Agyérbetegségek 2002;7(1):11-9.

FUNKCIONÁLIS KÉPALKOTÁS DEMENTIÁBAN

Funkcionális képalkotó vizsgálatok dementiában. I. rész

dr. Borbély Katalin
Országos Idegsebészeti Tudományos Intézet

 

Összefoglalás

A dementiák diagnosztikájában napjainkra már körvonalazódott a PET és a SPECT szerepe és jelentősége. A kognitív deficitek hátterében álló kórokok mielőbbi pontos diagnosztizálása terápiás és prognosztikai szempontból egyaránt fontos. A PET és SPECT meghatározott helyet foglalnak el a kivizsgálási algoritmusban: a leggyakrabban mért funkciók a vérátáramlás (SPECT-tel) és a szénhidrát-anyagcsere (PET-tel). Ezeken túl mérhető az oxigénfelhasználás és a különböző receptorok aktivitása. A dementia leggyakoribb típusában, az Alzheimer-kórban és a multiinfarctusos dementiában jellegzetes PET- és SPECT-mintázat regisztrálható. A relatíve kisebb számú, de szintén differenciáldiagnosztikai problémát jelentő frontális dementiák (Pick-kór, frontotemporalis dementia), subcorticalis dementiák (Parkinson-, Huntington- és Wilson-kór, multiszisztémás atrophia stb.), normális nyomású hydrocephalus és egyéb dementiaformák (AIDS, sclerosis multiplex stb.) ugyancsak eltérő mintázatot mutatnak. Az irodalmi áttekintésben egybehangzó eredmények erősítik meg az emissziós CT-vizsgálatok szükségességét, perspektíváit.


A dementia elnevezést a különböző kognitív deficitek jellemzésében használják, amely magában foglalja a memória- zavarokat (A1 kritérium) és az alábbi kognitív elváltozások legalább egyikét (A2 kritérium): aphasiát, apraxiát, agnosiát vagy a végrehajtó funkció zavarát (1, 2). A kognitív funkciók hanyatlása szociális vagy munkahelyi funkciózavarokat eredményezhet (B kritérium), amikor jól körülhatárolható funkcióromlás lép fel a beteg korábbi teljesítményéhez képest. A funkciózavarok jellege és kifejezettsége változó, gyakran szociális és kulturális környezeti hatások befolyásolják. A dementia kezdeti klinikai jeleinek hátterében a betegek körülbelül harmadában reverzíbilis folyamat igazolódik (3). Érthetően fontos, hogy a dementiát minél korábban és minél pontosabban olyan klinikai szindrómaként határozzuk meg, amely az intellektus károsodásával és a mentális aktivitás (memória, beszéd, emóció, személyiség és cognitio) különböző területeinek zavarával jár (4). Dementia fiatalabb korban is jelentkezhet, a klinikai állapot romlása ilyenkor többnyire igen gyors.

Az életkor lényegesen kitolódik az egész világon. Európában és az Egyesült Államokban az átlagos életkor az 1890-es években 47 év volt, 1993-ra 75 évre növekedett. Japánban az életkörülmények javítása, az orvosi technika és a közegészségügy fejlesztése magyarázza az átlagéletkor növekedését férfiaknál 76 évre, nőknél 83 évre (5). A fejlődő országokban is megfigyelhető ez a tendencia; egyesek szerint ez az emberiség legnagyobb dicsőségének számít, viszont nem szabad alábecsülni az idősebb populáció számaránya növekedésével járó problémákat. Amíg viták állnak fenn azzal kapcsolatosan, hogy a normális életkor határa 85, 95 vagy 100 év lesz, addig nincsenek kétségek afelől sem, hogy az idős populáció számbeli növekedésével a dementia előfordulásában is drámai növekedés következik majd be. Irodalmi adatok szerint a 64 év felettiek 1–3%-ánál, a 75 év felettieknek pedig 10%-ánál tapasztalható dementiának megfelelő kognitív deficit (6). Az Amerikai Egyesült Államok kongresszusán 1987-ben azt vetítették előre, hogy a dementálódott betegek száma 2000-re 60%-kal, 2020-ra 100%-kal növekszik (7), 2050-re 14 millió amerikai állampolgár szenved majd Alzheimer-kórban (8).

 

Etiológia

A dementiaszindrómák etiológiájuk szerint több alcsoportra oszthatók: degeneratív, vascularis, traumás, neoplasiás, hydrocephalussal kapcsolatos, gyulladásos, infekcióval társult, toxikus, metabolikus és egyéb pszichiátriai megbetegedésekre. Az idegsejtek degeneratív megbetegedéséhez társuló dementiában két fő csoport különböztethető meg:

 

Klinikai értékelés és diagnosztikai dilemmák

A klinikai felmérésben a legfontosabb aspektus az anamnézis, illetve az általában a hozzátartozóktól nyerhető heteroanamnézis. Fontos kizárni azokat a betegségeket, amelyek akut zavart állapotokat idézhetnek elő. A dementiák klasszifikációjában a klinikai adatok önmagukban sokat segítenek. Az Alzheimer-kór progresszív megbetegedés, egyenletes kognitív hanyatlással. A multiinfarctusos dementia gyakran hirtelen kezdődő folyamat, majd a klinikai tünetekben lépcsőzetes romlás fedezhető fel. Az Alzheimer-kór együtt járhat multiinfarctusos dementiával.

A National Institute és Communicative Disorders and Stroke (NINCDS) kritériumai az alábbi lehetőségeket tartalmazzák: valószínű, lehetséges és biztos Alzheimer-kór (9). A biztos Alzheimer-kór kórisméje biopsziából nyert hisztopatológiai bizonyítékokon vagy post mortem vizsgálatokon alapszik.

A multiinfarctusos dementia diagnózisában a leggyakrabban használt kritérium a jól ismert, Hachinski-féle ischaemiás skála (10, 11). Annak ellenére, hogy ezek a pontrendszerek segítséget nyújtanak az Alzheimer-kór és a multiinfarctusos dementia elkülönítésében (12), nem alkalmasak a multiinfarctusos dementia és a multiinfarctusos dementiához társult Alzheimer-kór elkülönítésére, sőt, a dementiában szenvedő betegek in vivo diagnózisánál használatuk csak részlegesen sikeres (13). Az e skálák alapján felállított diagnózisok megbízhatósága (összehasonlítva a post mortem vizsgálatok eredményével) mintegy 80%-os (14). Az in vivo vizsgálatokkal multiinfarctusos dementiában szenvedőnek diagnosztizált betegek hozzávetőleg 50%-ánál a post mortem vizsgálatok során Alzheimer-kórt vagy Alzheimer-kór és multiinfarctusos dementia keverékét állapították meg (15). A dementiabetegek vizsgálati anyagának feldolgozása és diagnosztikai problémáinak megállapítása során a CT/MRI által nyert adatokat is bevonták.

Dementiabetegeknél a funkcionális képalkotó eljárások – a PET (Pozitron Emissziós Tomográfia) és a SPECT (Single Photon Emissziós Computer Tomográfia) – eredményei karakterisztikus mintázatot mutatnak, amelyek szignifikánsan különböznek az egészséges kontrollegyének adataitól. Ezek a kóros mintázatok párhuzamosan változnak a kognitív károsodások mértékével és a kognitív funkciók felmérésében etalonnak számító neuropszichológiai tesztekkel, ezért többé-kevésbé specifikusnak tűnnek a dementia különböző formáiban. Az általánosan használt neuropszichológiai tesztek:

Egyértelmű, hogy a korai stádiumban a legnehezebb a dementia diagnosztizálása, amikor a memória károsodásának még csak kezdeti jelei mutatkoznak. A korai diagnózis azért fontos, mert a megfelelő gyógyszeres terápia esetleg megállíthatja vagy csökkentheti a dementia progresszióját.

Az Alzheimer-kór és a multiinfarctusos dementia differenciáldiagnosztikai problémái mellett figyelmet kell fordítani az Alzheimer-kór elkülönítésére a depressziótól, a Parkinson-szindrómától, valamint a motoneuron-megbetegedésektől. Annak ellenére, hogy ezekben a kórképekben a klinikai és patológiai átfedések sokszor közös genetikai és környezeti hátteret sugallnak (20), az általánosan használt neurodegeneratív megjelölés nem zárja ki azt, hogy a megbetegedések különböző klinikummal és eltérő terápiás igénnyel is járhatnak. Egyrészt Parkinson-betegségben valószínű a dementia kialakulása (21), másrészt az Alzheimer-kóros betegeknél a vártnál nagyobb gyakorisággal fordulnak elő extrapyramidalis tünetek (28–92%) (22). Lewy-test-megbetegedésben a betegek klinikuma a Lewy-testek megoszlását tükrözi a különböző agyi corticalis régiókban, az agytörzsben. Dementiabetegeknél körülbelül 20%-ra tehető a Lewy-testek megjelenésének gyakorisága (23). Az extrapyramidalis tünetek kevésbé kifejezettek, mint Parkinson-kórban, L-dopa-terápiával befolyásolhatók. Kisfokú nigrostriatalis degeneráció mutatható ki markáns pszichotikus tünetekkel, különösen vizuális hallucinációkkal. A corticalis Lewy-testek megjelenése mellett feltételezik, hogy a dopaminerg sejtek degenerációja is fennáll.

 

Képalkotó eljárások a dementia vizsgálatában

Morfológiai képalkotás

A morfológiai képalkotó eljárások (CT, MRI) a NINCDS rendszer beépült elemei, a kivizsgálási algoritmusokban megelőzik a radionuclid-technikákat, az emissziós vagy molekuláris CT-ket (PET, SPECT) (24). A dementia kivizsgálásában, követésében, a terápia hatékonyságának felmérésében a 18F-FDG PET a favorizált (és a legérzékenyebb) vizsgálat (18F-fluoro-deoxi-glükóz farmakon alkalmazásával).

A CT és az MRI megbízhatóan detektálják a morfológiai elváltozásokat, de számos dementiatípusban csak a betegség előrehaladott stádiumában mutatnak elváltozást.

Radionuclid képalkotás

A funkcionális képalkotás egyik legfontosabb módszerévé vált ECT- (Emissziós Computer Tomográf) készülékek két csoportba sorolhatók: a PET- és a SPECT-készülékek csoportjára. A SPECT és a PET az élő szövetekbe juttatott izotópok sugárkibocsátását érzékelik, azt képezik le. A klinikai igényeknek megfelelően terjednek azok a SPECT-kamerák, amelyek PET-üzemmódra is lehetőséget nyújtanak (ciklotrontermékek felhasználásához molekuláris koincidencia detektálási mód). Az adott szerv funkciójától függően megválasztható az a molekula, amely affinitást mutat a vizsgálni kívánt funkcióhoz, szervhez; megjelölik izotóppal (radiofarmakon, tracer, radioligand), a betegbe juttatják, ahol a molekula a vizsgálni kívánt célszervhez kötődik. A radiofarmakon eloszlását emissziós CT-kamerával mérik.

Az agyi véráramlás vizsgálatához a következő feltételeknek kell megfelelnie az izotópnak:

A leggyakrabban használt radiofarmakon SPECT-nél a 99mTechnetium- (99mTc)-mal jelölt HMPAO (hexametil-propilénamin-oxim) és az ECD (etil-ciszteinát dimer); az agyszövetben ezek eloszlása arányos az agyi perfúzióval. A HMPAO-nak igen gyors az agyi felvétele, nem észlelhető zavaró redisztribúció. A beadástól számított két percen belül kötődik az agyszövethez, a kötődés órákon át mérhető. A szürke- és fehérállomány izotópeloszlásának aránya 2:1. A 99mTc által okozott sugárterhelés alacsony. Az ECD-nek szintén gyors az agyi extrakciója és a vérclearance-e, ami kedvező a felhasználhatóság szempontjából. In vitro körülmények között is stabil.

SPECT-módszerrel nem abszolút áramlási egységben mérjük a regionális agyi véráramlást (regional cerebral blood flow, rCBF), hanem a homológ agyi régiók összehasonlítása alapján perfúziós eltérésekről beszélünk. A 10%-ot meghaladó oldalkülönbség kóros.

A radioaktív anyagok felhasználása egy másik irányú fejlődést is elindított. A ciklotronok fejlődése lehetővé tette az ultrarövid felezési idejű, pozitront emittáló izotópok felhasználását. A leggyakrabban használt izotópok a 15O, 11C, 13N, 18F; felezési idejük két perctől 1,7 óráig terjed. Az izotópok eloszlása a testben PET-kamerával kvantitatíve mérhető.

A napjainkban alkalmazott különböző tracerek és emiszsziós technikák segítségével mérhető a regionális agyi véráramlás, a regionális cerebralis vértérfogat (regional cerebral blood volume, rCBV), a regionális cerebralis oxigénfelhasználás (rO2M), az oxigénextrakciós frakció (OEF), a glükózfelhasználás (rGlM), valamint a neurotranszmisszió kémiája.

Leggyakoribb emissziós komputertomográfiás vizsgálatok

18F-FDG PET-vizsgálat – Az agyi glükózanyagcsere feltérképezésére pozitront sugárzó 18F-fluoro-deoxi-glükóz (18F-FDG) farmakont alkalmazunk, ez intravénás alkalmazásra előállított steril, pyrogenmentes készítmény. Az intravénás bejuttatást követően 30–45 perces várakozás után „steady-state” állapot lép fel az agyban; a radioligand nem metabolizálódó vegyületté alakul, viszonylag hosszú ideig változatlan eloszlású marad, ezáltal ideális a leképezés számára. PET-kamerával a tomográfiás adatfelvétel mintegy 30 perc. A rögzített, nyers adatokból filterezett visszavetítéssel, rekonstrukciós program segítségével háromsíkú metszetképeket állítanak elő. Megfelelő méréstechnikai korrekciók alkalmazását követően az agyi anyagcsere-elváltozások vizuális értékelésére úgynevezett statikus feltérképezést, illetve a véraktivitás koncentrációjának ismeretében, egységnyi agytérfogatra vonatkoztatott adatok formájában kvantitatív feltérképezést végeznek.

Egyéb PET-vizsgálatok – A regionális agyi véráramlás, illetve a regionális cerebralis oxigénfelhasználás, az oxigénextrakciós frakció megítélésére véráramlásligandokat, illetve oxigéntracert alkalmazunk.

A különböző receptorrendszerek mérésére értelemszerűen az adott receptorrendszerhez legmagasabb affinitást mutató ligandot választjuk (például a posztszinaptikus D2-dopaminrendszer méréséhez 11C-raclopridet; a benzodiazepin-rendszer feltérképezésekor 18F-flumazenilt stb.)

Az agyi vérátáramlás SPECT-vizsgálata – Az agyi vérátáramlást SPECT-tel vizsgálva a leggyakrabban használt radiofarmakonok a 99mTc-mal jelzett HMPAO, illetve az ECD. A radiofarmakont ingerszegény környezetben, intravénásan juttatjuk a szervezetbe, ez a véráramlási viszonyoknak megfelelően eloszlik az agyban. Itt a kémiai átalakulás következtében (csapdamechanizmus) hosszú időn keresztül állandó marad, újraeloszlás nem lép fel, lehetőséget adva a beadást követő néhány órán belüli SPECT-mérésekre. Intravénás bejuttatást követően az anyag kötődési ideje az első két perc. A nyers SPECT-képekből rekonstrukciós program segítségével három síkban állíthatók elő tomográfiás metszetek, amelyeket vizuálisan, szemikvantitatív módon vagy region of interest (ROI) szoftverprogramok segítségével értékelhetünk.

Neuroreceptor-vizsgálatok PET-tel és SPECT-tel – Pozitron- vagy gammasugárzó izotópokkal jelzett, úgynevezett receptoraffin készítményekkel dolgozunk, eloszlásuk detektálásával (PET, SPECT) az agy biokémiai változását mérjük fel. Megjeleníthetők a dopamin-, szerotonin-, nikotin-, muszkarin-, benzodiazepin-, opiátreceptorok, amelyek mindegyike specifikus információt nyújt a különböző receptorrendszerekről.

A radionuclid képalkotás az alábbi célokra irányul:

Mindezen célok eléréséhez feltétlenül ismernünk kell a normális agy öregedésének folyamatát.

 

Fiziológiás öregedés

Az egészséges, idősebb személyek memóriaváltozása eltérőnek tűnik a dementiabetegekétől (25). Idősebb korban gyakran találhatók (általában a fehérállományban lévő) kis kiterjedésű ischaemiás agyi területek. Ma már vitatják azt az elképzelést, hogy a nagy felbontású morfológiai képalkotókon a szürkeállomány atrophiájaként látható idegsejtpusztulás a korosodással járó fiziológiás, normális folyamat következménye lenne (26). Néhány szerző szerint az atrophiás elváltozások elsősorban a fehérállományban találhatók, míg a szürkeállomány relatíve megtartott. Ezek az adatok összefüggésben állnak az állatkísérletes eredményekkel (27).

A radiofarmakonok regionális eloszlása a fiatalabb és az idősebb egyéneknél eltérő, az agy glükóz- és oxigénmetabolikus térképein és a véráramlástérképeken egyaránt. Ugyanez jellemző a neuroreceptor-ligandok regionális eloszlására is. A glükózmetabolikus térképeken a harmadik életévig regisztrálható aktivitásfokozódást követően a 3. és 7. életév között szinte semmilyen változás nem tapasztalható (28), azonban utána az agyi funkciók bármelyik fiziológiai paraméterében folyamatos csökkenés tapasztalható (29–33). Az agyi véráramlásban bekövetkezett változások jól demonstrálhatók 99mTc-HMPAO- és ECD SPECT-vizsgálatokkal is. Az aktivitásban diszkrét csökkenés látható mindkét hemispheriumban, enyhe hangsúlyozottsággal baloldalon és a homloklebenyben (34). Az izotópeloszlás arányában a legfontosabb és legszignifikánsabb elváltozás a hemispheriumok közötti aszimmetria, ez az életkor előrehaladtával fokozódik (34). A szürkeállomány radiofarmakoneloszlása egyenetlenebb, mint a fiatalabb egyéneknél, az aszimmetrikus megjelenések elsősorban a frontális, parietalis és temporalis areákra érvényesek.

 

Alkalmazható vizsgálati technikák

Dementiabetegeknél a vizsgálatok zömét nyugalmi (nem stimulált) állapotban végzik. A vizsgálatok szenzitivitása növelhető, ha a vizsgálatokat a mentális aktivitásra fokuszálva, különböző specifikus feladatok alkalmazásával, kontrollált, stimulált állapotban kivitelezik. A dementia korai szakaszában a nyugalmi agyi állapot vizsgálati eredményei csak minimális vagy semmilyen különbséget nem mutatnak a normális kontrollcsoporttal összehasonlítva. Az eltérések kifejezettebbek a kognitív aktiváció során készült vizsgálatokban, amikor a vizsgált személyek különböző neuropszichológiai működésekre irányuló feladatokat kapnak (35).

A radiofarmakonnal végzett vizsgálatokban fontos az eredmények kvantifikálása; a radioaktivitásban megfigyelhető regionális eltérések valós különbséget tükrözhetnek az agy egy adott térfogategységének tracerkoncentrációjában, de azt az agyi szövetek térfogatcsökkenése, illetve a társuló liquortéri térfogat-növekedés is eredményezheti. Annak ellenére, hogy a szürke- vagy fehérállomány izotópfelvétele egy adott egységben változatlan, az adott regionális radiofarmakon-koncentráció tükrözhet szürke- vagy fehérállományi térfogatváltozást. Fontos a PET-képek korrekciója, amire többféle módszer létezik (36, 37), a „pixel-by-pixel” alapú, kétdimenziós korrekciós módszert a liquortéri résztérfogat-effektus kiküszöbölésére Videen írta le 1988-ban (36). Ezt a módszert T2-súlyozott MRI standard szekvencia alkalmazásával háromdimenziós képi megjelenítésre is kiterjesztették (38). Bármilyen korú egészséges férfinél a liquor térfogata párhuzamban áll a globális glükózmetabolikus rátával, de a globális metabolikus ráta variációjában nem jelent többet 13%-nál (39).

A korrekciós módszerek helyesbítik a szürke- és fehérállomány változó aránya következtében fellépő liquortéri résztérfogat-effektusokat. A szürke- és fehérállomány relatív százalékos megoszlása ugyanannál a személynél vagy ugyanazon személyek között, különösen egy dementálódási folyamat eredményeként, regionálisan változik (40). A neocorticalis szürkeállomány valódi tracerkoncentrációja megbízhatóan mérhető (41).

 

Bioenergetika

A mentális aktivitás állandó oxigén- és glükózellátást igényel, így a mért regionális energiafelhasználás a regionális neuronalis aktivitást tükrözi. Mivel az agy által igényelt energia többsége az idegvégződéseknél használódik fel, a neuroglia és az idegsejttest energiaszükséglete alacsonyabb. A regionális oxigén- és glükózfelhasználás az adott agyi régióban elsősorban a serkentő és gátló neuronalis aktivitás mértékét tükrözi. A regionális neuronalis metabolikus zavarok mintázata alapján dementiabetegeknél megállapítható a különböző agyi folyamatokban érintett csökkent neuronalis aktivitás helye és mértéke. A neuronalis érintettség specifikus mintázata képezi a klasszifikáció alapját, és segítséget nyújt a terápia megválasztásához. Mivel minden idegsejt glükóz- és oxigénellátást igényel, a különböző specifikus neuronalis populációk nem különböztethetők meg a glükóz- és az oxigénmetabolikus térképek alapján. Némely idegsejt-populáció karakterizálható specifikus neurotranszmitterek és -receptorok megjelenítése során.

A neurotranszmitterek, neuroreceptorok és neuromodulátorok kvantifikációja segít elkülöníteni egyes betegségeket, segít a megfelelő gyógyszer kiválasztásában, amely specifikus receptorokon keresztül fejti ki hatását. A neuroreceptorok sűrűségének csökkenéséhez vezethet valamely specifikus neurotranszmitter regionális szintjének fokozódása, de a receptoraktivitás csökkenése feltárhat ezen specifikus neuronalis populációt érintő morfológiai elváltozást is.

 

Klinikai eredmények

A dementiamegbetegedések spektrumában messze az Alzheimer-kór a leggyakoribb. A további leggyakoribb dementiatípusok a Lewy-test-megbetegedés, a Pick-kór és a nem Alzheimer-kór típusú degenerációk.

Alzheimer-kór – Az Alzheimer-kór a dementia leggyakoribb oka. Elsőként 1907-ben Alois Alzheimer (1864–1915) írta le egy 51 éves hölgy betegségeként, mint a cerebralis cortex különös megbetegedését. A különböző memóriazavarokban szenvedő betegek agyában specifikus patológiai elváltozásokat mutatott ki, a betegek klinikai adatait összehasonlította a patológiai elváltozásokkal, gyakran évekig várva a post mortem eredményekre.

A betegek mintegy 50%-ánál progresszív kognitív hanyatlás észlelhető. A betegséget corticalis atrophia jellemzi megnagyobbodott oldalkamrákkal és kiszélesedett sulcusokkal. Az MRI-n nem specifikus fehérállományi elváltozások is találhatók (42). A neuropatológiát idegsejtpusztulás, neurofibrillaris elváltozások, senilis plakkok, granulovacuolaris degeneráció és amiloidfelhalmozódás jellemzi. A dementiabetegek pontos diagnózisa ma is hisztopatológiai adatokon alapszik. A betegségek kórszövettani jellemzése számos problémát vet fel: halott agyszövetből nyerhető, az adatok interpretálása szubjektív, nem kvantitatív és csak relatíve specifikus.

Alzheimer-kóros betegeknél változó a plakkok és a neurofibrillaris elváltozások elhelyezkedése (43). Bizonyított, hogy a betegek zöménél a kolinerg transzmisszió kifejezett deficitje mellett a dopaminerg, noradrenerg és szerotoninerg rendszerben is funkciózavar található. Valószínű, hogy az Alzheimer-kór altípusokra osztható, amelyek különböző biológiai markerekkel karakterizálhatók, és feltételezhető, hogy ezen altípusok mindegyike különböző típusú gyógyszeres terápiát igényel.

Az emissziós tomográfia (PET, SPECT) a betegségek más típusú megközelítését teszi lehetővé, és különösen hasznos, ha neuropszichológiai tesztekkel kombinálják. A radioaktív tracertechnikák lehetőséget nyújtanak a regionális agyi véráramlás feltérképezésére, a metabolizmus, az intracelluláris molekuláris kommunikáció mérésére. A betegséget klinikai, strukturális, elektromos és biokémiai irányból közelítik meg. A cél természetesen az, hogy a dementálódó betegek minél előbb pontos diagnózishoz jussanak, ez nélkülözhetetlen a terápia tervezéséhez, optimális hatásosságának eléréséhez. Az irodalomban egyetértenek a PET- és SPECT-mintázatok gyakoriságát és jellegét tekintve. A regionális agyi véráramlás, perfúzió és metabolizmus térképein bilateralis csökkenés regisztrálható a temporalis cortexben és a hátsó parietalis lebenyekben. A betegség későbbi stádiumában ezek az elváltozások kiterjedtebbek, és a frontális régióban is láthatók. PET-vizsgálatok során főként 15O-t (44) és 18F-FDG-t (45, 46) alkalmaznak. A kvantitatív analízisek révén már a dementia diszkrét jelei alapján diagnosztizálják a betegséget, jól elkülönítik a betegeket az egészséges kontrolloktól. A metabolikus elváltozások megelőzhetik a kognitív deficit klinikai jeleit, a neocorticalis metabolikus elváltozások a klinikai jeleket megelőzően 8–16 hónappal, még a figyelemkárosodás megjelenése előtt detektálhatók (47). Memóriazavarok miatt vizsgált 26 beteg hosszú távú követésében biparietalis hipometabolizmust mértek, ami 13 hónappal előzte meg a valószínű Alzheimer-kór klinikai jeleinek megfelelő NINCDS-kritériumok kialakulását (48).

 

A regionális cerebralis véráramlás vizsgálata

Dementiában szenvedő betegeknél a regionális cerebralis véráramlást (rCBF) először 133Xe-gázzal és többdetektoros készülékkel mérték. Alzheimer típusú senilis dementiában karakterisztikus mintázatnak a csökkent temporalis és parietalis véráramlás bizonyult (49, 50), de egészséges idősebb egyénnél is találtak hasonló elváltozást. A PET-eljárás fokozta a specificitást, a normális idősebb egyének és a demens betegek vizsgálati eredményei között kevesebb átfedést tapasztaltak (44).

A regionális cerebralis véráramlás és a glükózfelhasználás PET-térképein látható, neuronalis érintettséget tükröző mintázat SPECT-tel is kimutatható, vérátáramlás-tracer, például 99mTc-mal jelzett HMPAO felhasználásával. A csökkent vérátáramlást mutató területek karakterisztikusan a hátsó parietalis és temporalis lebenyekben detektálhatók, a szenzomotoros és occipitalis régiók relatív megtartottságával, de a betegség későbbi stádiumában a frontális régiók is érintetté válnak (44, 51, 52). A regionális oxigénextrakció normális (körülbelül 40%); ez arra utal, hogy az érintett agyi régiókban a csökkent cerebralis véráramlás elegendő a redukált metabolikus szükségletek kielégítéséhez. 119, Alzheimer-kórban szenvedő beteg 133Xe-nal végzett, retrospektív vizsgálati anyagában a csökkent bilateralis temporoparietalis véráramlás szenzitivitását 88%-osnak, specificitását 76%-osnak találták; 99mTc-HMPAO alkalmazásával a szenzitivitás 83%-osnak, a specificitás 60%-osnak bizonyult (53).

Az agyi perfúzió mérésére az első SPECT-vizsgálatokat az N-izopropil-p-123I-jodoamfetamin- (123I-IMP-) radiofarmakonnal végezték, amelyet ma már teljes mértékben helyettesítenek, és széleskörűen elfogadottak a 99mTc-mal jelzett farmakonok (HMPAO és ECD). A SPECT-tel mért perfúziós deficitek egyeznek a PET oxigén- és glükózmetabolikus térképein regisztrált eltérésekkel. Kezdeti stádiumban a perfúziócsökkenés a temporalis és parietalis posterior lebenyekben bilateralis, de nem mindig szimmetrikus.

A SPECT elterjedése lehetőséget adott a dementia tüneteit mutató betegek széles körű vizsgálatára. Egyértelmű, hogy ezek a radionuclid módszerek nemcsak a dementia különböző típusainak differenciáldiagnosztikájában hasznosak, hanem különösen fontosak azon betegek kivizsgálásánál, akiknél felmerül a dementia gyanúja (54). A perfúziós elváltozások jó párhuzamot mutatnak a neuropszichiátriai deficitekkel (55–58) és az autopsziás vizsgálatok eredményével (59); a temporalis régióban a mesialis régióktól a lateralis cortex irányába terjednek, majd a parietalis posterior régióba, míg klinikailag a kognitív károsodásban az egyszerű memóriazavar mellett apraxia és látótérkiesés jelenik meg (54). Bár semmilyen szignifikáns adat nem ismert Alzheimer-kórban a terápia hatékonyságára vonatkozóan, fontos a pontos diagnózis. Viszonylag nagyszámú beteg SPECT-perfúziós adatait a post mortem neuropatológiai vizsgálatokkal összehasonlítva azt találták, hogy a SPECT-tel végzett agyi vérátáramlás vizsgálatok drasztikusan csökkentették az álpozitív diagnózisok számát (60). 132, memória- és kognitív zavarok miatt 99mTc-HMPAO SPECT-tel vizsgált beteg közül 52-nél a klinikai tünetek alapján „valószínű Alzheimer-kór” diagnózist állítottak fel (61). Ezen 52 betegnél az Alzheimer-kór valószínűsége a bilateralis temporoparietalis deficit alapján 82%-os volt, a bilateralis temporoparietalis deficit és egyéb perfúziós zavarok miatt 77%; unilateralis temporoparietalis deficitet találtak 57%-uknál, kizárólag frontális deficitet 43%-uknál, 18%-ban egyéb nagy kiterjedésű defektust. A betegek 19%-ánál normális perfúziómegoszlást észleltek, memóriadeficit kezdeti jeleivel. A betegek követése tíz hónapig tartott. A SPECT vérátáramlás-mintázatának különbözősége alapján az Alzheimer-kóros betegek elkülöníthetők a frontotemporalis dementiától (62).

A kolinerg rendszer stimulálása fizostigminnel Alzheimer-kóros betegeknél a temporalis és hátsó parietalis régióban véráramlás-fokozódást eredményezett, a kontrollegyéneknél viszont nem észleltek ilyen változást (63). Ez nem magyarázható a fokozott neuronalis aktivitás következményével. Ezekben az esetekben valószínűleg fokozott regionális agyi véráramlás áll fenn, a kognitív funkciók növekedése és az agyi metabolikus aktivitás fokozódása nélkül. Hat egészséges önkéntes vizuális stimulálása a regionális agyi véráramlás fokozódását okozta az elsődleges látókéregben, 15,0±4,4 ml/100g/min értékekkel [átlagosan ±standard deviáció (SD)], a szén-dioxid normális artériás parciális nyomása mellett; ha hypocapniát idéztek elő (pCO2=27 Hgmm) csak 9,3±4,4 ml/100g/min véráramlás-értékeket mértek az egészséges egyéneknél (64). Ebből az következik, hogy a regionális véráramlás több tényezőt tükröz, mint csupán magát a neuronalis aktivitást.

 

A vér-agy gát permeabilitás vizsgálata

A vér-agy gát permeabilitása Alzheimer-kóros betegeknél intakt, rubídium- (82Rb-) és 68Ga-etilén-diamin-tetraacetilsav- (EDTA-) mérések segítségével vizsgálható (65). Alzheimer-kóros betegeknél a globális glükózmetabolizmust reprezentáló sebességi állandók normálisak, a 18F-FDG transzport a vérből az agyba normális (65, 66), ez további bizonyíték arra, hogy a vér-agy gát nem érintett a betegségben.

 

A regionális glükózfelhasználás vizsgálata

Alzheimer-kóros betegeknél a regionális agyi véráramlás és -metabolizmus párhuzamban áll (44). Az agy abnormális regionális glükózfelhasználásának és regionális véráramlásának a mintázata azonos eloszlású, mindkettőnél csökkenés észlelhető a parietalis és a temporalis régióban (67–70). A betegség progressziójával az agyi metabolikus elváltozások kifejezettebbé és kiterjedtebbé válnak, a frontális lebenyek is károsodnak (45, 71, 72). A subcorticalis struktúrák, az occipitalis régió és a cerebellum metabolikus aktivitása a betegség késői stádiumában is megtartott (45, 73). Dementiamegbetegedéseknél a mentális diszfunkció párhuzamban áll a regionális glükózfelhasználás mértékével. A beszédfunkció zavarának klinikai tüneteinél kifejezett hipometabolizmus látható a bal frontális, temporalis és parietalis régiókban; döntően vizuális-konstruktív működészavar esetén a jobb parietalis cortexben látható metabolikus zavar; főként a memóriadeficit klinikuma esetén pedig relatíve szimmetrikus deficitek regisztrálhatók, elsősorban a temporalis corticalis régiókban (70). A betegség korai stádiumában aszimmetrikus eltérések jelenhetnek meg; ez néhány éven át fennállhat, és párhuzamot mutat a neuropszichológiai aszimmetrikussággal (74).

 

Neuroreceptor-vizsgálatok

Kolinerg rendszer

Az Alzheimer-kóros betegek kolinerg rendszerének vizsgálatai során az acetil-kolin-szintézis és -transzport károsodása mutatható ki mind az állatkísérletekben, mind az emberi magatartás vizsgálatainál (75–79). Egészséges egyéneknél az acetil-kolin a nucleus basalisban, a corticoid basalis magokban szintetizálódik és a hippocampusba, a neocortexbe transzportálódik. A kolinerg funkciódeficit korrelál a senilis plakkformáció kifejezettségével és a kognitív zavar mértékével (77).

A PET-tel végzett receptorvizsgálatok pótolhatatlan értékűek az alkalmazott gyógyszerek hatásfokának monitorozásában, valamint az új gyógyszerek bevezetésének tesztelésében (80). A kolin-acetil-transzferáz enzim aktivitásának csökkenése párhuzamban áll a neurofibrillaris elváltozások kialakulásával, illetve annak mértékével és a klinikai képpel (77).

Muszkarin kolinerg rendszer

Az Alzheimer-kóros betegek szöveteinek és corticalis biopsziaanyagának post mortem vizsgálatai egybehangzóan a praesynapticus kolinerg neuronalis markerek aktivitáscsökkenését mutatják (81–84). A postsynapticus muszkarinreceptorok neuronalis sűrűségét és affinitását egészséges kontrollokéval összehasonlítva, nem találtak különbséget (81, 82, 84, 85). Az irodalomban a postsynapticus muszkarin kolinerg receptorok sűrűségével kapcsolatban csökkent (83, 86) és fokozott (87, 88) receptorsűrűségről egyaránt találunk közlést.

Mind a PET, mint a SPECT jól használható a postsynapticus muszkarin kolinerg receptorok in vivo mérésére. Többnyire az alábbi tracereket alkalmazzák: 3-kvinuklidinil-4-123I-jodobenzilát (89, 90), [N-11C metil]-benztropin (91), [11C]-szkopolamin (92, 93), [11C]-tropanilbenzilát (94), [123I]-4-jododexetimid és [123I]-4-jodolevetimid kombináció (95, 96). Ezen muszkarin kolinerg receptorligandok mindegyike a neostriatumhoz és a neocortexhez kötődik, ahol az M1-receptor-altípus van túlsúlyban, valamint a thalamushoz és cerebellumhoz, ahol az M2-receptor-altípus található (97).

Az Alzheimer-kóros betegek 2/3-ánál mutatták ki a 3-kvinuklidinil-4-123I-jodobenzilát-muszkarinreceptor kötés csökkenését a frontális és temporalis posterior cortexben (98), amelynek hátterében lokális receptorsűrűség-csökkenés vagy affinitáscsökkenés állhat, de eredményezheti idegsejtpusztulás is (neuronal loss), továbbá az izotóp csökkent transzportját tükrözheti a receptorkötődési helyekhez.

Nikotin kolinerg rendszer

Alzheimer-kóros betegek agyszövetének in vitro vizsgálata markáns csökkenést mutatott a nikotinreceptorokban (99–103). A nikotinreceptorokat in vivo 11C-nikotin radiofarmakonnal mérték majmokban (104, 105) és embernél (87, 106). Alzheimer-kóros betegeknél 20-30%-kal csökkent a 11C-nikotin-kötés a frontotemporalis régiókban, összehasonlítva az egészséges kontrollokkal (87). Nem tisztázott, hogy a csökkent tracerfelvétel hátterében a vér-agy gát transzportjának károsodása, csökkent receptorsűrűség, esetleg csökkent affinitás áll-e.

Szerotoninerg rendszer

Alzheimer-kór korai stádiumában a post mortem vizsgálatok során kórosnak találták a szerotoninerg rendszert (107–109). A szerotonint szintetizáló idegsejtek a medialis és paramedialis areákban helyezkednek el a mesencephalonban, ponsban, medullában és a centrális raphe maghoz projektálnak. Alzheimer-kórban az atrophián, neurofibrillaris degeneráción kívül bizonyított azoknak az idegsejteknek a pusztulása, amelyek a szerotoninerg neurotranszmitter rendszer corticalis projekcióját képezik (110). Az 5-hidroxitriptamin- (5-HT-, szerotonin-) receptorok száma 3H-5-HT-tracerrel mérve a temporalis cortexben és a limbicus struktúrákban kevesebbnek bizonyult; ez az 5-HT2-receptoroknak az 5-HT1-receptorokhoz viszonyított kifejezettebb érintettségére utal (109).

Az 5-HT2-receptorok in vivo megjelenítését először egészséges önkénteseknél végezték, 11C-N-metilspiperon-tracerrel (111). A 11C-N-metilspiperon a D2-receptorok mérésén túl az 5-HT2-receptorokat is megjeleníti, mivel nagy affinitással kötődik a dopamin D2-receptorokhoz és ötödnyi affinitással az 5-HT2-receptorokhoz (112). A dopamin D2-receptorok száma a neocortexben alacsony, így a 11C-N-metilspiperon neocorticalis felvétele az 5-HT2-receptor-kötést méri. Az 5-HT2-receptorok in vivo megjeleníthetők továbbá N1-([11C]-metil)-2-Br-LSD (113), 11C-N-metilketanszerin és 18F-szetoperon PET-ligandokkal (114, 115). Alzheimer-kóros betegeknél a 18F-szetoperon in vivo kötődése 35–69%-kal csökken az összes neocorticalis régióban, temporalis és frontális hangsúlyozottsággal.

GABA-erg rendszer

A GABA-erg ingerületátvitelt a benzodiazepinreceptorokhoz kötődő 11C-flumazenil tracer felhasználásával vizsgálják (116). Alzheimer-kóros betegeknél a vegyület transzportja a parietalis régióba 26%-kal csökkent, 0,20±0,05 ml plazma/ml agyszövet/min értékre (átlag±SD); az idősebb, egészséges kontrolloknál 0,27±0,02 ml plazma/ml agyszövet/min értékek mérhetők. A 11C-flumazenil-kötés, illetve a receptorsűrűség Alzheimer-kór esetén (5,0±1,0 ml plazma/ml agyszövet) nem különbözött az idősebb egészséges kontrollok adataitól (5,2±1,3 ml plazma/ml agyszövet), vagyis a véráramlás csökkent volt, de a benzodiazepinreceptorok sűrűsége nem mérséklődött. Ez a tanulmány bizonyítja, hogy egyszerű izotópkinetikai modellek segítségével elkerülhető a tracerakkumulációban mutatkozó elváltozások helytelen interpretálása.

Opioid rendszer

Állatkísérletek alapján az endogén opioid peptidek ingerületátvivő szerepet játszhatnak a memóriaműködésben (117). Az endogén opioidok károsítják a tanulást és a memóriát, ugyanakkor az opioidreceptor-antagonista naloxon javítja a memóriát (118). Ugyancsak bizonyított, hogy az endogén opioidok érintettek a neuroglia és a neuronok növekedésének szabályozásában (119, 120).

Az ember memóriájának működésében az endogén opioidok szerepe kevésbé bizonyított. Alzheimer-kóros betegek naloxonkezelést követő kezdeti vizsgálatai a kognitív funkciókban javulásra utaltak (118), de a későbbi vizsgálatok ezt nem igazolták (121).

Egyéb neurotranszmitter rendszerek

Alzheimer-kóros betegek post mortem vizsgálatai mind a dopamin-, mint a norepinefrinreceptorok csökkenését igazolták (122–129). Alzheimer-kóros betegek dopaminreceptor-vizsgálatai csökkenést mutattak a striatum D1-receptor-sűrűségében, de a D2-receptorokéban nem (130). A betegség hátterében ingerületátviteli zavar állhat vagy elváltozás a neurotranszmitterek szintézisében, tárolásában, felszabadításában, de akár funkciózavar is a neurotranszmitter-metabolizmusban, -újrafelvételben stb.; jelenleg még folyik az e folyamatok mérésére alkalmazható módszerek kifejlesztése (131, 132).

Az Alzheimer-kór klinikai diagnózisának megbízhatósága fokozható, ha a klinikai és képalkotó információkat (CT/MRI, PET/SPECT) a liquor különböző biokémiai markereivel kombináljuk (például b-amiloid, PHFt protein, neuromodulin stb.), amelyek különböző patogenetikai folyamatokra jellemzőek (133).

 

Irodalom

  1. Hales RE. The American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry, 2nd edn, 1994.
  2. American Psychiatric Association Diagnostic and Statistical Manual of mental Disorders, 4th edn, 1994.
  3. Rabins PV. Hospital Community Psychiatry 1983;34:830-5.
  4. Cummings JL. JAMA 1980;243:2434-9.
  5. Oshima S. Science 1996;273:42-5.
  6. Ineichen B. Br J Psychiatry 1987;150:193.
  7. US Congress Office of Technology Assessment, US Government Printing Office, 1987.
  8. Silverman DH. J Nucl Med 2000,41:1929-32.
  9. McKhann G. Neurology 1984;34:939-44.
  10. Hachinski VC. Arch Neurol 1975;32:632-7.
  11. Hachinski VC. Dementia; Churchill Livingstone, Edinburgh, 1987b.
  12. Rosen WG. Ann Neurol 1980;7:486-8.
  13. Erkinjuntti T. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988;51:1037-44.
  14. Joachim CL. Neuropathology 1986;36(Suppl1):226.
  15. Davis KL. J Nucl Med 1992;33:312.
  16. Folstein MF. J Psychiatr Res 1975;12:189-98.
  17. Blessed G. Br J Psychiatry 1968;114:797-811.
  18. Roth M. Br J Psychiatry 1986;149:698-709.
  19. Roth M. The Cambridge examination for mental disorders of the elderly. 1988.
  20. Appel SH. Ann Neurol 1981;10:499-503.
  21. Brown RG. Lancet 1984;i:1262-5.
  22. Hamil RW. Ann N Y Acad Sci 1988;515:411-20.
  23. Perry RH. J Neurol Sci 1990;95:119-39.
  24. Borbély K. Clin Neurosci/Ideggyógy Szle 1998;51:274-80.
  25. Crook T. Dev Neuropsychiatry 1986;2:261-76.
  26. Wickelgren I. Science 1996;271:48-50.
  27. Peters A. Cerebral Cortex 1994;4:621-35.
  28. Chugani HT. Science 1986;231:840-3.
  29. Hoffman JM. Neurology 1988;38 (Suppl 1):371.
  30. Yoshii F. J Cereb Blood Flow Metab 1988;8:654-61.
  31. Waldemar G. J Cereb Blood Flow Metab 1991;11:508-21.
  32. Amenta, F. Mech Ageing Dev 1991;61:249-73.
  33. Mielke R. J Neural Transm 1998b;105:821-37.
  34. Markus HS. Nucl Med Commun 1993;14:628-33.
  35. Rapoport SI. Ann N Y Acad Sci 1999;893:138-53.
  36. Videen TO. J Cereb Blood Flow Metab 1988;8:662-70.
  37. Meltzer CC. J Nucl Med 1999b;40:2053-65.
  38. Meltzer CC. J Comput Assist Tomogr 1990;14:561-70.
  39. Schlageter NL. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987;50:779-85.
  40. Rusinek H. Radiology 1991;178:109-14.
  41. Müller-Gärtner HW. J Cereb Blood Flow Metab 1992a;12:571-83.
  42. Constans JM. Radiology 1995;197:517-23.
  43. Kemper T. Clinical Neurology of Aging. 1984.
  44. Frackowiak RSJ. Brain 1981;104:753-88.
  45. Kumar A. Neuropsychopharmacology 1991;4:35-46.
  46. Phelps ME. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97(16):9226-33.
  47. Grady C. J Clin Exp Neuropsychol 1988;10:576-96.
  48. Kuhl DE. J Cereb Blood Flow Metab 1987;7(Suppl):S406.
  49. Gustafson L. Monogr Neural Sci 1984;11:111-7.
  50. Risberg J. Dan Med Bull 1985;32:48-51.
  51. Neary D. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987;50:1101-9.
  52. Prohovnik I. Neurology 1988;38:931-7.
  53. Bonte FJ. Semin Nucl Med 1990;20:342-52.
  54. Costa DC. PhD Thesis, University of London, 1989.
  55. Costa DC. J Cereb Blood Flow Metab 1988;8:S109-15.
  56. Burns A. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989;52:248-53.
  57. Toone B. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69:148-9.
  58. Kogure D. J Nucl Med 2000;41:1155-62.
  59. Ashford JW. J Nucl Med 2000;41:57-64.
  60. Jobst KA. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1992;55:190-4.
  61. Holman BL. J Nucl Med 1992;33:181-5.
  62. Charpentier P. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69:661-3.
  63. Geaney DP. Lancet 1990;335:1484-7.
  64. Shimosegawa E. J Nucl Med 1992;33(Suppl1):827.
  65. Friedland RP. J Comput Assist Tomogr 1983;7:590-8.
  66. Friedland RP. Neurology 1989;39:1427-34.
  67. Benson DF. Arch Neurol 1983;40:711-4.
  68. Chase TN. Ann Neurol 1984;15(Suppl1):170-4.
  69. Duara R. Neurology 1986;36:879-87.
  70. Foster NL. Neurology 1983;33:961-5.
  71. Chase TM. Arch Gerontol Geriatr 1987;6:289-97.
  72. Kumar A. J Psychiatr Res 1990;24:97-106.
  73. Cutler NR. Ann Neurol 1985;18:298-309.
  74. Haxby JV. J Cereb Blood Flow Metabol 1985;5:193-200.
  75. Bowen DM. Lancet 1974;i:1247-9.
  76. Davies P. Lancet 1976;ii:11-4.
  77. Perry EK. Br Med J 1978;2:1457-9.
  78. Francis PT. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:137-47.
  79. Shinotoh H. Ann Neurol 2000;48:194-200.
  80. Kuhl DE. Ann Neurol 2000;48:391-5.
  81. Bowen DM. J Neurochem 1983;41:266-72.
  82. Perry EK. Lancet 1977;1:189.
  83. Reisine TD. Brain Res 1978;159:477-81.
  84. White P. Lancet 1977;1:668-71.
  85. Nordberg A. J Neural Transm 1983;56:13-9.
  86. London ED. Dynamics of Cholinergic Function. 1986.
  87. Nordberg A. J Neural Transm 1987;69:19-32.
  88. Waller SB. Can J Neurol Sci 1986;13:528-32.
  89. Holman BL. JAMA 1985;254:3063-6.
  90. Weinberger DR. J Cereb Blood Flow Metab 1989;9:S537.
  91. Dewey SL. Synapse 1990;5:213-23.
  92. Frey KA. Seventeenth annual meeting of the Society for Neuroscience 1987;13:1658.
  93. Koeppe RA. J Nucl Med 1986;27(Suppl):936-7.
  94. Lee KS. J Cereb Blood Flow Metab 1991;11:S790.
  95. Müller-Gärtner HW. J Cereb Blood Flow Metab 1992b;12:562-70.
  96. Wilson AA. J Med Chem 1989;32:1057-62.
  97. Cortes R. Neuroscience 1987;20:65-107.
  98. Weinberger DR. Arch Neurol 1991;48:169-76.
  99. Flynn DD. J Neurochem 1986;41:1948-54.
  100. Giacobini E. Prog Brain Res 1989;79:335-44.
  101. Nordberg A. Neurosci Lett 1986;72:115-9.
  102. Perry EK. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987;50:806-9.
  103. Whitehouse PJ. Brain Res 1986;371:146-51.
  104. Maziere M. Eur J Nucl Med 1976;1:255-8.
  105. Nordberg A. J Neural Transm (Park Dis Dement Sect) 1989;1:195-205.
  106. Nybäck H. Prog Brain Res 1989;79:313-9.
  107. Bowen DM. Lancet 1979;i:11-4.
  108. Cross AJ. Ann NY Acad Sci 1990;600:405-17.
  109. Cross AJ. J Neurol Sci 1984;64:109-11.
  110. Mann DMA. Clin Neuropathol 1984a;4:199-205.
  111. Wagner HN. Science 1983;221:1264-6.
  112. Borbely K. Acta Neurol Scand 1999a;100:42-52.
  113. Wong DF. Synapse 1987;1:393-8.
  114. Blin J. Eur J Pharmacol 1988;147:73-82.
  115. Blin J. J Neurochem 1990;54:1744-54.
  116. Meyer MA. J Nucl Med 1992;33(Suppl1):887.
  117. Zager EL. Neurosurgery 1985;17:355-69.
  118. Reisberg B. N Engl J Med 1983;308:721-2.
  119. Ricalde AA. Neurosci Lett 1990;115:137-43.
  120. Stiene-Martin A. Dev Brain Res 1991;60:1-7.
  121. Henderson VW. Ann Neurol 1989;25:404-6.
  122. Adolfsson R. Br J Psychiatry 1979;135:216-23.
  123. Arai H. J Neurochem 1984;43:388-93.
  124. Bondareff W. Neurology 1982;32:164-9.
  125. Bowen DM. Br J Psychiatry 1990;157:327-30.
  126. Cross AJ. J Neurol Sci 1983;60:383-92.
  127. Iversen LL. Neurosci Lett 1983;39:95-100.
  128. Mann DMA. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987;50:341-4.
  129. Yates CM. Lancet 1979;ii:851-2.
  130. Kemppainen N. Neurology 2000;55:205-9.
  131. Imahori Y. J Nucl Med 1992;33:413-22.
  132. Scheffel U. NIDA Res Monogr 1994;138:111-30.
  133. Blennow K. J Neural Transm 1998;53(Suppl1):223-35.