszegmentum maximális vastagságát használták – mint a szegmentum átlagvastagságát –, mivel ez a legbetegebb régiókra irányul, és nagyon megbízható adat a 12 artériaszegmens adatainak átlagolása után.

A ramiprilkezelés lassította az atherosclerosis progresszióját. A hatás nagy kockázatú betegeken mutatkozott, akik már részesültek hatékony terápiában (acetilszalicilsav-kezelésben 84%-uk részesült, lipidszintcsökkentő szereket 34%-uk szedett, béta-receptor-blokkolót 43%-uk kapott, diuretikumot 9%-uk szedett, nitrátot 32%-uknak, kalciumcsatorna-blokkolót pedig 43%-uknak írtak elő). Bár csekély az abszolút különbség az atherosclerosis progressziójában a ramiprilt napi 10 mg dózisban szedők és a placebót kapók között, a relatív csökkenés a maximális intima-media vastagság átlagában 37%-osnak bizonyult, ami hasonló a stroke-kockázatnak a HOPE vizsgálat során észlelt 32%-os mérséklődéséhez. Hasonló mértékű csökkenést figyeltek meg az atherosclerosis progressziójában a koleszterinszint-csökkentő szerek hatását elemző klinikai vizsgálatok során; a gyógyszerek adása során a klinikai események száma jelentősen csökkent, jelezve a betegség stabilizálódását, a progresszió lassulását. A vizsgálat betegszáma nem tette lehetővé, hogy a ramipril két dózisának hatását egymással összehasonlíthassa. Az eredmények trendje dózisfüggő hatást sugall; a legjobb eredményt a napi 10 mg ramiprilt szedő csoportban észlelték. Ezt a dózist használták a HOPE vizsgálatban is, ahol a klinikai végpontok befolyásolásában egyértelműen hatásosnak találták.

A ramipril csak kismértékben csökkentette a vérnyomást a SECURE vizsgálatban; a legtöbb beteg vagy nem volt hypertoniás, vagy hypertoniájukat megfelelően kezelték, illetve egyéb antihipertenzív vagy antianginás szert szedtek (a betegek >75%-a). A ramiprilnek az atherosclerosis progressziójára kifejtett hatása statisztikailag szignifikáns maradt a vérnyomásbetegség és a vérnyomásváltozás figyelembevétele után is; ez azt sugallja, hogy a jótékony hatást nem magyarázza teljes mértékben a vérnyomáscsökkentő effektus, abban szerepet játszhat egy közvetlen érfalvédő hatás is.

Emberi coronariabetegségben a laesiók területén fokozott szöveti ACE-aktivitás észlelhető. Normotenzív atherosclerosis-állatmodellekben a hosszantartó ACE-gátlás csökkenti az atheroscleroticus areák nagyságát az aortában, a carotisokban és a coronariákban. Ez az antiatherogen tulajdonság mind a szöveti, mind a keringő angiotenzin II-képződés gátlásával, mind pedig a bradykinin potenciálásával kapcsolatban állhat, ami a simaizomsejtek migrációjának és proliferációjának csökkenésével, a gyulladásos sejtek aktivációjának és akkumulációjának csökkenésével, a csökkent oxidatív stresszel és az endothelialis nitrogén-monoxid-képződés fokozásának elősegítésével jár, az endothel funkcióját javítva.

Korábban több klinikai vizsgálat elemezte az ACE-gátlók emberi atherosclerosisra gyakorolt hatását (Quinapril Ischemic Event Trial, QUIET; Simvastatin/Enalapril Coronary Atherosclerosis, SCAT; Prevention of Atherosclerosis with Ramipril Trial, PART-2). A QUIET és a SCAT vizsgálat ebben a vonatkozásban nem talált a quinalaprillal és az enalaprillal kapcsolatos jótékony hatást, bár a QUIET vizsgálat egyik alcsoportjában a quinalaprillal kezelt, magas LDL-koleszterin-szintű betegek coronariasclerosisának progressziója csökkent. A SECURE és a fenti vizsgálatok eredményei között észlelt különbségeket magyarázhatja, hogy nem ugyanazt az ACE-gátlót vizsgálták, más dózisban alkalmazták a szert, másként építették fel a vizsgálatot, és más módszerrel mérték az atherosclerosis progresszióját. A carotis-ultrahangvizsgálat az artériafalra fokuszál, és ebben a tekintetben sokkal érzékenyebb, mint az arteriográfia. A PART-2 vizsgálatban a napi 5, illetve 10 mg-ot szedők csoportjában nem észleltek befolyást a carotis-ultrahangvizsgálat IMT-mérési adataira; ugyanakkor ez a vizsgálat az a. carotis communis távolabbi falának IMT-átlagát ellenőrizte. A SECURE során alkalmazott, az a. carotis interna, a bifurcatio és az a. carotis communis falvastagsági adataiból összesített IMT-mérések érzékenyebben jelezhetik a változást, és ez magyarázhatja a SECURE és az említett két másik vizsgálat eredményei között talált diszkrepanciát.

A természetes E-vitamin napi 400 IU dózisban nem hat az atherosclerosis progressziójára. A betegek a szert megfelelő együttműködési készséggel szedték, egyéb antioxidáns hatású vitamint csak kevesen szedtek, és a betegszám megfelelő volt arra, hogy közepes mértékű hatást detektálni tudjanak. Az eredeti betegszámot magasabb IMT-progresszió-rátára becsülték, mint amilyennek az valójában bizonyult. Ennek alapján esetleg kismértékű gyógyszerhatást nem ismertek fel. A SECURE vizsgálat során nem mérték sem az E-vitamin szintjét, sem annak hatását az LDL-oxidációra. Korábbi vizsgálatok az alfa-tokoferol plazma- és szöveti szintjének emelkedését mutatták, és hasonló dózisok fokozták az LDL-oxidációval szembeni ellenállóképességét.

Korábbi kísérletes adatok azt mutatták, hogy az LDL-koleszterin oxidációja fontos szerepet játszik az atherogenesisben, és állatmodellekben az E-vitamin – hatékony antioxidánsként – csökkenti az atherosclerosist. Egy megfigyeléses vizsgálat szerint a coronariasclerosis progressziója csökkent az E-vitamint szedőkben, illetve epidemiológiai vizsgálatok alapján az E-vitamin cardioprotectiv hatású – szívizominfarktus után adott E-vitamin csökkentette a későbbi, nem halálos események számát, de tendencia mutatkozott a halálos események számának növekedése irányában. Több, hosszan tartó, nagyobb klinikai vizsgálat nem igazolta a szer jótékony hatását. Az E-vitamin atherosclerosisra kifejtett hatásáról a mai napig csak kevés adat származik randomizált vizsgálatokból. Tizenöt, homozigóta familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegnél a carotis-IMT gyors romlását észlelték E-vitamin-kezelés mellett, ugyanakkor a sztatinok regressziót eredményező hatása mutatkozott. Egy másik vizsgálat szerint (Antioxidant Supplementation in Atherosclerosis Prevention, ASAP) a carotis-IMT változására az E- és C-vitamin együttes adásának nincs jótékony befolyásoló hatása nőknél, de dohányzó hypercholesterinaemiás férfibetegek esetén igen.

A SECURE atherosclerosisra vonatkozó eredményei összecsengenek a HOPE tanulmány klinikai eredményeivel. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a ramipril csökkenti az atherosclerosis progresszióját, és képes megelőzni a nagy vascularis eseményeket. Ezzel szemben az E-vitamin négy-hat éven át szedve sem befolyásolja szignifikánsan az atherosclerosis progresszióját, s a klinikai eseményeket.

 

Összefoglalás

A SECURE vizsgálat eredményei alapján a hosszú távú ramiprilkezelés jótékony hatású az atherosclerosis progresszióját illetően. Az E-vitamin nem hat az atherosclerosis progressziójára.

 

A vizsgálatot a Kanada Orvosi Tudományos Tanácsa és a Hoechst-Marion Russel támogatta.

dr. Horváth Sándor