Agyérbetegségek 2000;6(3-4):15-20.

MULTICENTRIKUS, RANDOMIZÁLT KLINIKAI VIZSGÁLATOK STROKE-BAN

HOPE
(Heart Outcomes Prevention Evaluation)

Az angiotenzinkonvertáló enzimet gátló ramipril hatása nagy rizikójú betegek cardiovascularis eseményeire

[The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators: Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000, 342: 145-53]

 

A vizsgálat háttere

Bár a dyslipidaemia, a diabetes mellitus, a dohányzás és a hypertonia lényeges rizikótényezői a cardiovascularis betegségeknek, de nem kizárólagos okai a veszélyeztetettségnek. Ahhoz, hogy a cardiovascularis megbetegedések és az abból fakadó halálozás számát tovább csökkenthessük, az egyéb rizikótényezők felismerése és kezelése is fontos. Epidemiológiai és kísérletes vizsgálatok azt mutatják, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer fontos szerepet játszik a cardiovascularis események veszélyének növelésében. Az angiotenzinkonvertáló enzimet gátló vegyületek (ACE-gátlók) blokkolják a renin-angiotenzin rendszer aktivációját, ezáltal akadályozzák mind a szívelégtelenség, mind az atherosclerosis progresszióját. Három vizsgálat (több mint 9000, alacsony ejekciós frakciójú beteg) metaanalíziséből azt szűrték le, hogy ACE-gátlók szedésével a szívizominfarktus veszélye mintegy 23%-kal csökkenthető. Ez az eredmény (amelyet egyébként többen megkérdőjeleztek) függetlennek bizonyult az ejekciós frakció mértékétől, a szívbetegség okától, egyéb szedett szerektől, a diabetes mellitus fennállásától és a vérnyomás mértékétől is; ezáltal felmerült, hogy az ACE-inhibitorok szerepet játszhatnak nem csak az alacsony ejekciós frakciójú szívbetegek, hanem különböző állapotú betegek szívizominfarktusának megelőzésében is. Egyes adatok szerint az ACE-gátlók, vérnyomáscsökkentő hatásukon keresztül, csökkentik a stroke kialakulásának veszélyét, és megelőzhetik a diabetes mellitussal összefüggő szövődmények egy részét is.

 

A vizsgálat célja

Prospektív, véletlen besorolásos klinikai vizsgálattal kívánták igazolni azt a hipotézist, hogy az ACE-gátlók befolyásolják a cardiovascularis események gyakoriságát. A vizsgálatot fokozott kockázatú betegek körében végezték az ACE-gátló ramiprillel, hogy egyértelműen megállapíthassák, milyen mértékben befolyásolja a szer a cardiovascularis okból bekövetkező halálozás, a szívizominfarktus és a stroke együttes, valamint egyenkénti előfordulási gyakoriságát.

 

A vizsgálat felépítése

A kettős vak, 2×2 faktoriális, véletlen besorolásos klinikai vizsgálatban a ramipril és az E-vitamin hatását értékelték 9541 betegnél. A vizsgálat részét képezte az alacsony dózisú (naponta 2,5 mg) ramipril hatásának összevetése a teljes dózisú (naponta 10 mg) ramipril hatásával és a placebo effektusával is; mindegyik csoportba 244 beteget választottak be.

A betegeket 1993 decembere és 1995 júniusa között választották be 129 kanadai, 27 egyesült államokbeli, 76 nyugat-európai (14 országbeli), 30 argentínai és brazíliai, illetve 5 mexikói vizsgálóhelyen. A vizsgálatot Kanadából irányították, az eredményeket független értékelő bizottság ellenőrizte.

 

Beválasztási kritériumok

Azokat az ötvenöt éves vagy idősebb férfi vagy nőbetegeket választották a vizsgálatba, akiknek kórtörténetében coronariabetegség, stroke, perifériás artériás betegség, vagy pedig diabetes mellitus és még legalább egy egyéb cardiovascularis rizikótényező szerepelt (hipertenzió, emelkedett összkoleszterinszint, alacsony HDL-koleszterin-szint, dohányzás, dokumentált microalbuminuria), és aláírták a vizsgálati beleegyező nyilatkozatot.

 

Fő kizárási kritériumok

Nem vehettek részt a vizsgálatban azok a betegek, akiknél szívelégtelenség vagy alacsony ejekciós frakció (<40) állt fenn, ACE-gátló- vagy E-vitamin-kezelésben részesültek, nem kezelt hipertenziójuk vagy nephropathiájuk volt, illetve akiknél a vizsgálat kezdete előtt négy héten belül myocardialis infarktus vagy stroke zajlott.

Ebben a nagy betegszámú vizsgálatban nem tartották célszerűnek minden betegnél meghatározni a balkamra-funkciót. Ehelyett három vizsgálóhely 496 betegénél, alcsoportvizsgálat keretében, szívultrahang-vizsgálatot végeztek. E betegek 2,6%-ánál találták 0,40-nél alacsonyabbnak az ejekciós frakciót.

A véletlenszerűen besorolt betegek kórtörténeti adatait áttanulmányozva, 5193 betegnél végeztek már korábban kamrafunkció-vizsgálatot, akik közül 421-nél (8,1%) mutattak ki alacsony ejekciós frakciót; egyikőjüknek sem volt korábban szívelégtelensége. Annak a 4772 betegnek a vizsgálati eredményét, akiknek kórtörténetében korábban normális ejekciós frakciót igazoló kamrafunkció-vizsgálat szerepelt, a vizsgálat végén külön is elemezték.

 

Gyógyszeradagolás

A bevezető (run-in) vizsgálati fázisba 10 576 beteg került. A betegek 7–10 napig napi 2,5 mg ramiprilt kaptak szájon át, majd ennek megfelelő placebót 10–14 napon át. Ezt követően összesen 1035 beteget zártak ki a vizsgálatból rossz együttműködési készség (az adott idő alatt a tabletták 80%-ánál kevesebbet vettek be), mellékhatások, kóros szérumkreatinin- vagy szérumkáliumszint, vagy a vizsgálatba való beleegyezés visszavonása miatt. A vizsgálatban bennmaradt 9541 betegből 4645-öt a napi egyszer 10 mg ramiprilt szedő csoportba, 4652 beteget a placeboszedő csoportba, 244 beteget a napi 2,5 mg ramiprilt szedő csoportba sorolták véletlenszerűen. Terv szerint a kezelést öt éven át változtatás nélkül kellett folytatni.

A véletlenszerű besorolás után a betegek egy héten át napi 2,5 mg ramiprilt (vagy megfelelő placebót) kaptak, majd a következő három héten át napi 5 mg-ot, ezt követően a végleges napi 10 mg-ot. E mellett a betegek véletlenszerűen vagy napi 400 IU E-vitamint, vagy ennek megfelelő placebót kaptak. Ellenőrző vizsgálatokat egy hónap múlva, majd félévente végeztek, ekkor feljegyezték az elsődleges és másodlagos végponteseményeket, a betegek gyógyszerszedésének pontosságát, illetve a gyógyszerszedés felfüggesztéséhez vezető mellékhatásokat.

 

Vizsgált és értékelt klinikai események (outcome events)

Elsődleges végpont (primary outcome)

Myocardialis infarktus, stroke vagy cardiovascularis eredetű halálozás fellépte, illetve a felsorolt bármelyik betegség fellépte.

Másodlagos végpont (secondary outcome)

Bármilyen okú halálozás; revascularisatiós beavatkozás szükségessége; instabil angina vagy szívelégtelenség fellépte miatt szükséges kórházi felvétel; diabetes mellitussal összefüggő szövődmények gyakorisága (akár igényelt kórházi kezelést, akár nem). Emellett értékelték az anginás panaszok súlyosbodásának mértékét, a szívelégtelenség előfordulását (akár igényelt kórházi kezelést, akár nem), EKG-elváltozással járó instabil angina felléptét és a diabetes mellitus kifejlődésének gyakoriságát is.

 

Statisztikai analízis

Eredetileg 3,5 évben határozták meg a követési időt, ezt az értékelő bizottság öt évre javasolta meghosszabbítani. Négy százalékos évi eseményrátát feltételezve öt éven át, mintegy 9000 beteg követése szükséges ahhoz, hogy 0,05 szintű kétoldali a-hiba mellett 90%-os biztonsággal igazolható legyen 13,5%-os relatív rizikócsökkenés, ha „intention-to-treat” analízist alkalmaznak. A túlélési görbét Kaplan–Meier szerint határozták meg, a kezeléseket log-rank teszttel hasonlították össze. A faktoriális elrendezés miatt minden elemzést az E-vitamin vagy placeborandomizáció szerint is elvégeztek. Az interakciók ellenőrzéséhez szükséges alcsoport-analíziseket Cox-féle regressziós modell segítségével végezték el. Ezt a módszert használták az E-vitamin-/placebokezelés hatásának felmérésére is.

A vizsgálat eredményeit független értékelő bizottság ellenőrizte. A bizottság 1999 márciusában a ramipril placebóval szembeni egyértelmű pozitív hatása miatt a vizsgálat befejezését javasolta. A 9541 randomizált beteg közül a vizsgálat végén 9535 betegtől sikerült állapotukra vonatkozó eredményt nyerni (99,9%).

 

Eredmények

A 9297 beválasztott és véletlenszerűen besorolt beteg alapadatait az 1. táblázat mutatja. Közülük 2480 volt nő, 5128 volt 65 éves vagy idősebb, 8162-nél állt fenn cardiovascularis betegség, 4355 szenvedett hypertoniában, 3577 pedig diabetes mellitusban.

1. táblázat. A csoportok klinikai jellemzői a beválasztás idején*

JellemzőRamiprilcsoport (n=4645)Placebocsoport (n=4652)
Kor (év)66±766±7
Vérnyomás (Hgmm)139±20/79±11139±20/79±11
Pulzusszám69±1169±11
Testtömegindex28±428±4
Nők száma1279 (27,5%)1201 (25,8%)
Coronariabetegség az anamnézisben3691 (79,5%)3786 (81,4%)
    Szívizominfarktus2410 (51,9)2482 (53,4)
        kevesebb mint 1 éve452 (9,7%)446 (9,6%)
        több mint 1 éve1958 (42,2%)2036 (43,8%)
    Stabil angina pectoris2544 (54,8%)2618 (56,3%)
    Instabil angina pectoris1179 (25,4%)1188 (25,5%)
    CABG1192 (25,7%)1207 (25,9%)
    PTCA853 (18,4%)806 (17,3%)
Stroke vagy TIA500 (10,8%)513 (11,0%)
Perifériás artériás betegség†1966 (42,3%)2085 (44,8%)
Hypertonia2212 (47,6%)2143 (46,1%)
Diabetes mellitus1808 (38,9%)1769 (38,0%)
Magasabb összkoleszterinszint3036 (65,4%)3089 (66,4%)
Alacsony HDL-koleszterin-szint842 (18,1%)881 (18,9%)
Aktív dohányzó645 (13,9%)674 (14,5%)
Gyógyszerszedés
    béta-receptor-blokkoló1820 (39,2%)1853 (39,8%)
    thrombocytaaggregáció-gátló3497 (75,3%)3577 (76,9%)
    lipidcsökkentő szer1318 (28,4%)1340 (28,8%)
    diuretikum713 (15,3%)706 (15,2%)
    kalciumcsatorna-blokkoló2152 (46,3%)2228 (47,9%)
Balkamra-hypertrophia (EKG)379 (8,2%)406 (8,7%)
Microalbuminuria952 (20,5%)1004 (21,6%)
*A ± értékek ± SD-t jelentenek.
† Perifériás artériás betegség esetén claudicatio, perifériás artériás betegség az anamnézisben vagy a boka/kar vérnyomás aránya 0,9-nél kevesebb.
Testtömegindex = testsúly (ttkg)/magasság (m)2.
CABG=coronariabypass-műtét.
PTCA=percutan transluminalis coronariaangioplastica.
TIA=tranziens ischaemiás attak.

Együttműködési készség (compliance)

A ramiprilcsoportban az első év végén a betegek 87,4%-a szedte a ramiprilt vagy valamilyen más ACE-gátlót, a 2. év végén 85,0%-uk, a 3. év végén 82,2%-uk, a 4. év végén 75,1%-uk, az utolsó ellenőrző viziten pedig 78,8%-uk. A napi 10 mg ramiprilt szedő betegek aránya a beválasztáshoz képest az 1. év végén 82,9%, a 2. év végén 74,6%, a 3. év végén 70,9%, a 4. év végén 62,4%, az utolsó ellenőrzéskor 65,0% volt. A placebocsoportba sorolt betegek közül az 1. év végén 3,4%-uk szedett ACE-gátlót, a 2. év végén 6,0%-uk, a 3. év végén 8,1%-uk, a 4. év végén 10,8%-uk, az 5. év végén 12,3%-uk. A gyógyszerváltoztatás leggyakoribb okait a 2. táblázat tartalmazza. A ramiprilcsoportból több beteg abbahagyta a gyógyszer szedését köhögés miatt (7,3%, a placebocsoport 1,8%-ával szemben), illetve hipotenzió vagy szédülés/bizonytalanságérzés miatt (1,9%, az 1,5%-kal szemben). Ugyanakkor a placebocsoportban többen hagyták abba a tabletta szedését hipertenzió miatt (3,9%, szemben a ramiprilcsoport 2,3%-ával), vagy pedig valamilyen elsődleges vagy másodlagos végpont fellépése miatt (8,9%, a ramiprilcsoport 6,6%-ával szemben). A szívelégtelenség miatt ACE-gátlóként nem ramiprilterápiát kezdő betegek aránya 5,4% volt a ramiprilcsoportban, 7,2% a placebocsoportban; proteinuria miatt mindkét csoportban 1,3%; hipertenzió miatt 4,8% a ramiprilcsoportban, 6,4% a placebocsoportban. Az angiotenzin II-receptor-antagonista szert kezdő betegek aránya mindkét csoportban alacsony volt (1,6% a ramipril-, 1,8% a placebocsoportban), de a szer elkezdésének oka mindkét csoportban megegyezett az ACE-gátlók szedésének indikációjával.

2. táblázat. A kezelés felfüggesztésének, illetve megszakításának okai

JellemzőRamiprilcsoport (n=4645)Placebocsoport (n=4652)
Megszakított gyógyszerszedés1511 (32,5%)1430 (30,7%)
Abbahagyott gyógyszerszedés1343 (28,9%)1268 (27,3%)
Az abbahagyás okai*
    köhögés340 (7,3%)85 (1,8%)
    hipotenzió/szédülés88 (1,9%)70 (1,5%)
    angioödéma17 (0,4%)7 (0,2%)
    kontrollálatlan hypertonia109 (2,3%)183 (3,9%)
    klinikai esemény309 (6,7%)418 (9,0%)
    egyéb1101 (23,7%)1074 (23,1%)
Más ACE-gátló szedése†648 (14,0%)839 (18,0%)
    A szedés oka
        szívelégtelenség249 (5,4%)335 (7,2%)
        proteinuria59 (1,3%)60 (1,3%)
        hipertenzió222 (4,8%)300 (6,4%)
        egyéb294 (6,3%)335 (7,2%)
*Egy betegnél több ok is szerepelhetett.
†A klinikai tünetek progressziója szükségessé tehette ACE-gátló nyílt használatát.

Vérnyomás

A vizsgálat kezdetekor mindkét csoport átlagos vérnyomásértéke 139/79 Hgmm volt. Egy hónap múlva a ramiprilcsoportban az átlagos tenzióértéket 133/76 Hgmm-nek, a placebocsoportban 137/78 Hgmm-nek találták; a 2. évben 135/76 Hgmm-es, illetve 138/78 Hgmm-es átlagot kaptak; a vizsgálat végén pedig 136/76 Hgmm-es, illetve 139/77 Hgmm-es átlagos tenzióértéket számoltak.

Elsődleges végpontok és bármilyen okú halálozás előfordulása

A ramiprilt szedő betegek körében 651 betegnél (14,0%) lépett fel az elsődleges végpontok közül valamelyik esemény, míg a placeboszedők közül 826 betegnél (17,8%) [relatív rizikó (RR) 0,78; a 95%-os megbízhatósági intervallum 0,70–0,86 között; P<0,001] (1. ábra, 3. táblázat). A ramiprilkezelés az E-vitamint szedők között is mérsékelte az elsődleges végpontok előfordulási gyakoriságát. Azok közül, akik mind ramiprilt, mind E-vitamint szedtek, 338 betegnél fordult elő ilyen esemény. A csak E-vitamint szedők közül 421 betegnél (RR 0,79; P=0,001); a csak ramiprilt kapók közül 313 betegnél; a csak placebót szedők csoportjából 405 betegnél (RR 0,76, P<0,001); a két RR-érték közötti különbség nem szignifikáns (P=0,79). Ráadásul a veszélyeztetettség szignifikánsan alacsonyabbnak mutatkozott, ha ezeket a végpontokat külön-külön analizálták: cardiovascularis okból 282 beteg (6,1%) hunyt el a ramiprilcsoportban, a placebocsoportban pedig 377 beteg (8,1%) [RR 0,74; a 95%-os megbízhatósági tartomány (CI) 0,64-től 0,87-ig terjed; P<0,001]. Myocardialis infarktust 459 beteg (9,9%) szenvedett el a ramiprilcsoportban, míg 570 beteg (12,3%) a placebocsoportban (RR 0,80; a 95%-os CI 0,70-től 0,90-ig terjed; P<0,001). Stroke-ot 156 beteg (3,4%) szenvedett el a ramiprilcsoportból, a placebocsoportból pedig 226 beteg (4,9%) (RR 0,68; a 95%-os CI 0,56-tól 0,84-ig terjed; P<0,001). A bármilyen okú halálozás ramiprilkezelés mellett ugyancsak szignifikánsan kevesebb volt (10,4% versus 12,2%) (RR 0,84; 95 %-os CI 0,75 és 0,95 között volt; P=0,005).

1. ábra. A szívizominfarktus, stroke vagy cardiovascularis eredetű halálozás együttesének Kaplan–Meier szerinti becslése a ramiprilt, illetve placebót szedô betegcsoportokban. A ramiprilcsoportban az összesített végpont placebocsoporthoz viszonyított relatív rizikója 0,78 volt (95%-os megbízhatósági tartomány 0,70–0,86 között).

A szívizominfarktus, stroke vagy cardiovascularis eredetű halálozás együttesének Kaplan–Meier szerinti becslése a ramiprilt, illetve placebót szedô betegcsoportokban.

3. táblázat. Elsődleges végpontesemény és a bármilyen okú halálozás előfordulásának gyakorisága

VégpontRamiprilcsoport (n=4645)Placebocsoport (n=4652)RR (95%-os CI)*Z-statisztikaP-érték†
AMI, stroke, cardiovascularis okú halálozás‡651 (14,0%)826 (17,8%)0,78 (0,70–0,86)–4,87<0,001
    cardiovascularis okú halálozás§282 (6,1%)377 (8,1%)0,74 (0,64–0,87)–3,78<0,001
    myocardialis infarktus§459 (9,9%)570 (12,3%)0,80 (0,70–0,90)–3,63<0,001
    stroke§156 (3,4%)226 (4,9%)0,68 (0,56–0,84)–3,69<0,001
Nem cardiovascularis eredetű halálozás200 (4,3%)192 (4,1%)1,03 (0,85–1,26)0,330,74
Bármilyen okú halálozás482 (10,4%)569 (12,2%)0,84 (0,75–0,95)–2,790,005
*CI=megbízhatósági tartomány.
†A P-értéket a log-rank teszt alkalmazásával számították ki.
‡A 244, alacsony dózisú (2,5 mg) ramiprilt szedő beteg közül 34-nél (13,9%) alakult ki valamelyik végpont; a 244, normál dózisú (10 mg) ramiprilt szedő beteg közül 31-nél (12,7%); a 244, placebót szedő beteg közül 41-nél (16,8%). Az alacsony dózist szedő betegek adatainak feldolgozása a normál dózist szedő betegek adataival együtt nem befolyásolta az eredményeket (az elsődleges végpontok relatív rizikója 0,78; 95%-os megbízhatósági tartomány 0,70–0,86 között).
§ Az ezt a végpontot elérő összes beteg száma.

Másodlagos és egyéb kimeneteli események

A ramiprilcsoportból szignifikánsan kevesebb beteg szorult revascularisatiós beavatkozásra: 742 beteg (16,0%), szemben a placebocsoport 852 betegével (18,3%); RR 0,85; P=0,002. Kevesebb kórházi felvétel vált szükségessé szívelégtelenség miatt a ramiprilcsoportban (141 beteg, 9,0%), mint a placebocsoportban (160 beteg, 11,5%); RR 0,88; P=0,25 (4. táblázat); a kezelés nem befolyásolta az instabil angina miatt szükségessé váló kórházi felvételek számát. A ramiprilcsoportban szignifikánsan kevesebbnek bizonyult a szívmegállások száma (37 versus 59, RR 0,62, P=0,02), az anginák súlyosbodása (1170 versus 1220, RR 0,89, P=0,004), a szívelégtelenség (417 versus 535, RR 0,77, P<0,001), az újonnan felfedezett diabetes mellitus (102 versus 155, RR 0,66, P<0,001), és diabeteses szövődményből is kevesebbet észleltek (299 a 354-gyel szemben, RR 0,84, P=0,03).

4. táblázat. Másodlagos és egyéb végpontesemények előfordulásának gyakorisága

Végpont Ramiprilcsoport (n=4645)Placebocsoport (n=4652)RR (95%-os CI)*Z-statisztikaP-érték†
Másodlagos végpontok‡
    revascularisatio742 (16,0%)852 (18,3%)0,85 (0,77–0,94)–3,170,002
    instabil angina miatti kórházi felvétel554 (11,9%)565 (12,1%)0,98 (0,87–1,10)–0,410,68
    diabetes mellitussal összefüggő szövődmény§¶299 (6,4%)354 (7,6%)0,84 (0,72–0,98)–2,160,03
    szívelégtelenség miatti kórházi felvétel141 (3,0%)160 (3,4%)0,88 (0,70–1,10)–1,160,25
Egyéb végpontok
    szívelégtelenség§417 (9,0%)535 (11,5%)0,77 (0,67–0,87)–4,09<0,001
    szívmegállás37 (0,8%)59 (1,3%)0,62 (0,41–0,94)–2,280,02
    angina súlyosbodása§1107 (23,8%)1220 (26,2%)0,89 (0,82–0,96)–2,910,004
    újonnan felfedezett diabetes mellitus$102 (3,6%)155 (5,4%)0,66 (0,51–0,85)–3,31<0,001
    instabil angina, EKG-változással‡175 (3,8%)180 (3,9%)0,97 (0,79–1,19)–0,30,76
*CI=megbízhatósági tartomány.
† A p-értéket a log-rank teszt alkalmazásával végezték.
‡ Az eseményeket központi döntés alapján sorolták az egyes csoportokba.
§ Az összes eseményt figyelembe vették.
¶ A diabetessel kapcsolatos szövődmények közé sorolták a nephropathiát (a vizelet albuminmennyisége naponta legalább 300 mg, vagy a vizelet fehérjetartalma naponta legalább 500 mg), a vesedialízisre szoruló állapotokat, illetve a diabeteses retinopathia miatt szükségessé váló lézerkezelést.
$ A ramiprilcsoportban a randomizáció idején 2837 beteg, a placebocsoportban 2883 beteg nem szenvedett diabetes mellitusban.

Alcsoport-analízis

Az összesített végpontok tekintetében a ramiprilkezelés hasznos volt a következő, előre meghatározott és külön is vizsgált csoportokban: mind a diabetesesek, mind a nem diabeteses betegek körében; férfiaknál és nőknél egyaránt; a cardiovascularis betegségben szenvedők és kimutatható cardiovascularis betegség nélküli betegeknél egyaránt, a 65 évnél fiatalabbaknál és idősebbeknél, a hypertoniásoknál és a nem hypertoniásoknál, a mikroalbuminuriások körében és a nem mikroalbuminuriások között egyaránt (2. ábra). Hasonlóan jó hatásúnak bizonyult a ramiprilkezelés a coronariabetegségben szenvedők és nem szenvedők körében, a korábban szívinfarktuson átesetteknél és az ilyen tekintetben negatív anamnézisű betegeknél egyaránt, valamint a 0,40 vagy a fölötti ejekciós frakciójú betegek körében (a 2379 beteg közül 332 érte el az összesített végpontok valamelyikét a ramiprilcsoportban, míg a másik csoportban 2393 betegből 451, RR 0,73, 95%-os megbízhatósági intervallum 0,63-tól 0,84-ig, P<0,001). Ugyancsak jó hatást figyeltek meg a randomizáció idején thrombocytaaggregáció-gátlót, lipidcsökkentő szert vagy antihipertenzív gyógyszert szedő és nem szedő betegek körében egyaránt.

2. ábra. A szívizominfarktus, stroke vagy cardiovascularis eredetű halálozás együttesének Kaplan–Meier szerinti becslése a ramiprilt, illetve placebót szedô betegcsoportokban.
A ramiprilcsoportban az összesített végpont placebocsoporthoz viszonyított relatív rizikója 0,78 volt (95%-os megbízhatósági tartomány 0,70–0,86 között).
Cerebrovascularis betegség: stroke vagy tranziens ischaemiás attak.
A szimbólumok nagysága a csoportok betegszámával arányos.
A szaggatott vonal az összesített relatív rizikót jelöli.

A szívizominfarktus, stroke vagy cardiovascularis eredetű halálozás együttesének Kaplan–Meier szerinti becslése a ramiprilt, illetve placebót szedô betegcsoportokban.

Átmeneti trendek

Az összesített végpontok elérése veszélyének csökkenése ramiprilkezelés mellett a randomizáció utáni első év végén már megfigyelhető volt (169 beteg érte el a ramipril csoportban, 198 a placebocsoportban, RR 0,85, 95%-os CI 0,70–1,05), ami a második év végére szignifikánssá vált (326 beteg a 398-cal szemben, RR 0,82, 95%-os CI 0,70– 0,94). A második évben a RR 0,78 volt, a harmadik évben 0,73, a negyedik évben 0,74, ha az év végén a megelőző évben életben lévő betegek adatait vetették össze.

 

Megbeszélés

A vizsgálat azt mutatta, hogy az ACE-gátló ramipril szedése hasznos a bal kamra szisztolés diszfunkcióját nem mutató vagy szívelégtelenségben nem szenvedő, de cardiovascularis esemény szempontjából fokozott rizikójú betegek nagy csoportjának. A kezelés mellett csökkent a halálozás, a szívizominfarktus, a stroke, a coronariaműtét szükségessége, a szívmegállás, a szívelégtelenség, a diabetes mellitus szövődményeinek és magának a diabetes mellitus kialakulásának gyakorisága.

A vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy az ACE-gátló-kezelés nem csupán azoknál előnyös, akiknél a korábbi vizsgálatok során alacsony ejekciós frakciót igazoltak, illetve akik szívelégtelenségben szenvednek vagy akutan szívinfarktuson estek át. A vizsgálatot az a feltételezés motiválta, hogy az angiotenzinkonvertáló enzim gátlása megelőzi az ischaemiával és az atherosclerosissal kapcsolatos szövődményeket, a szívelégtelenséggel és a balkamra-diszfunkcióval kapcsolatos problémákon túl (bár ez a két betegcsoport nem szerepelt ebben a vizsgálatban). Ez okból a vizsgálat során azokat a betegeket választották be, akik coronariabetegségben szenvedtek (szívizominfarktus vagy revascularisatiós műtét az anamnézisben, instabil vagy stabil angina pectoris), illetve cerebrovascularis betegségen estek át, esetleg perifériás artériás betegségük állt fenn, vagy diabetes mellitus mellett legalább egy cardiovascularis rizikótényezőt tudtak kimutatni náluk. A ramipril mindegyik betegcsoportban hasznosnak bizonyult.

A vizsgált betegek közül összesen 3577 szenvedett diabetes mellitusban, közülük 1135-nél nem észleltek cardiovascularis betegségre utaló tünetet. Ezeknél a betegeknél az eseményráta mintegy a fele volt a többi beteghez képest (10,2% szemben a 18,7%-kal). Összességében a ramiprilkezelés hasznosnak bizonyult a diabeteses betegek számára.

A ramiprilkezelés hatékonyságát az első négy évben az elsődleges végpontok tekintetében legalább olyan mértékűnek találták, mint amilyen mérvű hatást az egyéb másodlagos prevenciós vizsgálatok során acetilszalicilsav, b-receptor-blokkolók, lipidcsökkentő gyógyszerek adásával értek el. Emellett kevesebb revascularisatiós beavatkozás vált szükségessé, kevesebb szívelégtelenség vagy diabeteses szövődmény fordult elő, a kezelés során kevesebb diabetes mellitust diagnosztizáltak. A ramipril adása során a kedvező hatás hamar megfigyelhető és folyamatosan fennáll: a két csoport eredményei az évek során folyamatosan divergálnak. Ez valószínűvé teszi, hogy a hosszú távú kezelés még jobb eredményekhez vezet. A ramiprilt a betegek jól tolerálták.

A ramipril jótékony hatását azoknak a betegeknek a körében is megfigyelték, akik addig is több hatásos szert szedtek: acetilszalicilsavat, b-receptor-blokkolót, lipidcsökkentő szert. Ez azt jelzi, hogy az ACE gátlása újabb lehetőséget kínál az atherothromboticus szövődmények megelőzésére. A jótékony hatás csupán kis hányada származik a vérnyomás csökkentéséből, mivel a betegek többségénél a vizsgálat kezdetén nem észleltek a konvencionális definíciónak megfelelő magas vérnyomást, és a kezelés során a vérnyomáscsökkenés összesített átlaga igen kicsinek bizonyult (3/2 Hgmm). A diasztolés vérnyomás 2 Hgmm-es csökkenésével a stroke-kockázat mintegy 40%-os és a szívinfarktus rizikójának csak hozzávetőleg 25%-os csökkenése magyarázható. Mindamellett korábbi vizsgálatok, mint például a HOT vizsgálat (Hypertension Optimal Treatment study) eredményei azt sugallják, hogy a fokozott rizikójú betegek (például a diabetes mellitusban szenvedők) számára a vérnyomás csökkentése akkor is hasznos, ha vérnyomásértékeik már a „normális” tartományba esnek. Sőt, a Framingham Heart Study 20 éves vérnyomásadatait elemző, mostanában végzett reanalízis azt jelzi, hogy a vérnyomáscsökkentéstől remélt jótékony hatás mértéke valószínűleg alulértékelt. E megfontolások ellenére valószínű, hogy az ACE-gátlók még egyéb, fontos, direkt hatást is gyakorolnak a szívre vagy az érrendszerre. Ezek között szóba jön az angiotenzin II közvetlen vasoconstrictiós hatásának antagonizálása, az érfal simaizomsejt-proliferációjának és a plakkruptúráknak a megakadályozása, az érfal endothelfunkciójának javítása, a kamrafal hypertrophiájának csökkentése vagy a fibrinolysis elősegítése.

A vizsgálat során a szívelégtelenség incidenciájának csökkenését azoknál a betegeknél is megfigyelték, akiknél nem észleltek bal kamrai szisztolés diszfunkcióra utaló tünetet. Ezek az adatok kiegészítik a korábbi, alacsony ejekciós frakciójú vagy myocardialis infarktuson átesett betegeken végzett vizsgálatok eredményeit, amelyek szerint az ACE-gátló-kezelés megelőzi a szívelégtelenséget, illetve csökkenti a szívelégtelenség miatt szükséges kórházi felvételek gyakoriságát. Ezek az adatok és a jelen vizsgálat eredményei azt valószínűsítik, hogy a szívelégtelenség szempontjából fokozott rizikójú betegek számára, függetlenül bal kamrai szisztolés diszfunkciójuk mértékétől, hasznos az ACE-gátlóval végzett kezelés.

A vizsgálat eredményét csak minimális mértékben befolyásolhatja azoknak a betegeknek az esetleges beválogatása, akiknél nem diagnosztizáltak alacsony ejekciós frakciót. Erre az utal, hogy három centrumban 496, egymást követő beteg közül csupán 2,6%-uknál észleltek 0,40-nél alacsonyabb ejekciós frakciót; a betegek kórtörténetének alapos tanulmányozása során pedig csak 8,1%-uknál találtak a beválogatás előtti vizsgálatnál alacsony ejekciós frakciót; továbbá a kezelés egyértelműen hasznosnak bizonyult 4772, dokumentáltan ép kamrafunkciójú betegnél (RR placebóval szemben 0,73, 95%-os CI 0,63–0,84, P<0,001) és azoknál is, akiknek anamnézisében nem szerepelt szívizominfarktus (RR 0,77, 95%-os CI 0,65–0,91, P=0,002).

A diabetes mellitust kísérő szövődmények és az újonnan felfedezett cukorbetegek száma kifejezetten csökkent a gyógyszert szedő csoportban. Ennek hátterében nagyobb inzulinérzékenység, az inzulin hepaticus clearance-ének csökkenése, gyulladásellenes hatás, a hasnyálmirigy jobb vérátáramlása vagy a hasi zsírrétegre kifejtett hatás állhat. Ezt a hatást a Captopril Prevenciós Project vizsgálat során is megfigyelték, ahol a captopril hatását diuretikum vagy b-receptor-blokkoló szer hatásával vetették össze. Más vizsgálatok során azt tapasztalták, hogy ACE-gátló készítmény szedése lassítja a nephropathia progresszióját a 2. típusú diabetes mellitusban szenvedő és a nem diabeteses betegeknél egyaránt.

 

Összefoglalás

A HOPE vizsgálat egyértelműen bizonyította, hogy a hosszú hatású ACE-gátló ramiprillel végzett kezelés a fokozott kockázatú betegek széles körében csökkenti a halálozás, a szívizominfarktus és a stroke előfordulási gyakoriságát, a revascularisatio szükségességét, a szívleállás, a szívelégtelenség, az újonnan kialakuló diabetes mellitus és a diabetes mellitus szövődményeinek a gyakoriságát. Ezer beteget négy éven át ramiprillel kezelve, mintegy 70 beteg 150 eseményének bekövetkezése akadályozható meg.

A vizsgálatot Kanada Orvosi Kutatási Tanácsa, a Hoechst-Marion Roussel, az AstraZeneca, a King Pharmaceuticals, a Natural Source Vitamin E Association and Negma, valamint Ontario állam Szív és Stroke Alapítványa támogatta.

dr. Horváth Sándor