Agyérbetegségek 2000;6(2):12-6.

MULTICENTRIKUS, RANDOMIZÁLT KLINIKAI VIZSGÁLATOK STROKE-BAN

SYST-EUR (Systolic Hypertension in Europe)

A dementia megelőzésének vizsgálata a randomizált, kettős vak, placebokontrollált tanulmány [Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) – Szisztolés Hipertenzió Európában] során

[Forette F, Seux M-L, Staessen JA, Thijs L, Birkenhäger WH, Babarskiene M-R, Babeanu S, Bossini A, Gil-Extremera B, Girerd X, Laks T, Lilov E, Moisseyev V, Tuomilehto J, Vanhanen H, Webster J, Yodfat Y, Fagard R, on behalf of the Syst-Eur Investigators. Prevention of dementia in randomised double-blind placebo-controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial. Lancet 1998;352: 1347-51]

 

A vizsgálat háttere és célja

1997-ben a Rotterdam Vizsgálat azt mutatta, hogy a hypertonia nem csak a vascularis dementia, hanem az Alzheimer-betegség gyakoriságával is kapcsolatba hozható. Azonban a várakozással ellentétben chlortalidonnal végzett, kontrollált antihipertenzív kezelés során nem csökkent a dementia előfordulásának gyakorisága. A vascularis dementia itt közölt vizsgálatában a Syst-Eur tanulmány részeként azt tanulmányozták, hogy a kalciumcsatorna-blokkoló nitrendipinnel indított antihipertenzív kezelés csökkenti-e a dementia előfordulását olyan idős betegeknél, akiknél izolált szisztolés hipertenzió áll fenn.

 

A vizsgálat felépítése

A Syst-Eur nemzetközi, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollált vizsgálat volt. Azokat a betegeket, akiknél valamilyen okból a vizsgálat folyamán nem tudták a kettős vak módszert tovább alkalmazni, nyílt módon, ismert gyógyszereléssel ellenőrizték tovább.

 

Beválasztási kritériumok

A vizsgálatba azokat a nem demens, legalább 60 éves betegeket vonták be, akiknél ülő helyzetben 160–219 Hgmm közötti szisztolés és 95 Hgmm alatti diasztolés vérnyomást mértek.

 

Fő kizárási kritériumok

Olyan fizikális fogyatékosság vagy látászavar, amely miatt a beteg a Mini Mental State Examination (MMSE-) -teszt több mint öt pontját nem tudta teljesíteni.

 

Gyógyszeradagolás

A vizsgálati gyógyszerelést lépésről lépésre állították be és kombinálták úgy, hogy a szisztolés vérnyomást legkevesebb 20 Hgmm-rel vagy többel, a 150 Hgmm-es érték alá csökkentsék. Az aktív terápiát a kalciumcsatorna-blokkoló dihidropiridin-származékkal, a nitrendipinnel indították (elsőként választott gyógyszer, 10–40 mg/nap). Ha szükségesnek látták, enalaprillal (másodsorban választott gyógyszer, 5–20 mg/nap) vagy hydrochlorothiaziddal (harmadsorban választott gyógyszer, 12,5–25 mg/nap) kombinálták, esetleg e két utóbbi szer kombinációjával helyettesítették. A kontrollcsoportban (hasonló módon változtatva) a gyógyszereknek megfelelő placebókat adtak. A kettős vak kezelés felfüggesztése esetén az érintett betegeket tovább ellenőrizték nyílt módon, ismert gyógyszereléssel.

 

Módszerek

A betegeket véletlenszerű besorolással aktív terápiában vagy placebokezelésben részesülő csoportokba sorolták nemük, korábbi cardiovascularis eseményeik és központok szerinti beosztás után.

Vascularis dementia tanulmány

A vascularis dementia vizsgálatában részt vevő betegeket a vizsgálat indításakor, majd később évenként, kognitív károsodásuk mértékét meghatározandó, a Mini Mental State Examination (MMSE-) teszt segítségével ellenőrizték (a betegek kezelőorvosa dönthette el, hogy betegét beveszi-e a vascularis dementia tanulmányba). Az MMSE a térbeli és időbeli orientációt, a rövid távú memóriát, a koncentrációkészséget és a számolást, a konstruktív készséget és a nyelvi készséget vizsgálja. A 30 pontos kérdőív során teljesített pontszám nevezőként szerepelt, s ennek alapján az adott beteg egy arányszámot kapott.

A 23 vagy kevesebb pontot teljesítő betegeket további vizsgálatoknak vetették alá a DSM-III-R (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders harmadik, átdolgozott kiadása) alapján, hogy megbizonyosodjanak dementiájuk mértékéről és természetéről. Hasonló vizsgálatokat végeztek, ha a beteg vagy hozzátartozója kezdődő kognitív zavar jeleiről számolt be (vagy a vizsgáló orvos tapasztalta azt), illetve, ha a kontrollvizsgálat kapcsán egy tervezett MMSE-tesztet nem végeztek el.

A dementia diagnózisát azért a DSM-III-R alapján állították föl, mert a Syst-Eur vizsgálat indításának idején (1988) ezt fogadták el általánosan standardként. Amennyiben a DSM-III-R alapján valószínűsítették a dementia kórisméjét, a módosított ischaemiás pontozóskála és a CT-vizsgálat együtt szolgált a degeneratív eredetű és a vascularis okú dementia elkülönítésére. Ha CT-vizsgálatot nem tudtak végezni, a dementia típusának meghatározására a módosított ischaemiás score helyett a Hachinski-pontozóskálát alkalmazták. Az egységes megítélés érdekében a vizsgálók évente tartott megbeszéléseken gyakorolták az MMSE-kérdőív használatát és a diagnosztikus eljárások alkalmazását. Emellett az összes dementiaesetet egy független ellenőrző bizottság, a CT-felvételeket pedig két független neuroradiológus értékelte.

Statisztikai analízis

Korábbi epidemiológiai vizsgálatok tükrében a placebocsoport betegei között 1000 betegév esetén 16 dementiaeset előfordulására számítottak. A 3000 beteg átlagosan ötéves utánkövetése elegendőnek látszott a kétoldalú hipotézis, a dementia előfordulási gyakoriságában bekövetkező 40%-os különbség igazolására (1%-os szignifikanciával, 90%-os megbízhatósági intervallum mellett).

A vizsgálat befejeztekor a nullhipotézist mind intention-to-treat, mind per-protocol analízissel ellenőrizték (intention-to-treat analízissel a vizsgálatba beválasztott összes beteg eredményét értékelték, függetlenül attól, hogy végig kettős vak vizsgálat alanya maradt-e, vagy egy idő után a kettős vak vizsgálatot fel kellett fedni; per-protocol analízissel a végig kettős vak vizsgálatban maradt betegek eredményét elemezték). Az átlagokat a standard normál z-teszt segítségével, az arányossági viszonyokat (proporciókat) a khi2-teszt segítségével elemezték. A dementia incidenciáját Kaplan–Meier szerinti becsléssel és a log-rank teszttel vizsgálták. Az MMSE-pontok és a vérnyomás változása közötti korrelációt a kezdeti értékek és a legutolsó ellenőrzéskor nyert adatok közötti különbség alapján vizsgálták. A statisztikai módszerek között szerepelt a többszörös lineáris regresszió és a Cox-féle lépcsőzetes regressziós modell is.

 

Eredmények

Európa 19 országának 106 központjából 3162 beteget választottak be a vizsgálatba. Ugyanakkor a vizsgálat korai befejezése miatt (1. ábra) 692 betegnél nem valósult meg az egyéves utánkövetés, ezáltal kognitív funkciójuk változását nem vehették figyelembe az elemzéskor, illetve 52 beteget kizártak az értékelésből (2. ábra). Ezek után 2418 beteg kognitív funkciójának változását elemezték. A placebo- (n=1180) és az aktívan kezelt csoportba (n=1238) hasonló klinikai jellemzőkkel rendelkező betegek kerültek (1. táblázat).

1. ábra. A randomizált betegek száma a teljes vizsgálatban és a vascularisdementia-vizsgálatban

A randomizált betegek száma a teljes vizsgálatban és a vascularisdementia-vizsgálatban

2. ábra. Vizsgálati profil

Vizsgálati profil

1. táblázat. A csoportok klinikai jellemzői a beválasztás idején

 Csoportok
 
JellemzőkPlacebo (n=1180)Aktív kezelés (n=1238)
Életkor átlaga (szórás) (év)69,9 (6,2)69,9 (6,5)
A testtömegindex átlaga (szórás) (ttkg/m2)27,0 (4,0)27,0 (4,2)
A vérnyomás átlaga (szórás) (Hgmm*)
    szisztolés173,4 (10,1)173,5 (10,1)
    diasztolés86,0 (5,7)86,1 (5,6)
Átlagéletkor az iskola befejezésekor (SD) (év)16,2 (4,4)16,4 (4,7)
Az MMSE-pontszám mediánja (határok)29 (15–30) 29 (18–30)
A betegek száma az egyes jellemzőkön belül, a beválasztáskor:
    nők767 (65,0%)822 (66,4%)
    korábbi antihipertenzív kezelés476 (40,3%)467 (37,7%)
    cardiovascularis szövődmény337 (28,6%)340 (27,5%)
    pitvarfibrilláció44 (3,7%)46 (3,7%)
    MMSE-pont = 30350 (29,7%)360 (30,4%)
    MMSE-pont <= 2323 (1,9%)24 (1,9%)
*Az egy hónap különbséggel zajlott három beválasztási vizsgálat alkalmával végzett 2-2 mérés (összesen 6 mérés) átlaga; a vérnyomást a beteg ülő helyzetében mérték.

Intention-to-treat analízis szerint számolva 32 dementiás beteg közül 23 beteg bizonyult Alzheimer-kórosnak, és csak kettőnél igazoltak vascularis okú dementiát (2. táblázat). A placebocsoportban csupán egy betegnél lépett fel stroke és következményesen kialakult dementia. A többi dementálódott beteg egyikénél sem fordult elő stroke sem a vizsgálat előtt, sem közben. A placebocsoportban 2737 betegév alatt 21 betegnél, a kezelt csoportban 2885 betegév alatt 11 betegnél alakult ki dementia (az átlagos követési idő két év volt). Az aktív kezelés a dementia arányát 50%-kal csökkentette (95%-os KI 0–76), a dementia előfordulását 1000 betegévre számítva 7,7-ről 3,8 esetre csökkentve (p=0,05). Az eredményeket per-protocol szerinti analízissel elemezve az aktív kezelés a dementia előfordulását 60%-kal csökkentette (95%-os KI 2–83), 1000 betegévre számítva 6,6-ről 2,7 esetre mérsékelve (p=0,03) (2. táblázat).

2. táblázat. A dementiák etiológiája

JellemzőkPlaceboAktív kezelésÖsszes beteg
Intention-to-treat analízis*
    Beteg/évek száma273728855622
    Összes dementiaeset211132
    Alzheimer dementia15823
    Kevert dementia437
    Vascularis dementia202
Per-protocol analízis †
    Beteg/évek száma226026344894
    Összes dementiaeset 15722
    Alzheimer demencia13518
    Kevert dementia224
    Vascularis dementia000
A számértékek esetszámot jeleznek, kivéve a beteg/évek számát
*Mind a kettős vak utánkövetés, mind a nyílt utánkövetés alatt előfordult dementiaeseteket tartalmazza
†Csak a kettős vak utánkövetés alatt előfordult dementiaeseteket tartalmazza

Az utolsó vizitkor 1861 (1000 aktívan kezelt, 861 placebokezelt) betegnél állt még fenn a kettős vak metódus: 602 beteg (60%) részesült kizárólag nitrendipinterápiában, 347-en (40%) nitrendipinplacebót kaptak; 315 beteg (32%) szedett enalaprilt is, illetve 462-en (54%) kaptak enalaprilplacebót is; 150 betegnek (15%) hydrochlorothiazidot, 272-nek (32%) hydrochlorothiazidplacebót adtak (3. táblázat). A kettős vak módszert 104 aktívan kezelt és 199 placebokezelt betegnél változtatták nyílttá; ezt követően az első csoportból 72 (69%), a másodikból 144 (72%) kapott nyílt antihipertenzív kezelést. Intention-to-treat analízis szerint az aktívan kezelt csoportban 11 betegnél fejlődött ki dementia, közülük hét nitrendipin-monoterápián maradt, három kombinált kezelést kapott nitrendipinnel, enalaprillal és hydrochlorothiaziddal; egy beteg terápiája ismeretlen volt.

3. táblázat. A betegek terápiája és követése a dementiavizsgálat során

 PlaceboAktív kezelés
 

Tulajdonságok1. év (n=1180)2. év (n=872)3. év (n=615)4. év (n=456)Utolsó vizit (n=1180)1. év (n=1238)2. év (n=890)3. év (n=649)4. év (n=473)Utolsó vizit (n=1238)
MMSE-vel vizsgált betegek
Összesen1003640419285106010526854413141104
MMSE a kettős vak periódus alatt95154233320086110266363942621000
Gyógyszert nem kapott1200104026
Csak nitrendipin/placebo49621210554347713375220129602
Nitrendipinen kívüli vizsgálati szerek450327227145508308257172131389
Ismeretlen kezelés4111550203
Szedett gyógyszer*:
    Nitrendipin/placebo907496299176800915534330212854
    Enalapril/placebo41929320213146226419512294315
    Hydrochlorothiazid/placebo1831911411012728511410173150
    Egyéb antihipertenzív szer**145521189434
MMSE a nyílt ellenőrzés periódusa alatt5298868519926494752104
MMSE-vel nem vizsgált betegek
Összesen177232196171120186205208159134
Nem végeztek kognitív vizsgálatot13415310172771371141057084
Csak DSM-III-R készült2121233324
Elhunyt betegek száma132126271382126268
A nyílt ellenőrzés periódusa alatt nem kontrollált betegek száma20264348202041464520
Nem ellenőrzött betegek száma***831242381826281618
*Az aktív kezelésben részesültek között a nitrendipin átlagos napi dózisa (és szórása) 28 (12) mg, az enalaprilé 13 (6) mg, a hydrochlorothiazidé 22 (5) mg volt. A placebocsoportban ennek megfelelő placebodózisokat alkalmaztak. Mivel sok beteg kapott kombinált antihipertenzív kezelést, a számokat nem korrigálták eszerint.
**Abból a célból, hogy sürgősségi ellátás esetén a kódot ne kelljen feltörni, az antihipertenzív szereket a kettős vak periódus alatt három egymást követő hónapra felírhatták.
***Azoknál a betegeknél, akik az ellenőrzéseken több mint egy évig nem vettek részt, az elemzés során az utolsó eredményt használták.

Az utolsó vizitek adatai alapján az aktívan kezelt betegek szisztolés vérnyomása átlagosan 21,7 Hgmm-rel (szórás 16,2), diasztolés vérnyomása 6,4 Hgmm-rel (szórás 8,3) csökkent, a placebokezeltek vérnyomása pedig 13,4 (szórás 16,2) /2,6 Hgmm-rel (szórás 7,8) mérséklődött (p<0,001). A csoportok közötti vérnyomáscsökkenés-különbség a szisztolés vérnyomás tekintetében 8,3 Hgmm-nek (95%-os KI 7,0–9,6), a diasztolés vérnyomás tekintetében 3,8 Hgmm-nek bizonyult (95%-os KI 3,2–4,5) (p<0,001). Az utolsó MMSE-pont mediánja mindkét csoportban 29 volt. A randomizáció idején kapott pontszámhoz képest a változás az aktívan kezelt csoportban 0,08 (1,76 pont, p=0,12), a placebocsoportban 0,01 (2,15 pont, p=0,87) volt [az aktívan, illetve a placebóval kezelt csoportok közötti különbség így 0,07 pontnak adódott (95%-os KI-nál –0,09–0,23); p=0,40]. A placebocsoportban az MMSE-pontszám a szisztolés vagy a diasztolés vérnyomás mérséklődésével együtt csökkent (3. ábra). Az aktívan kezelt csoportban a pontszámok változatlanok maradtak vagy egy kissé növekedtek; az MMSE-pontszámok csoportok közötti különbségét a szisztolésvérnyomás-változás szempontjából p=0,03 szignifikanciával, a diasztolésvérnyomás-változás szempontjából p=0,002 szignifikanciával igazolták.

3. ábra. Az MMSE-pontok változása a szisztolés és a diasztolés vérnyomás változásának tükrében, a placebokezelt és az aktív terápiában részesült csoportban. A változások mértékét nem, életkor, iskolázottsági fok, korábbi cardiovascularis szövődmény, korábbi antihipertenzív kezelés, dohányzás és alkoholfogyasztás szerint illesztették.

Az MMSE-pontok változása a szisztolés és a diasztolés vérnyomás változásának tükrében, a placebokezelt és az aktív terápiában részesült csoportban. A változások mértékét nem, életkor, iskolázottsági fok, korábbi cardiovascularis szövődmény, korábbi antihipertenzív kezelés, dohányzás és alkoholfogyasztás szerint illesztették.

A lépcsőzetes Cox-regresszióanalízis szerint (az aktív kezeléshez történt illesztéssel) a dementia rizikója öt évvel magasabb életkor esetén 89%-kal bizonyult nagyobbnak (95%-os KI 45–147, p<0,001), a beválasztáskor talált egy ponttal alacsonyabb MMSE-pontszám esetén pedig 40%-kal (95%-os KI 25–57, p<0,001). Nem találták dementiát befolyásoló független változónak a nemet, az iskolai végzettséget, a szisztolés vérnyomás mértékét, a korábbi cardiovascularis szövődményeket, a beválasztás előtti antihipertenzív kezelést, a pitvarfibrillációt, a dohányzást, az alkoholfogyasztást.

 

Megbeszélés

Idősebb betegeknél, akiknél izolált szisztolés hypertonia áll fenn, a nitrendipinnel indított aktív antihipertenzív kezelés felére csökkentette a dementia előfordulási arányát, 1000 betegévenként 7,7 esetről 3,8 esetre. A hosszú távú betegkövetés kényelmetlenségét a kettős vak vizsgálatban a viszonylag kevés egészségügyi problémával rendelkező betegek vállalták; ez magyarázhatja a vizsgálat kezdetén talált magas MMSE-pontszámokat (a maximális 30-ból a betegek MMSE-pontjainak mediánja 29 volt), valamint azt, hogy a dementia előfordulása 1000 betegévre vonatkoztatva más epidemiológiai vizsgálatok adataihoz képest is alacsonyabbnak bizonyult a placebokezeltek között – például az Eurodem vizsgálatban tíz dementiaeset fordult elő 1000 betegévre vonatkoztatva. Részben ezért, részben a Syst-Eur vizsgálat kettős vak részének korai befejezése miatt, a talált eredmények (annak ellenére, hogy következtetések levonására alkalmasak) valószínűleg alulértékelik a dementia antihipertenzív kezeléssel elérhető megelőzésének lehetséges mértékét.

A Syst-Eur vizsgálat 1988-ban kezdődött, amikor a dementia kórismézésének kritériumait a legkorszerűbben a DSM-III-R foglalta össze. A modernebb kritériumrendszereket (a NINCDS-AIREN-t és a DSM-IV-et) csak később publikálták, ekkor már a vizsgálat eredményeinek összehasonlíthatósága érdekében a kritériumokon nem változtathattak. Ugyanakkor a DSM-III-R az újabb diagnosztikai kritériumrendszerekkel összevetve alig ad hamis pozitív vagy álnegatív diagnózist. Tehát nem valószínű, hogy a dementia pontosabb diagnózisát adó újabb kritériumok alkalmazása a Syst-Eur vizsgálat eredményeit és következtetéseit befolyásolná. Ugyanezen az alapon a Syst-Eur randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálata megfelel azoknak a feltételeknek, amelyeket egy nem randomizált vizsgálat által felvetett lehetőség megkövetel, nevezetesen, hogy a kalciumcsatorna-blokkoló gyógyszerek a kognitív funkciókra negatív hatást gyakorolnának.

A vizsgálat nem tűzte ki célul, hogy a dementia megelőzésének mechanizmusát tisztázza. Elsődleges hipotézisként azt állították, hogy a vérnyomás csökkentése véd a vascularis dementiával szemben. Az aktívan kezelt csoportban a diasztolés vérnyomás csökkenésével párhuzamosan az MMSE-pontszámok kismértékben emelkedtek. Bár néhány vizsgálat már azt mutatta, hogy vascularis tényező, főként a magas vérnyomás, szerepet játszhat mind a degeneratív eredetű, mind a vascularis etiológiájú dementiák kialakulásában, az Alzheimer-betegség előfordulási gyakoriságának csökkenése nem várt eredményként adódott. Másrészről a SHEP vizsgálatnak az az eredménye, amely szerint az antihipertenzív (thiazid-) kezelés nem véd a kognitív funkciók romlása ellen, azt jelzi, hogy a tenzió csökkentésével önmagában nem előzhető meg a dementálódás. Egy másik vizsgálat szerint a vascularis és a degeneratív eredetű dementiák esetén a kalciumcsatorna-blokkoló nimodipin, összehasonlítva a placebóval, kismértékben javította a betegek MMSE-pontszámát. Erre egy eddig nem igazolt feltevés adhat magyarázatot, hogy a kalciumcsatorna-blokkoló szereknek neuroprotektív hatása lenne. Az öregedő agy elveszíti azt a képességét, hogy megfelelően szabályozza az intracellularis kalcium menynyiségét; ez a sejtkárosodás kaszkádjának beindulásához és végső soron sejthalálhoz vezet. Alzheimer-betegségben szenvedőknél a b-amyloid megemeli az intraneuronalis szabad kalcium koncentrációját, és ezen a mechanizmuson keresztül az agy érzékenyebbé válik a neurotoxinok (proinflammatoros anyagok, prooxidánsok) károsító hatására. A nitrendipin lehetséges központi idegrendszeri hatásának felvetését az a megfigyelés támogatja, hogy ez az anyag átjut a vér-agy gáton, és csökkenti a monoamin neurotranszmitterek metabolizmusát, amelyek közül többnek a hiányát mutatták már ki degeneratív dementiák esetén. Nitrendipinkötődés figyelhető meg patkányagyban azokon a helyeken, amelyeknek károsodása Alzheimer-betegségben is kimutatható: a cortex felületes rétegének, a thalamusnak, a hippocampusnak a területén.

 

Összefoglalás

A dementiák előfordulásának mintegy 50%-os csökkentése antihipertenzív szerekkel (a vizsgálatban az elsőként választott szer a nitrendipin volt) fontos népegészségügyi jelentőségű lehet, főként annak tükrében, hogy a népesség életkora világszerte növekszik. A placebocsoportban megfigyelt adatokat alapul véve, 1000 hypertoniás beteg öt éven át tartó antihipertenzív kezelése 19 dementiaesetet képes megelőzni. Ezen túl a Syst-Eur vizsgálat igazolta, hogy a kezeléssel 53 súlyos cardiovascularis szövődmény is elkerülhető. A kezelés dementiamegelőző hatása még kifejezettebbé válhat a nagy rizikójú és különböző szempontok szerint nem szelektált populációban.

 

A Syst-Eur vascularisdementia-vizsgálat az Európai Unió Biomed Kutatási Programjának összehangolt vizsgálata volt, amelyet a Francia Nemzeti Gerontológiai Alapítvány felügyelt. A Syst-Eur tanulmányt a WHO-val, a Nemzetközi Hypertonia Társasággal, az Európai Hypertonia Vizsgálattal és a Hypertonia Világ-Ligával végzett konzultációk segítették. A Syst-Eur vizsgálatot a Bayer AG (Wuppertal, Németország) támogatta. A vizsgálathoz szükséges gyógyszereket a Bayer AG és a Merck Sharpe és Dohme (West Point, PA, USA) biztosította. A vascularis dementia projektet a fentieken felüli adománnyal támogatta a Belga Nemzeti Kutatási Alapítvány (Brüsszel, Belgium), a Specia SA (Párizs, Franciaország) és az INSERM (Franciaország).

dr. Horváth Sándor