Agyérbetegségek 2002;7(1):2-9.

VASCULARIS DEMENTIA

A XXI. század egyik nagy kihívása: a vascularis dementia

dr. Tariska Péter
Országos Pszichiátriai és Neurológia Intézet Memória Klinika, Budapest

Évek jönnek, évek mennek.
Minden új és régi minden.

 

A jeles költő, Eminescu talán leghíresebb verséből kiragadott részlet óhatatlanul az emlékezetbe villan a vascularis dementiák tárgyalásánál. A XX. század elejétől az agyi arteriosclerosistAlzheimer postulatuma alapján, amely szerint a lumenükben beszűkült agyi ereken át a vérellátás elégtelenné válik és ez neuronpusztuláshoz vezet – az időskori szellemi hanyatlás leggyakoribb okának tartották. Ennek az elképzelésnek némiképp mechanikus jellegére Mingazzini már ekkortájt is felhívta a figyelmet. A multiinfarctusos dementia koncepciót (csak bizonyos számú és mértéket elérő, vagy bizonyos lokalizációjú gócos bántalom magyarázhatja a hanyatlást) 1974-ben Hachinski és munkatársai fogalmazták meg elsőként ilyen világosan (1); viszont ennek revízióját is a jeles szerző vetette fel 1994-ben, vci2-formulájával. Ebben a vci egyik jelentése vascular cognitive impairment, a másik pedig vascular cause and interaction rövidítése (2). Hachinski szerint a vascularis dementia fogalomban a „vascularis” túl általános, mert nagyon sok ok állhat mögötte, a „dementia” viszont túlságosan leszűkítő, mert a mentális hanyatlás enyhébb formáit kizárja. Célszerű ezért a kognitív zavarra koncentrálni és megfelelő pszichometriai módszereket kidolgozni annak detektálására. Ennek a felvetésnek a fontosságát fényesen igazolták az utóbbi évek kutatásai. Az újabb vizsgálatok ismét a multiregionálisan (globálisan?) megnyilvánuló hipoperfúzió szerepére hívják fel a figyelmet. A részletekről Horváth közelmúltban írt kitűnő áttekintést (3). A hipoperfúzió egyébként az egyik fontos láncszem, amely az Alzheimer-kórt vascularis patogenetikai faktorokkal hozza kapcsolatba (4).

Bizonyos fokú spirálszerű körkörösség a terápia terén is megfigyelhető. Az 1970-es évek elején nagy szakmai érdeklődést kiváltó nootrop készítményeknek egyre több új vonását ismerjük meg. Míg az 1990-es évek elején, a bizonyítékon alapuló orvoslás egyébként jogos szakmai igényességét némi túlzással alkalmazók kritikája nyomán rövid ideig még annak a lehetősége is felmerült, hogy e szerek a pszichofarmakológiai történelem kövületei közé kerülhetnek, az újabb vizsgálatok egyre markánsabban körvonalazzák hasznosságukat mai terápiás fegyvertárunkban.

A jelenlegi áttekintésben a legforrongóbb nozológiai discussio rövid felvillantása után a gyógyszeres kezelés lehetőségeit részletezzük, mivel sok új vizsgálati adat és számos olyan törekvés ismert, amely a közeljövőben jelentős fordulatot hozhat. A vascularis dementiák előfordulási gyakoriságának részleteire nem térünk ki: a később bemutatandó terminológiai bizonytalanság ugyanis nagyban nehezíti ennek pontos megítélését. Általában az összes dementia 9–33%-ánál adják meg ezt a kórokot fő tényezőként (5).

 

A klinikai kép körvonalai

A vascularis okú szellemi hanyatlásnál – mint általában a dementia esetén – a diagnosztika három dimenzióját érdemes elkülöníteni:

Négy diagnosztikai ismérvrendszer terjedt el nemzetközileg elég széles körben:

Egyet kell értenünk azzal a kritikával, hogy ezeknek a rendszereknek az a legfontosabb hibája, hogy túl restriktívek, de túl permisszívek is egyidejűleg (10). Túlságosan leszűkítők azért, mert a szenzoros és/vagy motoros deficit a valószínű vascularis dementia diagnózisa felállításának alapfeltétele, és így azokat a betegeket, akiknél a szélütés sem motoros, sem szensoros tünetet nem okozott, eleve kizárják a körből. Ugyanakkor túl engedékenyek azért, mert a „stratégiai infarktus” esetén egyetlen, kis kiterjedésű infarktust is elegendőnek tartanak a diagnózis megállapításához. Sajnálatosan csekély a rendszerek összhangja egymással: Wetterling és munkatársai (11) 167 demens betege közül mindössze ötnél(!) tudták mind a négy rendszer szerint megállapítani ezt a diagnózist; a legengedékenyebbnek a DSM-IV bizonyult. Chui és munkatársai (12) újabb vizsgálatában ezeket a rendszereket és a Hachinski-skála értékét elemezve, szintén arra a következtetésre jutottak, hogy e rendszerek egymással nem felcserélhetők; a legpermiszszívebb a Hachinski-skála és a DSM-IV. A méltán népszerű és a családorvosi első tájékozódásnál is ajánlott, több vizsgálat szerint is igen megbízható Hachinski-skálával kapcsolatban nem árt a nagy tekintélyű szerzőpár, Loeb és Meyer (13) véleményét szem előtt tartani. Ha szelektálatlan dementiacsoportban kizárólag ez a diagnózis alapja, elfogadhatatlanul nagy arányban állapítanak meg vascularis dementiát.

A négy rendszer – szakorvosok többsége előtt jól ismert – részleteinek bemutatása helyett a korábbi három diagnosztikai síkra összpontosítva kíséreljük meg a vitatott kérdéseket bemutatni.

A dementia tényének megállapítása

Ebben a vonatkozásban nincsen lényeges különbség sem az egyes rendszerekben, sem a mentális hanyatlás jól megszokott ismérveit nézve. Lényegük: az emlékezetzavar, a corticalis tünetcsoportok (aphasia, apraxia, agnosia), a cselekvéstervezés-ítéletalkotás zavara és a személyiségváltozás különböző összetételű, a korábbi szinthez viszonyítva egyértelműen hanyatlásként definiálható olyan mértéke áll fenn, amely a szociális működésekben is zavart eredményez. Fontosak a tünetcsoport összetételére jellemző azon vonások, amelyek inkább a vascularis dementiákra karakterisztikusak, mint a dementia másik igen gyakori okára, az Alzheimer-betegségre. Lényeges az is, hogy kellő figyelmet fordítsunk a „predementia” állapotra, az enyhe kognitív zavarra (mild cognitive impairment, MCI). Ez cerebrovascularis károsodás esetén legalább olyan gyakori, mint a dementia; ebben a szakaszban a legreményteljesebbek a profilaktikus és/vagy neuroprotektív stratégiák. A MCI tünetcsoportja a dementiával megegyező tünetekből tevődik össze. Legfontosabb különbség az, hogy a zavar még nem befolyásolja számottevően a szociális működéseket. Az enyhe kognitív zavar tüneteit mutató betegek csoportjában évente 10-15%-uknál dementia alakul ki. Az intenzív klinikai kutatások eredményei alapján bizonyos fajta neuropszichológiai deficit kialakulása (a késleltetett felidézés és az executiv működés zavara) (14), illetve az MRI-vel igazolt hippocampalis atrophia és az entorhinalis cortexben PET-tel kimutatott eltérés rossz prognózis előrejelzője (15).

A klinikai állapotrögzítést standardizált vizsgálatok segítik. Ezek részleteit illetően a két Szakmai Kollégium közös anyagára (16) utalunk. A dementiában leggyakrabban használt teszteket az 1. táblázatban soroltam fel; további részletek az Alzheimer-kórral foglalkozó könyvben olvashatók (17). A különböző eredetű dementiákat jellemző, differenciáldiagnosztikus szempontból lényeges vonások Lovell és Nussbaum összegzése nyomán a 2. táblázatban láthatók (18).

1. táblázat. Állapotrögzítésre és -követésre ajánlott tesztek dementiában

A vizsgálat neveLeírásInformáció ÉrtékelésMegjegyzés
A kognitív állapot vizsgálata
Mini Mental State (MMS)Folstein et al, 1975A kognitív működések széles spektrumáról gyors tájékozódást tesz lehetővé0–30 pont (nem kóros: 30)Standard, nemzetközileg ez a legelterjedtebb „gyorsteszt”; „gyenge pontja”: az absztrakciós készséget nem vizsgálja!
dementia <=24 pont esetén; Alzheimer-kórban évi 2–3 pontértékromlás várható
Módosított MMSTeng és Chiu, 1987Mint fent 0–100 pont (nem kóros: 100)Szélesebb spektrumú információt nyújt, mint az MMS; hátránya: nemzetközileg nem standardizált
Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS)Rosen et al 1984A kognitív és a nem kognitív funkciók vizsgálata0–120 (nem kóros: 0)
ADAS-Cog: 0–70
ADAS-Ncog: 0–50
Standard eszköz az Alzheimer-kór farmakoterápiája hatásának leméréséhez; időigényesebb; a szenzitivitás kérdéses; Alzheimer-kórban évi 7–9 pont hanyatlás várható
SzópárpróbaRanschburg, ZiehenMegjegyző emlékezet, figyelem, koncentráció0–100% (normál: 88–92%)Főleg enyhe zavar esetén informatív, de igen sok tényező befolyásolja az eredményt!
Számösszekötés (trail-making test)Nürnberg Alters InventoryFigyelem, koncentrációGyorsaság (mp) hibaszám (maximum: 3)A neurokognitív zavar enyhe stádiumában igen hasznos vizsgálat; kéttengelyű értékelés miatt nehéz lehet az interpretáció
Órarajzolási tesztShulman et al, 1986Executiv működések, idő, téri elrendezésKvalitatív; pontozás: I–X Gyors, igen informatív vizsgálat, kezdeti stádiumban is értékes!
A dementia súlyosságának mértékét jelző vizsgálatok
"Globális Deteriorizációs Skála (GDS)"Reisberg et al (1982)A dementia súlyossága1–7 fokú skála (normál: 1)Nemzetközileg széles körben használt, strukturált interjú eszköze; azonban bizonyos tünetek alig jelennek meg, például: aphasia
Functional Assessment Staging (FAST)Reisberg et al (1988)A dementia súlyossága1–7 fokú skála, 16 item (normál: 1)Nemzetközileg széles körben használt, GDS-sel szoros a kapcsolat; egyszerűbb, heteroanamnézis szükséges!
A napi aktivitás (önellátás) vizsgálata
Blessed Dementia Rating Scale (BDRS)Blessed et al (1968)Magatartási tünetek, napi aktivitás0–28 pont (nem kóros: 0)Széles körben elterjedt; heteroanamnézis szükséges!
A nem kognitív (pszichés és magatartási) tünetek vizsgálata
"BEHAVE-AD: Behavioral Pathology in AD"Reisberg et al (1987)Nem kognitív tünetek, magatartási tünetekTünetlista szerint rögzítés (0–75 pont)Széles körben elterjedt; felvételéhez heteroanamnézis szükséges!
BPRS: Brief Psychiatric Rating ScaleOverall és Gorham (1962)Nem kognitív és magatartási tünetek18 item, 1–7 pont
határok: 18–126
(nem kóros: 18)
Az általános pszichiátriában széles körben elterjedt vizsgálat; elemzés I–V faktor szerint is lehet; nem érzékeny a mániára

2. táblázat. A neuropszichológiai diszfunkció jellegzetességei idős betegeknél

A betegségA neuropszichológiai zavar jellegzetességei
Alzheimer-kór
  • A friss megjegyző emlékezet zavara a legkifejezettebb, de károsodott a megőrzés és a felidézés is;
  • intruzív hibák szólistatanulásnál;
  • kifejezett a megnevezés zavara, súlyosabb esetben egyéb aphasiás jelenségek is észlelhetők;
  • vizuospatialis zavar van jelen;
  • előrehaladottabb szakaszban: apraxia, agnosia, globális intellektushanyatlás.
Frontális lebenyi dementia
  • Executiv működések zavara: perseveratio, a tervezés kudarca, károsodott szintézis, csökkent mentális flexibilitás;
  • a fogalomalkotás deficitje: konkretizáció;
  • csökkent fluencia (verbális és nem verbális);
  • szelektív figyelem, a munkamemória károsodása, a disztributív figyelem markáns csökkenése;
  • csökkent belátási képesség;
  • kifejezett mértékű személyiségváltozás (korai jel) (apathia, inercia vagy gátlástalanság), de ekkor még elég jól megtartott az emlékezet.
Vascularis dementia
  • Szigetszerű deficit, amelynek jellegzetességei az agyinfarktus helyétől függenek;
  • féltekei lateralizációs túlsúly a tünetekben, infarktuslokalizáció-függő
  • a globalis hanyatlás lassú, inkább lépcsőzetes.
Subcorticalis dementia (Parkinson-kór, Huntington-kór stb.)
  • Jelentős pszichomotoros lassulás;
  • kifejezett mértékű emlékezetzavar;
  • kórtünetek a beszédben és a motoros rendszerben;
  • a fogalomalkotás zavara; csökkent mentális flexibilitás;
  • károsodott belátási képesség;
  • gyakori depresszió.
Depresszív pseudodementia
  • A megnevezés csak enyhe fokban érintett;
  • a figyelem és az azonnali megjegyzés érintett, de a megőrzés és a felidézés nem mutat lényeges eltérést;
  • új anyag tanulása lehetséges és a tanulási görbe normális, például szólistatanulásnál;
  • a belátás károsodott;
  • depresszió tünetei észlelhetők.

 

A dementia okának felderítése

Nehéz feladat az oki diagnózis felállítása, tehát annak kimondása, hogy a megállapított agyi érbetegség okozza a dementiát. Itt két szempontot érdemes figyelembe venni, a károsodás(ok) lokalizációját és a hanyatláshoz való időviszonyát. A BNO-10 és DSM-IV ezekkel csak körvonalaiban foglalkozik. Az ADDTC ismérvek neuroradiológiai kritériumokat is bevonnak (CT, vagy T1-súlyozott MR, infarktusok száma), magának a cerebrovascularis betegségnek a részleteit viszont a NINDS-AIREN rendszer bontja ki inkább.

Az ADDTC-rendszerben a valószínű ischaemiás-vascularis dementia kritériumai a következők:

A NINDS-AIREN rendszer fő összetevői:

Fentiekből is egyértelmű, hogy meghatározó jelentőségű a korrekt és korszerű, részletes neuroradiológiai kivizsgálás (19). Kritikus tényező az időviszony megállapítása, mivel a mindennapi gyakorlatban sok olyan beteggel találkozunk, akik többé-kevésbé progresszív emlékezethanyatlás miatt jelentkeznek az első szakorvosi vizsgálatra, a CT/MRI ischaemiás-cerebrovascularis gócos bántalmakat tár fel, és többnyire még ennek birtokában, retrospektíven sem deríthető fel, hogy ezek mikor következhettek be. A vascularis dementia mint kizárólagos ok megállapítása ilyenkor nem lehetséges. Feltehető, hogy többségében Alzheimer-kórral ötvözött esetekről van szó, ahol a szélütés, ismert módon, jelentősen fokozza a dementia hanyatlási rátáját (20).

A konkrét, egymástól klinikai vizsgálat, illetve adatok alapján elkülöníthető kórformák fő csoportjai:

Magyar nyelven részletek Leél-Őssy kitűnő áttekintésében (21) és korábbi könyvekben (17, 19) olvashatók.

Magatartástünetek

Az aktuális magatartástünetek többnyire nem vezethetők le egyedül a kognitív zavarból.

A legfontosabb tényezők a következők:

 

A gyógyszeres kezelés mai gyakorlata

A vascularis dementia kezelési vázát a 3. táblázatban foglaltam össze.

3. táblázat. A vascularis dementiák kezelési stratégiái

Gyógyszeres:
kognitív tünetre ható kezelés:tünetjavító kezelés:nootrop és egyéb stratégiák
 neuroprotektív kezelés:profilaktikus és terápiás
nem kognitív tünetre ható kezelés:antidepresszív, antipszichotikus, anxiolyticus stb. 
Pszichoszociális:
a beteg kezelése:mentális tréningek, a szociális kapcsolat megőrzése és javítása stb.  
a hozzátartozó gondozása:edukáció, a stressztűrő képesség fokozása, a depresszió korai felismerése stb. 

 

A kognitív tünet gyógyszeres kezelése

Elöljáróban ki kell emelni, hogy minden dichotómia némiképp mesterkélt, így például a nootrop versus neuroprotektív – például azért is, mert több nootrop szernél az utóbbi időkben neuroprotektív hatást is igazoltak.

A nootrop jellegű stratégiák

Az észre, értelemre ható nootrop hatás fogalmát Giurgea vezette be a pszichofarmakológiába (23). A fogalmat még ma is nehéz pontosan körülírni: sokan ide sorolnak minden, kognitív működést javító szert – így például az acetilkolin-észteráz-gátlókat is; más osztályozások (például a nemzetközi ATC-kódrendszer), nem kevésbé önkényesen, néhány molekulára szűkítik le a kört. A hatásmechanizmus legfontosabb elemei a 4. táblázatban olvashatók.

4. táblázat. A nootrop szerek hatásmechanizmusának fő elemei

Neuronalis hatásA mikrocirkulációra gyakorolt hatás
  • Membránstabilizálás
  • Az oxigén- és glükózfelhasználás javítása
  • A neurotranszmitter-aktivitás fokozása (acetil-kolin, dopamin stb.)
  • Neuroprotektív
  • Egyéb, például az információátvitel javítása
  • A thrombocytaaggregáció gátlása
  • A vörösvértest-deformabilitás növelése
  • Egyéb, például az artériás-vénás tónus fenntartása, az érfal simaizom-relaxációjának fokozása stb.

Az egyes szerek hatásmechanizmusában lényeges különbségek állnak fenn. A jelenlegi áttekintésben a hazánkban kiemelkedő jelentőségű négy molekula klinikai vizsgálati adatait foglaljuk össze.

A piracetam, a gamma-amino-vajsav ciklikus származéka, az első nootropként leírt szer. Mai effektív formájában 1972 óta forgalmazzák, jelenleg több mint száz országban. Hatásspektruma és javallata igen széles körű. Kedvező hatásának mechanizmusát a mentális hanyatlásban évtizedek óta intenzíven kutatják. Az utóbbi idők vizsgálatai alapján különösen nagy jelentőségű a membránfluiditásra kifejtett sokoldalú hatása (24). A kóros membránfolyamatok a gyakori dementiaokok közül Alzheimer-kórban is nagy jelentőségűek. A klinikai vizsgálatok részletes, magyar nyelvű áttekintését Packard és munkatársai monográfiája tartalmazza (25). Különösen érdekes Israel és munkatársainak placebokontrollos vizsgálata, ahol mentális tréninggel kombinált vizsgálat keretében a piracetamot szignifikánsan hatékonyabbnak találták a korfüggő feledékenységtől szenvedőknél (26). A napi 4800 mg hatékonyabbnak bizonyult, mint a 2400 mg. Megjegyzendő, hogy a betegek közölt adatai alapján a mai értelemben inkább enyhe kognitív zavar tünetcsoportja állt fenn a vizsgáltaknál. Ez a tünetcsoport a már említett magas arányú dementiakonverzió miatt is kiemelkedő jelentőségű. A korai kezelés ezt (legalábbis) késleltetheti. Az említett összegzésben négy olyan placebokontrollos tanulmány található, amely részben vascularis dementiában szenvedőkre vonatkozik. A heterogén metodikájú és terminológiájú tanulmányok többségében emlékezeti és figyelmi paraméterben statisztikailag szignifikáns javulást detektáltak az aktív szert szedők között. Flicker és Grimley Evans a bizonyítékon alapuló orvoslás szemszögéből elemezték a publikációkat (27). Bár a vizsgálatokban a fentiekhez hasonló következtetést kínáló, meggyőző adatokat találtak, elengedhetetlennek tartják (teljes joggal) a további, prospektív vizsgálatokat. A közelmúltban közölt hazai, nyílt, multicentrikus, három hónapos vizsgálat keretében a piracetamot a kognitív hanyatlás mindkét fő oka esetén (vascularis dementia, Alzheimer-kór) hatékonynak találtuk, közepesen súlyos demensek körében is (28).

A vinpocetin hazai kifejlesztésű, nemzetközileg is széles körben elterjedt molekula, több mint negyven országban törzskönyvezték. Az utóbbi időben hatásának kialakulásában különösen nagy jelentőséget tulajdonítunk a komplex neurotranszmitter-effektusnak, amelynek keretébe a glutamátreceptor gátlása is beilleszthető. A fokozott glutaminfelszabadulás patogenetikai szerepe jól ismert heveny agyi ischaemiás károsodások esetén; az utóbbi időkben az idült jelleggel, lassan kialakuló excitotoxikus hatást is egyre fontosabbnak tartjuk a neurodegeneráció létrejöttében (29). A vinpocetinnek kiemelkedő szerep jut a hipoperfúzió kompenzálásában. Erre vonatkozó részleteket Horváth már említett áttekintése tartalmaz (3). Neuroprotektív effektusának leglényegesebb eleme az adenozin-anyagcserére kifejtett kedvező, valamint antioxidáns tulajdonsága. Klinikai vizsgálati adatokat a különböző javallatokban 1976 óta közöltek. Az áttekintések közül kiemelkedik Nagy és munkatársainak metaanalízise (30). A szerzők hét placebokontrollos vizsgálat összesen 731 betegre vonatkozó adatát tekintették át, és megállapították, hogy a vizsgálatok a per os adott vinpocetin hatékonyságát és jól tolerálhatóságát támasztották alá. Ez a kognitív működések bizonyos területein és a globális összképben is megmutatkozott. A vizsgálatokat 1986–1989 között folytatták le. A fentiekkel konkordáns eredményre jutottak Hindmarch és munkatársai is, 203 beteg vizsgálata alapján (31). Mai szemmel nézve a fent említett munkákat, megállapítható, hogy a vizsgálatok tervezése megfelelt a mai kettős kimeneteli ismérveknek, azaz a kognitív működéseket és a globális állapot változásait egyaránt elemezték. Ugyanakkor azonban az alkalmazott terminológia (például: organikus pszichoszindróma, krónikus vascularis senilis cerebralis diszfunkció) miatt nem lehetséges a tapasztalatok közvetlen vonatkoztatása egyes dementiatípusokra, és a vizsgálati metodika sem volt egységes. Ezen a téren mindenképpen további vizsgálatok szükségesek. A jelenleg folyamatban lévő prospektív, kettős vak, placebokontrollos, igényesen megtervezett, multicentrikus vizsgálat remélhetőleg választ ad erre a közeljövőben. Az újabb vizsgálatok közül Gyuris (32) adatait emeljük ki. Ötven betegen lefolytatott nyílt vizsgálat keretében mind a szubjektív emlékezeti panaszok, mind a kognitív tesztek esetén kedvező hatást regisztrált tíznapos infúziós kezelést követően (a gyógyszert 20–50 mg közötti, először emelkedő, majd csökkenő dózissal adagolva). Tekintve, hogy ezen a téren nemzetközi viszonylatban sincsen vizsgálat, ez a megfigyelés igen inspiráló lehet hasonló célkitűzésű, prospektív, kettős vak vizsgálatok céljaira.

A nicergolin szemiszintetikus ergolinszármazék, 1972-ben vezették be a klinikai gyakorlatba; Olaszország után Európa, Latin-Amerika, Közel- és Távol-Kelet számos országában törzskönyvezték. Hatásai közül különösen a kolinerg és katecholaminerg működések javításának nagy a közvetlen klinikai jelentősége; antiapoptótikus hatása és a kóros amiloidképződést gátló effektusa túlmutat a vascularis dementiák témakörén. A vascularis dementiában szenvedőknél végzett vizsgálatok közül kiemeljük Herrmann és munkatársainak korszerű pszichometriai módszertannal végzett tanulmányát: 136 betegen hat hónapos, 60 mg-os nicergolin- versus placebokezelést folytattak enyhe kognitív zavarban, illetve enyhe súlyossági fokú dementiában szenvedőknél (33). A kezelés végén az MMS-érték javulása szignifikánsan felülmúlta a placebóét (3,8 versus 1,28), a napi aktivitást végző skála értéke szintén. Saletu és munkatársai (34) 56-56 vascularis dementiában, illetve Alzheimer-kórban szenvedő beteg placebokontrollos, két hónapos vizsgálata keretében az aktív szert szedők körében az MMS-érték javulását 4,2-nek találták az Alzheimer-kórban szenvedők csoportjában, 3,7-nek a vascularis dementiában szenvedőknél, míg a placebócsoportokban ezek a változások 2,2-nek, illetve 0,9-nek adódtak. Fentieken kívül több olyan vizsgálat is folyt, amely Alzheimer-kórban szenvedőknél találta effektívnek a szert (35). A nicergolin, egyéb nootropikumokhoz hasonlóan, jól tolerálható. A szérum húgysavszintjének időnként előforduló, aszimptomatikus emelkedése miatt ez irányú kontroll szükséges.

A nootrop szerek közül a ginkgo biloba (páfrányfenyő) gyógyászati alkalmazása nyúlik vissza a legrégebbre. A kínai orvoslásban régóta használják; kivonatát körülbelül 800 évvel ezelőtt állították elő először. Korszerű farmakológiai standardoknak megfelelően kialakított formái az 1970-es évek eleje óta állnak rendelkezésre. Több formája közül legelterjedtebb az EGb 761, a jelenleg hazánkban forgalomban lévő készítményekben is ez található. Két fő hatóanyaga ismert: az erős szabadgyökfogó hatású flavonoidok és a terpenoidok csoportja. Utóbbi csoport a sejtmembránon kifejtett kedvező hatással hozható kapcsolatba. Újabb vizsgálati adatok közül kiemelkedő jelentőségűnek látszik az, hogy védeni képes a hippocampalis neuronokat a béta-amiloid indukálta károsodástól (36). Az 1980-as évek végén, 1990-es évek elején folytatott vizsgálatok bizonyos memóriaműködésekben javulást mutattak ki; a metodikai gondok azonban azonosak, mint az egyéb nootrop szerek esetén (37). Az újabb adatok közül Kanowski és Le Bars vizsgálatai emelhetők ki (38, 39). Mindkét vizsgálatba Alzheimer-kórban és vascularis dementiában szenvedő betegeket is bevontak, a placebokontrollos vizsgálatok 6–12 hónapig tartottak. A vizsgálatok mérsékelt tünetjavító, illetve progressziólassító hatást igazoltak. Az egyik vizsgálatban 120, a másikban 240 mg-os napi dózisban kezelték aktív szerrel a betegeket.

Acetil-kolin-észteráz-gátlók

Mai általánosan elterjedt javallatukat az Alzheimer-kór enyhe és közepesen súlyos stádiumában a tünetek javítása képezi. Hazánkban a második generációs készítmények közül a donepezilt és a rivastigmint forgalmazzák. Számos adat szól amellett, hogy

ezért e szerek javallati körének bővítése várható. Egyelőre a kezdeti tapasztalatokat tették közzé a donepezillel folyó vizsgálatról (41), valamint a rivastigminnel kapcsolatos olyan vizsgálatról, amelyben vascularis kockázati tényezőkkel rendelkező Alzheimer-kórban szenvedők csoportját hasonlították össze e tekintetben tünetmentes betegekkel (42).

A neuroprotekció fogalmát az 1960-as években alkották meg az agyat a nagy kockázatú ideg-, vagy érsebészeti műtétek során esetleg károsító hypoxiás ártalom elleni védekezésre. Eleinte az ártalom fő tényezőjének kizárólag a szabadgyökök fokozott felszabadulására visszavezethető oxidatív stresszt tartották; ma már a neurotoxikus ártalmak sok egyéb formája (excitotoxikus hatás stb.) is jól ismert. Jain legújabb összegzésében 104(!) olyan, zömében eltérő hatásmechanizmusú készítményt sorol fel, amelyet neuroprotekció céljából alkalmaztak (43). A szerek a neuropszichiátriai betegségek különböző fázisaiban jelenthetnek értékes fegyvert. Ezek alapvonalait az 5. táblázat tartalmazza.

5. táblázat. Neuroprotektív stratégiák a neuropszichiátriai betegségek egyes szakaszaiban

SzakaszCélkitűzés
Betegség előtt: prevenció
  • A kockázati tényező mértékének csökkentése
  • Az idegsejt-károsodás megelőzése
  • Ischaemia/hypoxia szempontjából fokozott kockázatú műtétek előtt;
  • Anticipált neurotoxin-expozíció esetén;
  • Neurodegeneratív betegségek tünetmentes szakában
A betegség heveny szakában
  • Oki kezelés keretében (ha lehetséges);
  • Tüneti kezelés keretében;
  • Jól körvonalazott neuroprotektív céllal, például
    • a kezdeti ártalom csökkentése (ischaemia, trauma esetén);
    • progresszív mechanizmussal, interferáló jelleggel
A betegség idült szakában

  • Rehabilitáció

A neuroprotekció alkalmazását a cerebrovascularis betegségekben mindig is igen fontosnak tartották. Néhány olyan készítményt sorolunk fel az alábbiakban, amelyek vascularis dementiában is jelentőssé válhatnak:

A zömében II–III. fázisú vizsgálatokról Jain munkája révén tájékozódhat az érdeklődő (43).

A nem kognitív tünetek gyógyszeres kezelése

Tekintve, hogy zömében idős, egyidejűleg több betegségben is szenvedő egyének érintettek, a kezelés alapvonalai megegyeznek az időskori neuropszichiátriai kórképek kezelésének alapjaival (44). Néhány fontos tünetcsoportot és azok terápiás megközelítését a 6. táblázat tartalmazza.

6. táblázat. A nem kognitív tünetek pszichofarmakológiai kezelésének alapjai
CélEszközei
Antidepresszív hatás
  • SSRI: citalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin;
  • RIMA: moclobemid;
  • Egyéb lehetőségek: maprotilin, clomipramin, dibenzepin, tianeptin, mianserin, orbáncfűkivonat stb.
Antipszichotikus hatás
  • (Atípusos) antipszichotikumok (tiapridal, risperidon, quetiapin, olanzapin);

  • Antiepileptikumok: carbamazepin, nátrium-valproát stb.;

  • Egyéb lehetőségek: acetil-kolin-észteráz-gátlók;

Anxiolyticus hatás
  • Buspiron;
  • Benzodiazepinek (alprazolam, clonazepam stb.);
Insomnia megszüntetése
  • Benzodiazepinek (clonazepam, zolpidem, zopiclone stb.).

SSRI: szelektív szerotoninreuptake-gátló
RIMA: reverzíbilis MAO-bénító

 

Következtetések

A vascularis dementiák gyakoriak, diagnosztikájuk pontosítása a közeljövő sürgető feladata. Tekintettel arra, hogy a patomechanizmus és a neurokémiai eltérés sok átfedést mutat a szintén multifaktoriális eredetűnek gondolható Alzheimer-kórral, a farmakoterápia eszköztára a dementia két fő oka esetén nem különbözik alapvetően.

A diagnózis megállapításánál a korai, a dementia mértékét még el nem érő formákra (enyhe kognitív zavar) is nagy figyelmet kell fordítani. A dementia ténye klinikai és pszichometriai/neuropszichológiai vizsgálattal állapítható meg. A képalkotó eljárások szisztematikus alkalmazása és az adott betegre vonatkozó jelentőségük megállapítása a neuropszichiáter és a neuroradiológus közötti rendszeres konzultáció jelentőségét húzza alá.

Annak tisztázásában, hogy a dementia visszavezethető-e agyi érbetegségre, nagyon fontos tekintetbe venni az észlelt agyinfarktusokat és a mentális hanyatlás heveny szélütéshez viszonyított kezdetét.

A nagy hagyományú nootrop szerek közül számos vizsgálat igazolta valamennyi orális forma hatékonyságát. Hatásmechanizmusuk egyre újabb elemeit ismerjük meg napjainkban, nő a bizonyítékon alapuló orvoslás ismérveit is kiálló vizsgálatok száma. A mindennapi gyakorlatban valamennyi szer a jogos siker reményében alkalmazható. Hatásmechanizmusukban lényeges különbségek is találhatók, de az, hogy ennek mekkora a klinikai gyakorlati jelentősége, ma még nem kellően tisztázott. Ezért a kezelési stratégiát alapvetően a kezelő orvos judiciuma határozza meg. Ha a tünetjavulást tekintik célnak, és az alkalmazott szer hatékony dózisa mellett körülbelül két-három hónap elteltével ez nem teljesül, érdemes újabb fajta nootrop gyógyszerrel is kísérletet tenni.

Jól ismert a kockázatcsökkentő kezelések fontossága vascularis dementiák esetén, de a neuroprotektív stratégia is igen nagy jelentőségű. Ezeket a betegség minél korábbi szakaszában érdemes elkezdeni. Alapvető repertoárjukban – lévén elsősorban az oxidatív stressz és egyéb neurotoxikus hatás kivédése a fő céljuk – nincs különbség a primer degeneratív és a vascularis dementiák esetében alkalmazva.

 

Irodalom

  1. Hachinski VC, Lassen NA, Marshall J. Multi-infarct dementia – a cause of mental deteriorisation in the elderly. Lancet 1974;ii:207-9.
  2. Hachinski VC. Vascular dementia: a radical redefinition. Dementia 1994;5: 130-2.
  3. Horváth S. A krónikus agyi keringési elégtelenség sajátosságai és lehetséges kezelés. Agyérbetegségek 1999;5:5-7.
  4. Tariska P. Dementiák etiopatogenetikai modelljei, különös tekintettel az Alzheimer-kór és a cerebrovascularis dementia kapcsolatára. Agyérbetegségek 1999;5:2-4.
  5. Amar K, Wilcock J. Vascular dementia. BMJ 1996;312:227-31.
  6. World Health Organisation. The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders: Clinical Descriptions and Diagnostic Guidelines. Geneva: WHO; 1992. p. 50-1.
  7. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Fourth Edition (DSM-IV). Washington DC: American Psychiatric Association; 1994. p. 143-7.
  8. Chui HC, Victoroff JI, Margolin D, et al. Criteria for the diagnosis of ischemic vascular dementia proposed by the state of California Alzheimer’s Disease Diagnostic and Treatment Centers. Neurology 1992;42:473-80.
  9. Roman GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T, et al. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies: report of the NINDS-AIREN International Workshop. Neurology 1993;43:250-60.
  10. Mesulam MM. Principles of Behavioral and Cognitive Neurology, 2nd ed. 2000;501-3.
  11. Wetterling T, Kanitz RD, Borgis KJ. Comparison of different diagnostic criteria for vascular dementia (ADDTC, DSM-IV, ICD-10, NINDS-AIREN). Stroke 1996;27:30-6.
  12. Chui MC, Mack W, Jackson JE, et al. Clinical criteria for the diagnosis of vascular dementia: a multicenter study of comparability and interrater reliability. Arch Neurol 2000;57:191-6.
  13. Loeb C, Meyer JS. Criteria for diagnosis of vascular dementia. Arch Neurol 2000;57:1382-3.
  14. Albert MS, Moss MB, Jones K. Early detection of Alzheimer’s disease using neuropsychological testing. Neurobiology of Aging 2000;21:S73.
  15. DeLeon MJ, Convit A, De Santi S, et al. Quantitative imaging in preclinical Alzheimer’s disease. Neurobiology of Aging 2000;21:S73.
  16. Ajánlás a dementiák átvizsgálására és kezelésére. A Pszichiátriai és a Neurológiai Szakmai Kollégiumok közös állásfoglalása. Psych Hung 1999; 14:562. Agyérbetegségek 1999;5:12-8.
  17. Tariska P. Alzheimer-kór. Budapest: Golden Book; 2000.
  18. Lovell MR, Nussbaum PD. Neuropsychological assessment. In: Coffey CE, Cummings JL (eds.): Textbook of Geriatric Neuropsychiatry. Washington: American Psychiatric Press Inc. 1994;129-44 .
  19. Nagy Z (szerk.). Stroke kézikönyv. Budapest: Springer; 1999.
  20. Snowdon DA, et al. Brain infarction and the clinical expression of Alzheimer disease. The Nun Study. JAMA 1997;277:813-7.
  21. Leél-őssy L. Adatok az ér eredetű (vascularis) dementiák klinikopatologiájához. Orv Hetil 1995;136:1651-7.
  22. Harcos P. Agyi keringészavarok neuropszichiátriai következményei. In: Tariska P (szerk.). Neuropszichiátria. Budapest: Medicina, 2000. p. 133-82.
  23. Giurgea C. The “nootropic” approach to the pharmacology of the integrative activity of the brain. Conditional Reflex 1973;8:108-15.
  24. Müller WE, Eckert GP, Eckert A. Piracetam: Novelty in a unique mode of action. Pharmacopsychiat 1999;32(suppl):2-9.
  25. Packard B, et al. Nootropil monográfia. UCB Kiskönyvtár sorozat. Budapest; 1996.
  26. Israel L, Melac M, Milinkevich D, Dubos G. Drug therapy and memory training programs. A double-blind randomised trial of general practice patients with age-associated memory impairment (AAMI). Int Psychogeriatrics 1994;6:155-70.
  27. Flicker L, Grimley Evans J. Piracetam for dementia or cognitive impairment. Review for Cochrane Library, 2000.
  28. Tariska P, Paksy A. A piracetam tünetjavító hatása enyhe kognitív zavar és dementia tünetcsoportjában szenvedő betegeknél. Orv Hetil 2000;141: 1189-93.
  29. Klivényi P, Vécsei L. Neurodegeneráció: öregedés és dementia. Elektrontranszportzavar mint etiopatogenetikai tényező. Terápiás lehetőségek. Orv Hetil 1997;138:331.
  30. Nagy Z, Varga P, Kovács L, Bönöczk P. Cavinton metaanalízis. Krónikus cerebrovascularis betegségek per os vinpocetin kezeléséről folytatott dupla vak, placebokontrollált vizsgálatok metaanalízise. Praxis 1997;7:63-8.
  31. Hindmarch I, Fuchs HH, Erzigkeit H. Efficacy and tolerance of vinpocetine in ambulant patients suffering front mild to moderate organic psychosyndromes. Int Clin Psychopharmacology 1991;6:31-43.
  32. Gyuris J. Vinpocetin hatóanyag-tartalmú infúziók hatása cerebralis ischaemiás neuropszichiátriai betegeink esetében. Clin Neurosci/Ideggy Szle 2000;53:249-53.
  33. Herrmann WM, Stephan K, Gaede K, et al. A multicenter randomized duble-blind study on the effcicacy and safety of nicergoline in patients with multi-infarct dementia. Dement Geriatr Cogn Disord 1997;8:9-17.
  34. Saletu B, Paulus E, Linzmayer L, et al. Nicergoline in senile dementia of Alzheimer-type and multi-infarct dementia: a double-blind, placebo-controlled, clinical and EEG/ERP mapping study. Psychopharmacology 1995;117:385-95.
  35. Winblad B, Carfagna N, Bonura L, et al. Nicergoline in dementia. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential. CNS Drugs 2000;14:11-21.
  36. Bastianetto S, Ramassamy C, Dore S, et al. The Ginkgo biloba extract (Egb 761) protects hippocampal neurons against cell death induced by beta-amyloid. Eur J Neurosci 2000;12:1882-990.
  37. Hopfenmüller W. Nachweis der therapeutischen Wirksamkeits eines Ginkgo biloba-Spezialextraktes. Meta-Analyse von 11 Studien bei Patienten mit Hirnleistungsstörungen im Alter. Azneim.-Forsch./Drug Res 1994;44:1005-13.
  38. Kanowski S, Herrmann WM, Stephan K, et al. Proof of efficacy of the Ginkgo biloba special extract Egb 761 in outpatients suffering from mild to moderate primary degenerative dementia of the Alzheimer type or multi-infarct dementia. Pharmacopsychiatry 1996;29:47-56.
  39. Le Bars PL, Katz MM, Berman N, et al. A placebo-controlled, double-blind, randomized trial of an extract of ginkgo biloba for dementia. JAMA 1997;278:1327-32.
  40. Winblad B, Poritis N, Möbius HJ. Clinical improvement in a placebo-controlled trial with memantine in care-dependent patients with severe dementia. In: Iqbal K, Schwaab DF, Winblad B, Wisniewski HM (eds). Alzheimer’s disease and related disorders. Chicester: Wiley and Sons; 1999. p. 633-40.
  41. Mendez MF, Younesi FL, Perryman KM. Use of donepezil for vascular dementia: preliminary clinical experience. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1999;11:268-70.
  42. Kumar V, Anand R, Messina J, et al. An efficacy and safety analysis of Exelon in Alzheimer’s disease patients with concurrent vascular risk factors. Eur J Neurol 2000;7:159-69.
  43. Jain KK. Neuroprotection for central nervous system disorders. MedLink-Neurobase CD, 3/2000.
  44. Rajna P, Tariska P. Az idős kor neuropszichiátriája. Budapest: B+V Kiadó; 2000.