Agyérbetegségek 2000;6(3-4):2-8.

AZ ACE-GÁTLÁS ÉS AZ ATHEROSCLEROSIS

Az angiotenzinkonvertáló enzim gátlása és az atherosclerosis

dr. Szegedi Norbert
Agyérbetegségek Országos Központja

 

Bevezetés

A cardiovascularis rendszer szabályozásában élettani és patológiás viszonyok között egyaránt meghatározó jelentőségű a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer, amelynek működéséről szerzett ismereteink egy évszázadot ívelnek át. Mintegy száz évvel ezelőtt Tigerstedt és Bergmann a renint a vesében termelődő, a vényomást emelő humoralis ágensként írta le, pontossá téve a vesebetegségek és a hypertonia között már korábban is körvonalazott kapcsolatot. A negyvenes években vált ismertté az angiotenzin I (A I) és az angiotenzin II (A II), valamint az angiotenzin I-et hatékony angiotenzin II-vé átalakító angiotenzinkonvertáló enzim. Az enzim első ismertté vált gátlószere a Bothrops jararaca kígyófaj mérgéből izolált nonapeptid, a teprotid volt, amit gyorsan követtek a szintetikus, szájon át adagolható szerek, elsőként (és sokáig szinte kizárólagos elterjedtséggel) a nyolcvanas évek elején a captopril. Jelenleg a törzskönyvezett készítmények száma országonként változó, összesen tíz–húsz között van, azonban az azonos hatásmechanizmus mellett számos szempontból, így kémiai összetételben, farmakokinetikai és farmakodinámiás jellemzőikben alapvető különbségeket mutatnak.

Az angiotenzinkonvertáló-gátlók (ACE-gátlók) a leggyakrabban használt szerek közé tartoznak; az elmúlt évek nagy vizsgálatai (CAPP, AIRE, AIREX, SOLVD, SAVE, TRACE, QUIET stb.), s azok legújabb metaanalízisei alapján folyamatosan bővül és pontosabb az indikációs spektrumuk (1–5). Ugyanezen klinikai vizsgálatok kimenetelének elemzése egyértelművé tette, hogy az angiotenzinkonvertáló-gátlók a jelentős cardiovascularis események (stroke, myocardialis infarktus, cardiovascularis halál stb.) megelőzését tekintve hatékonyabbak, mint ahogy az a leíró epidemiológiai adatok (Framingham-study, Whitehall-study), valamint más antihipertenzív szerek vizsgálata során adódó vérnyomáscsökkenés-rizikócsökkenés összefüggések alapján, pusztán antihipertenzív hatásuk révén várható volna (6). Következésképpen, az angiotenzinkonvertáló-gátlók a preklinikai vizsgálatokkal összhangban, vérnyomáscsökkentő effektusukat meghaladó, komplex antiatheroscleroticus tulajdonsággal rendelkeznek. Mivel a stroke kóroka az esetek túlnyomó többségében az atherosclerosis valamilyen manifesztációja, érdemesnek láttuk a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer atherogen aktivitásának, s az ezt gátolni képes gyógyszeres beavatkozásoknak a részletesebb ismertetését.

 

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer

A májban képződő angiotenzinogénből a vese juxtaglomerularis sejtjeiben képződő proteáz enzim, a renin hatására angiotenzin I keletkezik. Ebből a dekapeptidből az angiotenzinkonvertáló enzim hatására (két további aminosav lehasításával) létrejövő oktapeptid az angiotenzin II. Ez erőteljes, közvetlen vasoconstrictor, emellett az aldoszteronelválasztás fokozása révén fokozza a nátrium tubularis reszorpcióját, növeli a keringő folyadékvolument.

Az angiotenzin I-képződés ütemét a reninelválasztás szabályozza. Ennek stimulusai:

Az angiotenzinkonvertáló enzimet a legnagyobb menynyiségben a tüdőből izolálták, de megtalálható minden érszakasz endothelialis sejtjeinek luminalis felszínén. Transzmembrán és intracelluláris szakaszokat is tartalmazó ektoenzim, amelynek keringő frakciója ezekből a sejtekből választódik ki az érpályába (7). Két cinkatomot tartalmazó metalloproteáz, azonos a kininogén rendszer aktivációja során keletkező, a bradikinint inaktiváló, ezen kontextusban kinináz-II néven ismert enzimmel. Ugyancsak inaktiválja a P-anyagot, az enkefalinokat, a neurotenzint, valamint az LHRH-t. Gátlása értelemszerűen nemcsak az angiotenzin II-képződés csökkenéséhez, hanem egyúttal a bradikininlebontás gátlásához, fokozott bradikininhatáshoz vezet.

A bradikinin az ACE környezetében, az endothelsejt felszínén található bradikinin-2- (BK-2-) receptor aktivációja révén serkenti a nitrogén-oxid-szintetáz aktivitását, a nitrogén-oxid-elválasztást, a prosztaglandin-I2 képződését; e hatásai révén erőteljes vasodilatator (1. ábra). Ezen, az ACE-inihibitorok terápiás hatékonyságában is szereplő mechanizmusok mellett a bradikinin felszaporodása okolható az ACE-gátlók nem kívánt mellékhatásaként jelentkező, nem minden tekintetben tisztázott hátterű, száraz köhögés kiváltásában is (8).

1. ábra. Az angiotenzin konvertáz enzim hatásai

Az angiotenzin konvertáz enzim hatásai

A renin-angiotenzin rendszernek a vérnyomást és a keringő vér volumenét szabályozó hatásai az angiotenzin II különböző receptorain keresztül érvényesülnek (2. ábra); ezek közül az AT1-receptorok meghatározó szerepet töltenek be. Lényegében az angiotenzin II minden lényeges élettani hatása ezek közvetítésével alakul ki. Fiziológiás körülmények között az AT2-receptorok a fetalis életszakaszban játszanak fontos szerepet, kóros körülmények között (myocardiumhypertrophia és infarktust követő állapotok) számuk megszaporodik (7, 9). Az apoptózist mediáló, infarktus utáni állapotban a myocardiumot nemkívánatosan érintő hatások mellett a myocardiumhypertrophiát gátló és vasodilatator (tehát némileg az AT1-receptoron érvényesülő, angiotenzin II-effektusokat ellensúlyozó) AT2-működést is leírtak. Az AT4-receptor a fibrinolysis szabályozásában játszik szerepet, aktivációja az angiotenzin I és II lebomlása során keletkező angiotenzin IV hexapeptid révén következik be. Ennek hatására választódik el a plazminogénaktivátor-inhibitor 1. típusa (PAI-1). A PAI-1 gátolja a tPA-t, ami a thrombosis-fibrinolysis finoman szabályozott egyensúlyát prothromboticus irányba tolja (10). Ezen folyamatok gátlása adja az ACE-inhibitorok antithromboticus hatásának sejtszintű magyarázatát.

2. ábra. Az angiotenzin II receptorának típusai
ET: endothelin, PAI-1: plazminogénaktivált inhibitor-1

Az angiotenzin II receptorának típusai

Az angiotenzin II hatását mediáló AT1-receptor stimulációjának egyik következményeként aktiválódik a foszfolipáz C (PLC); ez katalizálja a foszfatidil-inozitolbifoszfát hasítását diacilglicerollá (DAG) és inozitol-trifoszfáttá (IP3) (3. ábra). A diacilglicerol aktiválja a proteinkináz C-t, ennek hatására a kontraktilis apparátus fehérjéi foszforilálódnak, s tartós kontrakció jön létre. Az inozitoltrifoszfát a sarcoplasmás reticulum specifikus receptorán fejti ki hatását, ennek következtében az ott tárolt ionizált kalcium kiáramlik a cytosolba. Az intracelluláris Ca2+-szint emelkedése nemcsak az előbbi folyamat révén jön létre. Az AT1-receptor aktivációja (feltehetően G-protein-függő módon) közvetlenül is aktiválja a feszültségfüggő Ca-csatornát, s kalcium áramlik a sejtbe. A kalciumszint emelkedése tehát két additív mechanizmus révén jön létre, s rövid távon ugyancsak a kontraktilis apparátus aktivációját eredményezi, vagyis simaziom-összehúzódást, a szisztémás érellenállás növekedését, vérnyomás-emelkedést eredményez (11). Ugyanakkor hosszabb távon jelentős szerepet játszik azokban a transzkripciós szinten érvényesülő hatásokban, amelyek (a növekedési faktorok és szerkezeti fehérjék szintézisének fokozása révén) az atherosclerosis egyes fázisaiban meghatározó jelentőségű simaizomsejt- és fibroblast-proliferációt, extracelluláris mátrixképződést szabályozzák.

3. ábra. Az angiotenzinhatás intracelluláris jelrendszere
DAG: diacilglicerol, IP3: inozitol-trifoszfát, PLC: foszfolipáz C, NE: noradrenalin, SR: sarcoplasmás reticulum

Az angiotenzinhatás intracelluláris jelrendszere

Az angiotenzin II a simaizomsejt AT1-receptorán kifejtett direkt vasoconstrictor hatás mellett fokozza az adrenergvégződésekben felszabaduló noradrenalin mennyiségét is. A noradrenalin, a vascularis alfa1-receptoron hatva, részben az IP3 mediálta úton (a sarcoplasmaticus reticulumból), részben közvetlenül (a feszültségfüggő kalciumcsatornák megnyitása révén, az extracelluláris térből beáramló Ca2+ következtében) emeli az intracelluláris kalciumszintet. Az angiotenzin II az endothelsejtekben fokozza a jelentős vasoconstrictor hatású endothelinszintézist is. Az endothelin-1 a vascularis simaizomsejt ET-A-receptorához kötődve, az előzőekkel egyezően (inozitol-trifoszfát, diacilglicerol képződése, illetve a kalciumcsatorna megnyitása révén) hat.

A leírt folyamatok alapján jól érthető a renin-angiotenzin rendszer determináns szerepe a vérnyomás szabályozásában a perifériás vascularis rezisztencia meghatározása révén, amit az aldoszteron volumenszabályozó hatása tesz teljessé. Ugyanakkor a vasoconstrictor hatások és interakciók, bár a hypertonia ennek csak egyetlen vetületét képviseli, világossá teszik a gyakorlatban is jól használható gyógyszeres kombinációk elméleti hátterét (ACE-gátlók és kalciumcsatorna-antagonisták, ACE-gátlók és alfa1-antagonisták stb.).

Nem szabad megfeledkezni arról sem, hogy noha az akut ACE-gátlás vérnyomáscsökkentő hatása döntően a keringő angiotenzin II szintjének csökkentésére vezethető vissza, mégis tény, hogy az ACE-gátlók az alacsony reninszinttel jellemezhető állapotokban is hatékonyak. Krónikus adagolásuk során a jó hatékonyság ellenére észlelhető reaktív hyperreninaemia is arra utal, hogy a hosszú távú hatásokban meghatározó a szöveti renin-angiotenzin rendszer működése. Ez a szöveti rendszer megtalálható a teljes érrendszerben, a tüdőben, a myocardiumban, az agyban, a vesékben, a herékben, a mellékvesében; mindenütt lokálisan, autocrin és paracrin módon befolyásolja a szövetek működését.

A szöveti rendszer nemcsak a hosszú távú vérnyomás-szabályozásban domináns: az angiotenzin II folyamatosan emelkedett, illetve a bradikinin csökkent szöveti szintje feltehetően jelentős mértékben felelős a myocardium, illetve az érfal remodeling néven összefoglalt strukturális változásaiért is.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer és az atherosclerosis

A szisztémás és szöveti renin-angiotenzin rendszer közvetlenül vagy közvetve jelentős szerepet játszik az atherosclerosis több lépcsőben zajló, összetett folyamatának minden szakaszában, valamint az érfal valamennyi rétegére kiterjedő, jelentős kórfolyamatok szabályozásában. Fontosságuk miatt kiemelendőek az endothelsejtek, az érfali simaizomréteg és a kötőszöveti mátrix termelését végző fibroblasztok elváltozásai.

Az ismert rizikófaktorok (a hypertonia, az emelkedett koleszterin-, vércukor-, valamint homociszteinszint, a nikotin) viszonylag rövid idő után endotheldiszfunkciót eredményeznek, s az adott ér vasodilatatiós kapacitása jelentősen csökken. Ez egyrészt az értágító hatású nitrogénoxid-szintézis mérséklődéséből, másrészt a vasoconstrictor hatású endothelin képződésének fokozódásából fakad (4. ábra). Hypertonia esetén a folyamat részben az endothelre ható nyíróerők, az intraluminalis nyomás, részben az angiotenzin II AT1-receptoron kifejtett hatásának a következménye (12). Súlyosbítja az endothelkárosodást az előbbiek NADH-oxidázra gyakorolt hatása, aminek következtében fokozódik a szuperoxid gyök lokális képződése (13).

4. ábra. A rizikófaktorok endotheldiszfunkciót okozó hatása
B2: bradikinin-receptor 2, VCAM: vascular cell adhesion molecule

A rizikófaktorok  endotheldiszfunkciót okozó hatása

A cukorbetegségre jellemző hyperinsulinaemia következtében megszaporodik az érfali AT1-receptorok száma, markánsabbá válik az angiotenzin II hatása, emelkedik a perifériás érellenállás, valamint a vérnyomás. Ez a mechanizmus az egyik lehetséges kóroka a metabolikus X szindrómában észlelhető hypertoniának (7).

A keringő LDL ugyancsak aktiválja a vascularis AT1-receptorokat. Az endothelkárosodás miatt megnövekvő szuperoxid-képződés az egyik forrása azon szabad gyököknek, amelyek révén oxidált LDL képződik. A citokinek [például a tumornekrózis-faktor (TNF-alfa)] hatására az endothel felszínén nagyszámú, lektinszerű receptor (LOX) jelenik meg, s ezek mediálják az oxidált LDL felvételét az endothelsejtekbe. Az oxidált LDL intracelluláris megjelenése további endothelkárosodást, majd ennek folyamatában szabadgyök-képződést indukál, circulus vitiosust eredményezvén. Ezeket a folyamatokat (szabadgyök-képződés, leukocyta- és makrofágadhézió, fokozott angiotenzin II-hatás, fokozott endothelinképződés, endothelsérülés, a thrombocyták és az alvadási rendszer aktivációja) a különböző citokinek (interleukin-1, IL-6, TNF-alfa) serkentik, míg a bradikinin a cGMP közvetítésével, a fokozott NO- és prosztaglandinképződés révén gátolja.

A vascularis remodeling során (az endothelialis változásokkal közel párhuzamosan) az érfali simaizomzat is jelentős átalakuláson megy át (hypertrophia és proliferáció). Ezek a lépések a media és az érfal kiszélesedését, összességében az érlumen szűkületét eredményezik. A folyamatban az érfal feszülése keltette mechanikai hatásokon túl a lokális és szisztémás mediátorok receptorokon érvényesülő hatásai játszanak szerepet (14).

Kísérletes körülmények között az érfali simaizomsejtek a feszülésre proteinszintézissel és hypertrophiával reagálnak. A hypertonia eredetű, megnőtt falfeszülés következtében aktiválódnak a specifikus mechanoreceptorok („feszülésfüggő csatornák”) (15); ezeken keresztül nátrium áramlik a sejtekbe, ami másodlagosan, az emelkedett intracelluláris kalciumszint révén aktiválja a fokális adhéziós kinázt (FAK) (5. ábra). Az angiotenzin II, az endothelin és az alfa1-agonisták a mitogén aktiválta proteinkináz (MAP-kináz), a növekedési faktorok pedig a nukleáris faktor-kB (NFkB) aktiválása révén indukálják a sejtmagban elhelyezkedő komplex, sejtnövekedést szabályozó géneket, az úgynevezett protoonkogéneket. A struktúrfehérjék képződése mellett transzkripciós szinten stimulálják a thrombocyta eredetű növekedési faktor (PDGF), a transforming growth factor (TGF), valamint az angiotenzinogén képződését (16). Ezeknek a folyamatoknak az eredője jelentős simaizomsejt-hypertrophia lesz, a megfelelő áramlási következményekkel, azaz a media és az érfal kiszélesedik, míg a lumen szűkül (6. ábra). Az ér sugarának 5%-os csökkenése az érellenállás 23%-os, 10%-os mérséklődése pedig közel 70%-os érellenállás-növekedést okoz. Ez a tény a rövid távon adaptatív jellegű érfali elváltozásokat hosszabb távon a hypertoniát fenntartó, célszervkárosodást fokozó mechanizmussá teszi. Kísérletes körülmények között az ACE-inhibitorok több ponton felfüggesztik, illetve visszafordíthatóvá teszik ezt a kóros láncolatot, ami nem mondható el számos egyéb, antihipertenzív hatásában alapvetően nem különböző, de más hatástani osztályba tartozó gyógyszerről (például: kalciumcsatorna-blokkolók, béta-receptor-blokkolók, hidralazin stb.) (17). Ez a megfigyelés aláhúzza a renin-angiotenzin rendszer lokális, szöveti hatásának a jelentőségét.

5. ábra. A vascularis simaizomsejtek hypertrophiájának szabályozása
NFkB: nukleáris faktor-kB, MAP-kináz: mitogén aktiválta proteinkináz, FAK: fokális adhéziós kináz, SAC: feszülésfüggő csatorna

A vascularis simaizomsejtek hypertrophiájának szabályozása

6. ábra. A vascularis hypertrophia okai
ET: endothelin, PLC: foszfolipáz C, DAG: diacilglicerol, PKC: foszfokináz C, PI: foszfatidil-inozitol

A vascularis hypertrophia okai

Az endothelsejtek, valamint a simaizomsejtek funkcióinak befolyásolása mellett az angiotenzin-rendszer hat a fibroblast-proliferációra, valamint az érfal mechanikai működését meghatározó kollagénszintézisre is (18). A fibroblastokon is dominál az AT1-receptor jelenléte. Ennek stimulációja hatására fokozódik a transforming growth factor képződése, csökken az NO-szintézis. Számos más növekedési faktorral együtthatva az angiotenzin II fokozza a fibroblastokban a struktúrfehérjék szintézisét, hypertrophiát és proliferációt idéz elő. Fokozódik az extracelluláris mátrixba kerülő kollagén szintézise is, s némileg megváltozik az összetétele: relatíve megnövekszik az I. típus aránya. Jelentős mennyiségű kollagén akkumulálódik az adventitialis rétegben is. Angiotenzin II hatására fokozódik a plakk kalcifikációját meghatározó oszteopontin expressziója, aminek hatására mész szaporodik fel a plakkban (19).

Több kísérletben ACE-inhibitor-kezelés során a kollagénképződés csökkenését észlelték a hypertoniás állatok artériáiban, míg a verapamil hatására ezt nem tapasztalták, a minoxidil pedig inkább fokozta a kollagéntartalmat.

A felvázolt folyamatok érthetővé teszik a renin-angiotenzin rendszer szisztémás és szöveti hatásainak jelentőségét az atheroscleroticus érfali elváltozások kialakulásában. ACE-inhibitorokkal kellő időtartamig kezelt, spontán hipertenzív kísérleti állatokban az érfal elváltozásai a kezelés tartamát meghaladóan, tartósan visszafejleszthetőek (20). Természetesen ezek a megfigyelések nem kisebbítik, csupán kiegészítik a hypertonia alapvető, fentieken túlmutató jelentőségét; ezt jól illusztrálja az a tény, hogy AT1-receptor-knock-out hypertoniás egereken kellő időtartam alatt a myocardialis és vascularis remodeling jelenségeinek többsége létrejön. Ez a kísérleti megfigyelés arra utal, hogy az érfal-hypertrophia kialakulásában meghatározóbb a hypertonia okozta falfeszülés, mechanoreceptor-aktiváció, kalciummediálta génexpresszió szerepe, mint az angiotenzin II, a noradrenalin, az endothelin, valamint a különböző növekedési faktorok receptormediálta hatásai.

 

Az ACE-gátló vegyületek jellemzői, klinikai alkalmazása

Noha az alapvető hatásmechanizmus összekapcsolja az ACE-gátlókat, kémiai szerkezetükben, farmakokinetikai és farmakodinámiai jellemzőikben, zsíroldékonyságukban, szöveti aktivitásukban, hatástartamukban, hatékonyságukban több fontos különbség is észlelhető (7, 21).

Kémiai szerkezetüket illetően, az angiotenzinkonvertáló enzim cinkatomjához kapcsolódó ligand alapján három nagy osztály különböztethető meg: szulfhidrilgyököt tartalmazók (például a kaptopril), karboxilcsoportot tartalmazók (például az enalapril), illetve foszfátcsoportot tartalmazók (például a fozinopril).

Elterjedtebb a farmakokinetikai szempontból végzett osztályozás. E szempont szerint az első csoportot a kaptoprilszerű molekulák alkotják, amelyek eredeti formájukban, további metabolizmus nélkül aktívak. Egyetlen jelentős képviselőjük a kaptopril. A következő csoportba a számban legjelentősebb, úgynevezett prodrugok tartoznak, amelyek a májban alakulnak (rendszerint diacid formában) aktívvá. Vízoldékonyságuk függvényében döntően a vesén (II. B típus), zsíroldékonyság esetén részben az epében választódnak ki (II. A típus). Az utóbbi tulajdonság elsősorban veseelégtelenség esetén válik jelentőssé. A harmadik típust nagyfokú vízoldékonyság jellemzi, emiatt semmiféle metabolikus átalakuláson nem mennek keresztül, fehérjéhez nem kötődnek, a vesén keresztül változatlan formában ürülnek ki. Jellemző képviselője a lizinopril.

A klinikai használatban jelentősebb szerek legfontosabb jellemzőit az 1. táblázatban foglaltuk össze. A tulajdonságok közül kiemelendő a zsíroldékonyság, ami leginkább a ramiprilat és quinaprilat jellemzője, míg az enalaprilat az előbbieknél vízoldékonyabb, s a lizinopril pedig extrém vízoldékonyságot mutat. Feltételezések szerint a lipofil szerek szöveti penetrációja jobb, ennek tulajdonítják erőteljesebb szöveti hatásaikat. Ugyancsak meghatározó fontosságú, hogy a gátlószer milyen erősen kötődik a konvertáz enzimhez. Ebben a tekintetben kiemelkedő a ramiprilatnak az enalaprilatot hétszer, a kaptoprilt negyvenhétszer meghaladó affinitása.

1. táblázat. A klinikai szempontból fontosabb ACE-inhibitorok fő jellemzői

GyógyszerCinkatom ligandjaAktív metabolitEliminációs féléletidő (órák)T:P arány % (FDA)Szokásos napi adag hypertoniában (mg)
I. csoport: captopril típusúak
kaptoprilSHkaptopril4–602-3×25–50
II. csoport: prodrugok
alaceprilkarboxilkaptopril802×12,5–25
benazeprilkarboxilbenazeprilat1101-2×10–80
cilazaprilkarboxilcilazeprilat901×2,5–5
delaprilkarboxildelaprilat
5-OH-delaprilat
1,2–1,401-2×7,5–30
enelaprilkarboxilenalaprilat6–1101-2×5–20
fozinoprilkarboxilfozinoprilat1250–801-2×10–40
perindoprilkarboxilperindoprilat3–1075–1001×4–8
quinaprilkarboxilquinaprilat1,8501-2×10–40
ramiprilkarboxilramiprilat13–1750–601-2×2,5–5
spiraprilkarboxilspiraprilat<201×3–6
trandolaprilkarboxiltrandoprilat1050–901×0,5–4
III. csoport: vízoldékony szerek
lizonoprilkarboxillizonopril7–1201×10–40
T:P arány: Az egyszeri dózist 24 órával követő antihipertenzív hatás és a felszívódást követő maximális vérnyomáscsökkentő hatás hányadosa. Az FDA által megkívánt érték: 0,5–0,66.

Az ACE-gátlók között, adekvát dózisban adva, antihipertenzív hatékonyság tekintetében gyarkolatilag nem mutatkozik lényeges különbség; a legtöbb betegnél rendszerint 15–25%-kal csökkentik a vérnyomást. Monoterápiában alkalmazva az enalapril a betegek 60%-ánál, a lizinopril 75%-uknál, a quinapril 65%-uknál, a ramipril pedig 75%-uknál csökkentette a vérnyomást a kívánt szintre (7).

Primer hypertoniások azonos csoportján a négy fő hatástani csoport (ACE-gátlók, béta-receptor-blokkolók, kalciumantagonisták, diuretikumok) egy-egy hónapig tartó, forgó rendszerű beállítása során a legmagasabb reszponderarányt az ACE-gátlók esetében észlelték (60%).

A hatékonyság fontos jellemzője egy szernek, de legalább annyira fontos, hogy a gyógyszerhatás a nap teljes tartama alatt egyenletes legyen, és napi egyszeri adagolással 24 órás hatást érjünk el. Az egyszeri dózist 24 órával követő antihipertenzív hatás („trough”) és a felszívódást követő maximális vérnyomáscsökkentő hatás („peak”) hányadosa (T/P) jellemzi a fenti kívánalmat. Megkívánt értéke az FDA szerint 0,5–0,66 (22). Meghatározása számos szempontból bizonytalan, így függ az egyszeri dózistól, a mérésre alkalmazott módszertől stb. Ezek függvényében például az enalapril különböző dózisaihoz tartozó T/P-érték kétszeres eltérést mutat. A perindopril 75–100%-os, a fozinopril 50–80%-os, a trandolapril 50–90%-os, a quinapril 50%-os, a ramipril 50–60%-os, a cilazapril 60–65%-os T/P aránnyal jellemezhető.

Az egyértelműen dokumentált hatékonyság ellenére az ACE-inhibitorok rizikócsökkentő hatásáról mostanáig hiányoztak az adatok, amelyek diuretikumokkal, béta-receptor-blokkolókkal kapcsolatban, mintegy 47 000 hypertoniás beteg kezelése eredményeinek összegzése alapján, a kilencvenes évek eleje óta rendelkezésre állnak. Ezek a placebóval szemben stroke tekintetében 38%-os, myocardialis infarktust illetően 16%-os rizikócsökkenést mutattak a diuretikummmal, illetve béta-blokkolóval eredményesen kezelt betegek javára. A rizikócsökkenést 10–12 Hgmm-es szisztolés és 5–6 Hgmm-es diasztolés vérnyomáscsökkentés révén érték el, ami jól egyezett a deszkriptív epidemiológiai vizsgálatokban hasonló vérnyomás-emelkedéshez tartozó rizikónövekedéssel.

A Blood Pressure Lowering Treatment Trialist’ Collaboration metaanalízise négy, 12 124 beteget magában foglaló, placebokontrollált, ACE-gátlókkal végzett vizsgálat kapcsán a stroke-ot illetően 30%-os, a koszorúér-betegséggel kapcsolatban 20%-os, míg a jelentősebb cardiovascularis eseményeket összesítve 21%-os kockázatcsökkenést detektált. Ha az ACE-inhibitorokat e szempontból összevetették a diuretikumokkal, a béta-receptor-blokkolókkal, illetve a kalciumantagonistákkal, néhány specifikus kimeneteli esemény rizikócsökkenésére vonatkozóan észleltek ugyan árnyalatnyi különbségeket (például kevesebb myocardialis infarktus, szívelégtelenség fordult elő ACE-inhibitor szedése esetén), azonban ezek a különbségek összességében nem érték el a szignifikancia szintjét, s nem igazoltak a hatástani osztályok között számottevő, alapvető különbséget (figyelembe véve az adott vizsgálatokban használt szerek, dózisok, valamint a beválogatás szempontjainak esetlegességeit, ennek esélye csekély is volt) (23).

Ma már majdnem minden fontosabb potenciális indikációs területen jelentős számú betegen végzett, kettős vak, véletlen beválasztásos, kontrollált vizsgálatok alapján tehető ajánlás az ACE-inhibitorokkal kapcsolatban.

 

Az ACE-gátló terápia fő indikációs területei

Hypertonia

A CAPP, ABCD, UKPDS-HDS vizsgálatok alapján, az ACE-gátlók a cardiovascularis morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatásuk miatt (a diuretikumokkal és a béta-receptor-blokkolókkal egyezően) első szerként és monoterápia formájában alkalmazhatóak a magas vérnyomás kezelésére (1, 24, 27). Használatuk (a várható csekély hatékonyság miatt) kerülendő az idősebb fekete populáció jellemzően alacsony reninszinttel járó hypertoniájának kezelésére.

Optimális kombinációt jelent a kis dózisú, natriureticus hatású, így a reninszintet emelő, s az ACE-gátlást potencírozó diuretikum, például a hypothiazid hozzáadása. Jól kombinálhatóak kalciumantagonistákkal, amelyek vasodilatator- és enyhe diuretikus hatásuk révén emelik a reninszintet, valamint markánsabb diasztolés vérnyomáscsökkenést eredményeznek. Különösen hatékonynak tűnik ez utóbbi kombináció hypertoniás balkamra-hypertrophia, valamint hypertoniás vagy diabeteses eredetű vesebetegség esetén.

Némileg meglepő módon potenciálisan hatékony kombinációnak ígérkezik az ACE-gátlók és az AT1-receptor-blokkolók együttadása is, mert kivédi a konvertáz enzim krónikus gátlása során gyakran megjelenő angiotenzin II- és aldoszteronreboundot.

Szívelégtelenség

A SOLVD (enalapril), SAVE (kaptopril), AIRE (ramipril) és TRACE (trandolapril) vizsgálatok igazolták az ACE-gátlók hatékonyságát a szívelégtelenség kialakulásának megelőzésében, kezelésében, valamint az ennek tulajdonítható mortalitáscsökkentést (4, 23, 25). Az előnyös hatás nem korlátozódik a hypertoniásokra, ami elsősorban a remodelingért felelős, szöveti neurohumoralis hatások fontosságát hangsúlyozza. Különösen hatékonynak tűnnek kiterjedt, anterior lokalizációjú myocardialis infarktust követően, valamint diabetes mellitus esetén. Fentiek alapján mind az európai, mind az amerikai ajánlások első vonalbeli szerként ajánlják a konvertázgátlókat szívelégtelenség esetén.

Diabeteses nephropathia

A MICRO-HOPE tanulmányban a diabeteses betegek között az ACE-gátlóval (ramipril) végzett kezelés egyrészt 24%-kal csökkentette a megfigyelés periódusában a diabeteses nephropathia kialakulását, másrészt mérsékelte a már microalbuminuriás diabeteses betegeknél a vesebetegség progresszióját. Hasonló eredmények mutatkoztak az UKPDS vizsgálat során.

Az ACE-inhibitorok a nem diabeteses eredetű vesebetegség lefolyását is kedvezően módosítják, ezt bizonyítja a REIN vizsgálat: ramipril szedése mellett ritkábban fordult elő végstádiumú vesebetegség. Az ACE-gátló által kivédett mechanizmus feltehetően elsősorban az angiotenzin II-nek a glomerularis efferens arteriolán kifejtett, az afferens arteriolán érvényesülőt meghaladó vasoconstrictor hatása, a következményesen emelkedett intraglomerularis nyomás, hiperfiltráció, fokozódó microalbuminuria, végső soron progresszív glumerularis károsodás. Természetesen az intraglomerularis kapillárisfalra gyakorolt lokális, szöveti AT II-hatás is jelentős szerepet játszhat a veseelégtelenség kialakulásában (26, 27, 28).

Az atherosclerosis progressziójának gátlása

Számos, részben az előbbiekben is vázolt preklinikai kísérlet igazolja, hogy az ACE-gátlók az érfal valamennyi rétegében gátolják az atherosclerosis komplex folyamatának több lépését. Nehezen megválaszolható kérdés, hogy ez túlnyomóan a vérnyomáscsökkentő hatásnak tulajdonítható-e, s ezáltal valamennyi antihipertenzívumra jellemző, vagy pedig a legalábbis hasonló súlyú szöveti, receptorialis hatások is közrejátszanak ebben (ez utóbbiak értelemszerűen az adott csoport specifikumai). A HOPE vizsgálat során a cardiovascularis morbiditás és mortalitás mérséklődése jelentősen meghaladta a vérnyomáscsökkenés alapján várható értékeket. Ez megerősíteni látszik a ramipril antiatheroscleroticus hatékonyságát olyan betegeknél, akik halmozott cardiovascularis rizikófaktorokkal jellemezhetőek, következésképpen náluk az atherosclerosis progresszív lefolyása tételezhető fel, de beválogatásukkor vérnyomásuk lényegében a normális tartományba esett. Ennek az új indikációnak kiterjeszthetősége az egész ACE-gátló gyógyszercsoportra még nem kellően alátámasztott, klinikai evidenciákkal lényegében csak a ramiprilre vonatkozóan rendelkezünk (6, 7).

A tárgyunkat képező gyógyszercsoport alkalmazásának biztonságosságát több tízezer, pontosan követett kezelési év tapasztalatainak összegzése bizonyítja, szétoszlatva a kezdetben észlelt, elsősorban a kaptopril magas dózisaihoz köthető, számos, súlyosnak ítélt mellékhatás (neutropenia, súlyos veseelégtelenség, angiooedema) keltette félelmeket.

Az elsősorban az arcot, nyelvet, garatot érintő angiooedema ritkán ugyan, de a gége és a hangszalagok oedemája révén közvetlen életveszélyt jelenthet, gyakorisága körülbelül 0,4%. Kialakulásában feltehetően az emelkedett bradikininkoncentráció játszik meghatározó szerepet. Kezelése a subcutan adott adrenalin, illetve az adekvát légút-biztosítás.

Sokkal gyakoribb, mintegy 10%-ban előforduló mellékhatás a száraz köhögés, ami gyakran csak 24 hónappal az ACE-gátló adásának megkezdését követően jelentkezik, nőknél valamivel gyakrabban. A feltételezett patomechanizmus szerint a megemelkedett bradikininszint révén aktiválódik a ciklooxigenáz-2, ennek hatására thromboxan-B2 szintetizálódik. Érdemes szem előtt tartani, hogy a köhögés az esetek felében átlagosan négy hónap alatt spontán megszűnik. Bizonyos esetekben eredményes lehet az adott gátlószer felváltása egy másikkal, vagy napi 200 mg sulindac, végső esetben AT1-receptor-blokkolóra váltás.

Ugyancsak reális veszély a kezdeti hypotonia, különösen arteria renalis stenosis, súlyos szívelégtelenség vagy jelentős fokú, diuretikum indukálta hypovolaemia esetén. Minden esetben indokolt a kezelést csekély hipotenzív effektussal jellemezhető, úgynevezett tesztdózissal kezdeni (kaptopril: 6,25 mg, enalapril: 2,5 mg, perindopril: 2 mg).

Gondos nyomonkövetéssel gyakran észlelhető a vesefunkciók átmeneti romlása vagy hyperkalaemia, azonban ez a klinikailag szignifikáns mértéket ritkán éri el.

Az előbb említett okok folytán az ACE-gátlóval végzett kezelés abszolút ellenjavallatát képezi a mindkét oldali veseartériát érintő stenosis, valamint szoliter vese artériájának szűkülete. Ugyancsak ellenjavallatot képez a súlyos szívelégtelenség jelentősen csökkent glomerularis filtrációs rátával, valamint a jelentős hypotonia (100/60 Hgmm alatti érték), ez utóbbi elsősorban myocardialis infarktus akut szakaszában. Az utóterhelés csökkentése következtében kialakuló megnövekvő nyomásgrádiens miatt adása relatíve kontraindikált aortastenosis, valamint obstruktív cardiomyopathia esetén.

Terhességben, különösen a második és harmadik trimeszterben tilos az alkalmazásuk az adagolás kapcsán leírt veseelégtelenség, arc- és koponyadeformitások, tüdő-hypoplasia miatt.

Lehetséges mellékhatásaik ritkák és szerények, számos felmérés szerint az ACE-gátlók csak igen csekély mértékben rontják az azt szedők életminőségét.

 

Összegzés

In vitro és állatkísérletes vizsgálatokból származó, egyre sokasodó adat bizonyítja a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek a vérnyomás- és volumenszabályozásban régen ismert hatásain túlmenő effektusait. Az atherogenesis és a haemostasis sejtszintű, valamint subcellularis mechanizmusaiban betöltött szabályozó szerepét alátámasztó ismeretek egybecsengenek az ACE-gátlókkal végzett legújabb klinikai vizsgálatok eredményeivel. A HOPE vizsgálat eredménye és a PROGRESS vizsgálat előzetes adatai alapján a vascularis neurológia szempontjából legfontosabb az ACE-inhibitorokat jellemző és a stroke-prevencióban jelentős antiatheroscleroticus, illetve antithromboticus potenciál; ez a stroke-profilaxis szempontjából azonos nagyságrendű az eddig etalonnak tekintett thrombocytaaggregáció-gátlókkal.

 

Irodalom

  1. CAPP Study Group. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999;353:611-6.
  2. AIRE Study. The effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993;342:821-8.
  3. SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. New Engl J Med 1992;327:685-91.
  4. SAVE Study. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients wiht left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the Survival and Ventricular Enlargement trial. N Engl J Med 1992;327:669-77.
  5. The Task Force of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. The treatment of heart failure. Eur Heart J 1997;18:736-53.
  6. HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) Study Investigators. Effects of angiotensin-converting-enzyme inhibitor ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342:145-53.
  7. Opie LH. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors Authors’ Publishing House, New York, 1999.
  8. Campbell DJ, Kladis A, Duncan AM. Effects of converting enzyme inhibitors on angiotensin and bradykinin peptides. Hypertension 1994;23:439-49.
  9. Li HT, Long CS, Gray MO. Cross talk between angiotensin AT1 and -1 adrenergic receptor subtype mRNA and density in neonatal rat cardiac myocytes. Circ Res 1997;81:396-403.
  10. Sadoshima J. Versatility of the angiotensin ll type 1 receptor. Circ Res 1998;82:1352-5.
  11. Suzuki J, Matsubara H, Urakami M. Rat angiotensin ll (Type 1A) receptor mRNA regulation and subtype expression in myocardial growth and hypertrophy. Circ Res 1993;73:439-47.
  12. Dzau VJ. Mechanism of protective effects of ACE inhibition on coronary artery disease. Eur Heart J 1998;19:J2-J6.
  13. Fang X, Weintraub NL, Rios CD. Overexpression of human superoxide dismutase inhibits oxidation of low-density lipoprotein by endothelial cells. Circ Res 1998;82:1289-97.
  14. Heagerty AM, Aalkjaer C, Bund SB. Small artery structure in hypertension. Dual process of remodeling and growth. Hypertension 1993;21:391-7.
  15. Lehoux S, Tedgui A. Signal transduction of mechanical stresses in vascular wall. Hypertension 1998;32:338-45.
  16. Rakugi J, Jacob HJ, Krieger JH. Vascular injury induces angiotensinogen expression in the media and neointima. Circulation 1993;87:283-90.
  17. Wang DH, Prewitt RL. Captopril reduces aortic and microvascular growth in hypertensive and normotensive rats. Hypertension 1990;15:68-77.
  18. Kato H, Suzuki H, Tajima S. Angiotensin ll stimulates collagen synthesis in cultured vascular smooth muscle cells. J Hypertens 1991;9:17-22.
  19. de Blois D, Lombardi DM, Su EJ: Angiotensin ll induction of osteopontin expression and DNA replication in rat arteries. Hypertension 1996;28:1055-63.
  20. Rizzoni D, Porteri E, Piccoli A. Effects of losartan and enalapril on small artery structure in hypertensive rats. Hypertension 1998;32:305-10.
  21. Laragh JH. New angiotensin converting enzyme inhibitors. Their role in the management of hypertension. Am J Hypertens 1990;3:257S-265S.
  22. Elliott HL. Trough to peak ratio: current status and applicability. J Human Hypertens 1998;12:55-9.
  23. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000;355:1955-64.
  24. ABCD Study. Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt W. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus and hypertension. N Engl J Med 1998;338:645-52.
  25. TRACE Study. Kover L, Torp-Pedersen C, Carson JE. A clinical trial of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 1995; 333:1670-6.
  26. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: reasults of HOPE study and MICR-HOPE substudy. Lancet 2000;355:253-9.
  27. UKPDS Study. UK Prospective Diabetes Study Group Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ 1998;317:713-20.
  28. REIN Study. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G. On behalf of the Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia (GISEN) Study. Renal function and requirements for dialysis in chronic nephropathy patients on long-term ramipril: REIN follow up trial. Lancet 1998;352:1252-6.