Agyérbetegségek 2000;6(1):10-4.

MULTICENTRIKUS, RANDOMIZÁLT KLINIKAI VIZSGÁLATOK STROKE-BAN

HAEST
Heparin in Acute Embolic Stroke Trial

Alacsony molekulatömegű heparin- vagy acetilszalicilsav-kezelés akut ischaemiás stroke-ot elszenvedett pitvarfibrilláló betegeknél; kettős vak, randomizált vizsgálat.

[E Berge, M Abdelnoor, P H Nakstad, P M Sandset, on behalf of the HAEST Study Group. Low molecular-weight heparin versus aspirin in patients with acute ischaemic stroke and atrial fibrillation: a double-blind randomised study. Lancet 2000;355:1205-10.]

 

A vizsgálat háttere

Akut ischaemiás stroke-ot elszenvedett pitvarfibrilláló betegek fokozottan veszélyeztetettek a stroke korai ismétlődésére. Egyes adatok szerint ennél a betegcsoportnál az ismétlődő stroke gyakorisága a stroke felléptét követő két héten belül a 10–20%-ot is elérheti. Pitvarfibrilláló betegeknél a primer prevencióként alkalmazott orális antikoaguláns-terápia a stroke veszélyét 60–70%-kal csökkentheti. Stroke-ot követően hasonló mértékű az orális antikoaguláns-kezelés hatása, de a kezelés elkezdésének optimális ideje nem ismert.

Az emboliával kapcsolatos infarktusok vérzéses transzformációja gyakori; néhány vizsgálatban a heparinnal kezdett korai antikoaguláció és a tüneteket okozó agyvérzések kialakulása között összefüggést mutattak ki. Ennek ellenére a heparinnal végzett korai antikoagulációt elterjedten alkalmazzák az emboliás eredetű stroke-ok akut kezelése során.

Az alacsony molekulatömegű heparinnal (low molecular-weight heparin, LMWH) subcutan végzett kezelés biztonságosabb az intravénásan adagolt, nem frakcionált heparin adásánál, mivel nem növeli a vérzés veszélyét. Az akut ischaemiás stroke kezelésére megkísérelt LMWH-terápia eddigi eredményei a hatásosság és a biztonságosság tekintetében nem kielégítőek. Pitvarfibrilláló betegeknél nem áll rendelkezésünkre elegendő adat ahhoz, hogy megítélhető legyen ezen kezelés veszélyének és hasznának az aránya.

 

A vizsgálat célja

A szerzők akut stroke-ot elszenvedett pitvarfibrilláló betegeknél annak megállapítására törekedtek, hogy az LMWH-kezelés a stroke felléptét követő 14 napon belül megismétlődő stroke-ok megelőzése szempontjából hatékonyabb-e, mint a stroke kialakulását követő 30 órán belül indított acetilszalicilsav-terápia.

 

A vizsgálat felépítése

A HAEST multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálat, amelyet 449, akut ischaemiás stroke-on átesett pitvarfibrilláló betegnél végeztek (1. ábra). A betegek vagy alacsony molekulatömegű heparint (dalteparin natriumot) kaptak naponta kétszer subcutan, 100 IU/ttkg dózisban acetilszalicilsav-placebóval, vagy acetilszalicilsavat naponta 160 mg-os dózisban, LMWH-placebóval. Randomizáció előtt és a kezelés 7. napján, illetve állapotromlás esetén koponya-CT készült. A 449 beteg közül 307-nél végeztek echokardiográfiás vizsgálatot. Amennyiben a beteg a kezelési idő alatt elhalálozott, a halálokot a kezelőorvos állapította meg, de a protokoll szorgalmazta a koponya-CT postmortalis elvégzését vagy a kórbonctani vizsgálatot. A kezelés 14. napján, illetve korábbi távozás esetén a távozás napján meghatározták a beteg funkcionális neurológiai állapotát a Barthel-index és a módosított Rankin-skála, valamint az International Stroke Trial során alkalmazott értékeléssel. A kezelés utáni 3. hónapban a betegek állapotát ismét az International Stroke Trial során alkalmazott skála segítségével értékelték.

1. ábra. A vizsgálat felépítése

A vizsgálat felépítése

 

Beválasztási kritériumok

Azok az akut ischaemiás stroke-ot elszenvedett, 18 éves vagy idősebb betegek kerültek a vizsgálatba, akiknek felvételekor, vagy a felvételt megelőző 24 hónapban EKG-val igazolták pitvarfibrillációját. A betegeket a stroke felléptét követő 30 órán belül randomizálták.

 

Fő kizárási kritériumok

A vizsgálatból azokat a betegeket zárták ki, akiknél az akutan elvégzett koponya-CT vérzést igazolt, illetve akiknél az antikoaguláns-kezelést a kezelőorvos vagy elengedhetetlennek tartotta, vagy egyértelműen ellenjavallta. Kizárási kritériumként szerepelt a Skandináv Stroke Skála (SSS) 8-nál alacsonyabb pontszáma, a kifejezett és makacsul fennálló hypertonia (a szisztolés vérnyomás 200 Hgmm feletti vagy a diasztolés vérnyomás 110 Hgmm feletti értéke), a korábbi súlyos mentális vagy fizikális status, amely a beteg állapotának értékelését zavarhatta, az egyéb súlyos betegség (vagy emiatti hat hónapnál rövidebb várható élettartam), valamint a terhesség és a szoptatás.

 

Gyógyszeradagolás

A betegek első csoportjának naponta 2×100 IU/ttkg dózisú dalteparin nátriumot adtak subcutan (Fragmin, Pharmacia and Upjohn, Stockholm, Sweden) acetilszalicilsav-placebóval, a másik csoport naponta egyszer 160 mg acetilszalicilsav-tartalmú tablettát kapott (Albyl-E, Nycomed Pharma, Oslo, Norway), naponta 2× adott subcutan placeboinjekcióval. A terápiát a stroke felléptét követő 30 órán belül olyan hamar indították, amilyen korán lehetett, és lehetőleg 14 napon át (minimum 11, maximum 17 napig), vagy a beteg korábbi távozásáig folytatták. A vizsgálati periódus után a kezelőorvosnak orális antikoaguláns-kezelés indítását javasolták.

 

Végpontok

Elsődleges végpontok (primary outcome): ismétlődő ischaemiás stroke kialakulása az első 14 nap alatt. Ismétlődő ischaemiás stroke-nak tekintették a stroke kialakulása után az első 48 órát követően hirtelen fellépő és 48 órán túl is fennmaradó állapotromlást, ami legalább három- vagy több pontnyi csökkenést eredményezett a Skandináv Stroke Skálán, és okaként nem agyvérzés, interkurrens betegség vagy gyógyszerhatás (például altató adása) szerepelt. Az első 48 órán belül fellépő klinikai állapotromlást csak akkor tekintették rekurrens ischaemiás stroke-nak, ha a tünetek egyértelműen másik érterületet érintettek, mint a beválasztás alapjául szolgáló stroke (például a másik hemisphaeriumot).

Másodlagos végpontok (secondary outcome): akár tünetmentes, akár tüneteket okozó agyvérzés 14 napon belül; a tünetek progressziója (a stroke felléptét követő 48 órán belül észlelt klinikai állapotromlás); bármilyen okú halálozás 14 napon belül; ismétlődő ischaemiás stroke, tüneti progresszió vagy halál 14 napon belül; a 14. napon regisztrált neurológiai állapot a Skandináv Stroke Skála, a Barthel-index, a módosított Rankin-skála és az International Stroke Trial skálája alapján; a 3. hónap végén észlelt állapot az International Stroke Trial skálája alapján.

 

Statisztikai módszerek

A vizsgálók feltételezése szerint az első 14 nap alatt ismétlődő stroke gyakorisága LMWH-terápia mellett 4% vagy kevesebb, acetilszalicilsav-kezelés mellett 12% vagy több. Ennek alapján, 5%-os szignifikanciaszintet meghatározva, a statisztikai elemzéshez 449 beteg beválasztását tekintették szükségesnek. Az eredményeket „intent-to-treat” szerint értékelték. Az események gyakoriságának összehasonlítása az összes beteg 2×2-es táblázat szerinti egyszerű összehasonlításán alapult. A kezelés hatékonyságát valószínűségi arány (odds ratio, OD) szerint adták meg, 95%-os megbízhatósági tartománnyal (CI). A két csoport elért állapotának összehasonlítására vagy az állapotok mediánjának nem parametrikus értékelését alkalmazták (Mann– Whitney- és Kruskal–Wallis-teszttel), vagy a betegek számát hasonlították össze, kétirányú p-értékkel ellenőrizve a szignifikanciát. A nemek zavaró hatásának kiküszöbölésére a logisztikai regresszió módszerét alkalmazták, de egyéb rizikófaktor miatt kiigazítást nem végeztek.

 

Eredmények

A vizsgálatokat Norvégia 45 centrumában végezték 1996 február és 1998 november között, 449 beteg beválasztásával. Négy központban 2124, egymás utáni akut stroke-ot elszenvedett beteg közül a beválasztási és kizárási adataik elemzése után 126 került be a vizsgálatba (5,9%). A vizsgálatból azokat a pitvarfibrilláló betegeket zárták ki, akiknél a stroke előtt antikoagulációt alkalmaztak (42%), az SSS-pontszámuk 8 alatt volt (25%), agyvérzésük volt (17%), 30 óránál régebben álltak fenn a tüneteik (15%), illetve a stroke előtt súlyos mentális vagy szomatikus állapotban (7%) voltak.

A randomizálásnál a két csoport fő prognosztikai faktorai egy tényező kivételével (az acetilszalicilsavval kezeltek csoportjába több nő került) megfelelően kiegyensúlyozottak voltak (1. táblázat). A betegek 89%-ánál a felvételnél pitvarfibrillációt észleltek; 10%-uknál a stroke előtti 24 hónapon belül dokumentálták a ritmuszavart. Az eredeti protokoll szerint a vizsgálat elején lehetőség volt dokumentált pitvarfibrilláció nélkül is, négy hétnél nem régebbi (tehát emboliaforrásként szóbajövő) myocardialis infarktus miatt beválogatni a beteget. Összesen három személyt választottak be így, a vizsgálat korai szakaszában.

1. táblázat. A két betegcsoport alapadatai

 Dalteparin (n=224)Acetilszalicilsav (n=225)
Kor (évek), medián (szélső értékek)80 (55–96)80 (44–98)
Nők111 (50%)137 (61%)
Premorbid állapot
Becsült Rankin-skála, 0–1 pont195 (87%)186 (83%)
Dohányzás46 (21%)36 (16%)
Acetilszalicilsav-szedés96 (43%)105 (47%)
Hipertenzió90 (40%)89 (40%)
Coronariabetegség80 (36%)77 (34%)
Szívelégtelenség49 (22%)56 (25%)
Diabetes mellitus28 (13%)38 (17%)
Stroke vagy TIA51 (23%)57 (25%)
Vénás thromboembolia13 (6%)7 (3%)
Alapadatok
Késlekedés (óra), medián (25–75 percentiles)21 (12–27)20 (11–25)
SSS (pont), medián (25–75 percentiles)39 (22–49)39 (22–48)
Pitvarfibrilláció*
    Felvételkor199 (89%)201 (89%)
    Felvétel előtt23 (10%)21 (9%)
Stroke-szindróma**
    Lacunaris (LACI)45 (20%)26 (12%)
    Részleges anterior (PACI)116 (52%)122 (54%)
    Teljes anterior (TACI)47 (21%)55 (24%)
    Posterior (POCI)15 (7%)21 (9%)
Koponya-CT
    Infarktus látszik184 (82%)177 (79%)
    „Új” infarktus látszik178 (79%)168 (75%)
Vérnyomás (Hgmm), medián (25–75 percentiles)
    Szisztolés170 (150–188)160 (145–180)
    Diasztolés95 (84–107)93 (80–105)
Laborértékek, medián (25–75 percentiles)
    Hemoglobin (g/dl)14,2 (13,2–14,9)13,7 (12,7–14,6)
    Thrombocyta (x109 /L)204 (172–240)216 (175–260)
    Koleszterin (mmol/L)5,5 (4,6–6,4)5,7 (4,8–6,6)
    CRP (µg/L)8,0 (5,0–13,3)7,0 (5,0–12,0)
Az adatok a betegek számát és arányát (%) mutatják, ha az adatok nincsenek másként megjelölve.
*Három nem pitvarfibrilláló beteget korábbi myocardialis infarktusuk miatt vettek be a vizsgálatba, két beteg pitvarfibrillációját nem megfelelően dokumentálták.
**Két beteg nem volt klasszifikálható az Oxfordshire Community Stroke Project osztályozása szerint. [Az Oxfordshire Community Stroke Project (Lancet 1991;337:1521-26.) klasszifikációja szerinti osztályozás: LACI – lacunaris infarktus, PACI – részleges hemisphaerialis agyi infarktus, TACI – teljes hemispherialis agyi infarktus, POCI – agyi infarktus a hátsó scalában]

A kezelési idő mediánja 13 nap volt. 90 betegnél (20%) a tervezett 14±3 napnál korábban fejeződött be a kezelés (36 beteg meghalt, agyvérzés hét betegnél lépett fel, ismétlődő stroke vagy az állapot progressziója öt betegnél alakult ki, extracerebralis vérzéses komplikáció öt beteget érintett, vénás thromboembolia öt betegnél fordult elő, csípőcsonttörést egy beteg szenvedett, a kórházból 22 beteget korábban elbocsátottak; kilenc betegnél nem szerepelt indoklás). A gyógyszerek használatának pontosságát a dalteparincsoportban 98,8%-osnak, az acetilszalicilsavval kezeltek csoportjában 98,3%-osnak találták.

A betegeknél alkalmazott kísérő terápia a két csoportban nem tért el. A kezelési idő végén a dalteparincsoportban 107 betegnél, az acetilszalicilsavval kezelt csoportban 110 betegnél indítottak orális antikoaguláns-terápiát.

A dalteparincsoportban (224 beteg) az első 14 nap alatt 19 esetben lépett fel ismétlődő ischaemiás stroke (8,5%), az acetilszalicilsavval kezelt csoportban (225 beteg) 17 esetben (7,5%) (2. táblázat). Ennek megfelelően a valószínűségi arány a dalteparincsoport/acetilszalicilsav-csoport között ismétlődő stroke szempontjából 1,13 volt [95%-os megbízhatósági tartomány (CI) 0,57–2,24], ami azt jelenti, hogy nem tudtak szignifikáns előnyt kimutatni a dalteparin javára. A valószínűségi arány akkor sem változott, ha nemek szerint logisztikus regresszióanalízissel illesztették az adatokat [1,19 (0,60–2,36)].

2. táblázat. Események 14 nap után

 Dalteparin (n=224)Acetilszalicilsav (n=225) OR (95% CI)p
Ismétlődő ischaemiás stroke19 (8,5%)17 (7,5%)1,13 (0,57-2,24)0,73
Tüneteket okozó agyvérzés6 (2,7%)4 (1,8%)1,52 (0,42-5,46)0,54
Tünetmentes + tüneteket okozó agyvérzés26 (11,6%)32 (14,2%)0,79 (0,44-1,43)0,41
Progresszió24 (10,7%)17 (7,6%)1,47 (0,77-2,82)0,26
Bármilyen okú halálozás21 (9,4%)16 (7,1%)1,35 (0,69-2,66)0,40
Ismétlődő stroke, progresszió vagy halál51 (22,8%)36 (16,0%)1,55 (0,96-2,49)0,074
Ismétlődő stroke, progresszió, halál vagy tüneteket okozó agyvérzés55 (24,6%)38 (16,9%)1,60 (1,01-2,54)0,048
Extracerebralis vérzés13 (5,8%)4 (1,8%)3,40 (1,09-10,61)0,028
Vénás thromboembolia1 (0,4%)5 (2,2%)0,20 (0,02-1,70)0,22
Akut szívinfarktus1 (0,4%)3 (1,3%)0,33 (0,3-3,22)0,62
Pneumonia15 (6,7%)16 (7,1%) 0,94 (0,45-1,95)1,0
Húgyúti infekció8 (3,6%)5 (2,2%)1,63 (0,53-5,06)0,42
OR – odds ratio (valószínűségi mutató). A statisztikai analízisek khi2 és Fisher exact teszt alapján készültek.

Az első 14 nap alatt bekövetkezett másodlagos események száma hasonló arányt mutatott a két csoportban: tüneteket okozó agyvérzés a dalteparinnal kezelt 224 beteg közül 6 esetben fordult elő (2,7%), az acetilszalicilsavval kezelt 225 beteg közül 4 esetben (1,8%) [1,52 (0,42–5,46)] (2. táblázat). Összességében a tüneteket okozó és a tünetmentes agyvérzések gyakoriságát a koponya-CT-kontrollok alapján a dalteparincsoportban 26 esetben (11,6%), az acetilszalicilsavval kezelt csoportban 32 esetben (14,2%) igazolták [0,79 (0,44–1,43)]. Megjegyzendő ugyanakkor, hogy a dalteparincsoportban klinikailag súlyosabb vérzések fordultak elő (3. táblázat).

3. táblázat. A tüneteket okozó és a tünetmentes agyvérzések együttes gyakorisága 14 nap után

 Dalteparin (n=224)Acetilszalicilsav (n=225)Valószínűség (dalteparin/acetilszalicilsav)OR
Agyvérzés
Vérzéses infarktus 1. fokozat14200,71
Vérzéses infarktus 2. fokozat460,71
Parenchymalis vérzés 1. fokozat4411,43
Parenchymalis vérzés 2. fokozat4222,86
Összes2632....
A vérzéseket az ECASS-protokoll szerint osztályozták (JAMA 1995;274:1017-25.)

Az első 48 órában a dalteparinnal kezeltek körében 24 ízben észleltek progressziót (10,7%), az acetilszalicilsavat szedőknél 17 alkalommal (7,6%) [valószínűségi arány 1,47 (95% CI 0,77–2,82)]. Ugyancsak a dalteparinnal kezeltek körében fordult elő gyakrabban halálozás a 14 nap alatti periódusban (21, 9,4%), míg az acetilszalicilsavval kezelt csoportban 16 beteg hunyt el (7,1%) [OR 1,35 (0,69–2,66)] (2. táblázat). A halálokok között a két csoporton belül nem találtak eltérést (4. táblázat).

4. táblázat. A halálozás okai (14 nap)

 Dalteparin (n=224)Acetilszalicilsav (n=225)
Halálok
A felvételt eredményező stroke6 (2,7%)5 (2,2%)
Ismétlődő ischaemiás stroke4 (1,8%)4 (1,8%)
Agyvérzés2 (0,9%)1 (0,4%)
Pneumonia4 (1,8%)2 (0,8%)
Coronariabetegség3 (1,3%)2 (0,8%)
Egyéb vascularis betegség2 (0,9%)0
Egyéb, nem vascularis betegség02 (0,8%)
Összes21 (9,4%)16 (7,1%)
A halálokok 22%-át (8-at a 37-ből) kórbonctani vizsgálattal vagy postmortalis koponya-CT-vel igazolták.

A nem vérzéses és előre meghatározott kombinált végpontok valamelyike (ismétlődő ischaemiás stroke, progresszív tünetek, halálozás) a dalteparincsoport 224 tagja közül 51 betegnél alakult ki (22,8%), az acetilszalicilsavval kezelt csoport 225 tagja közül 36 betegnél (16%) [OR 1,55 (0,96–2,49)] (2. táblázat). A tüneteket okozó vérzéses eseményeket is hozzájuk számítva (amit a protokollban nem határoztak meg előre), az esemény a dalteparincsoportban 55-ször fordult elő (24,6%), az acetilszalicilsavval kezeltek körében pedig 38-szor (16,9%) [OR 1,6 (1,01–2,54), p=0,048].

Dalteparin adásakor szignifikánsan gyakrabban lépett fel extracerebralis vérzés (13, 5,8%), mint az acetilszalicilsavval kezeltek körében (4, 1,8%), [OR 3,4 (1,09–10,61)]. Tünetekkel járó vénás thromboembolia a dalteparincsoport egy betegénél, az acetilszalicilsavval kezeltek csoportjában öt betegnél lépett fel (a különbség nem szignifikáns).

A kórállapot kimenetelét illetően a 14. napon a két betegcsoport között nem találtak szignifikáns különbséget SSS-sel, Barthel-indexszel, módosított Rankin-skálával és az International Stroke Trial skálájával (5. táblázat). A segítségre szorulók vagy elhalálozottak aránya a dalteparincsoportban 63%, az acetilszalicilsavval kezelt csoportban 64% volt. Az állapot kimenetelét vizsgálva a 3. hónapban sem találtak különbséget: a segítségre szorulók vagy elhalálozottak aránya a dalteparincsoportban 66,1%-nak, az acetilszalicilsavval kezeltek csoportjában 64,8%-nak bizonyult (6. táblázat).

5. táblázat. A 14. nap utáni állapot

 Dalteparin (n=224)Acetilszalicilsav (n=225)OR (95% CI)p
SSS, median (25–75%-os értékek)*
Pontszám a 14. napon49 (27–55)49 (26–55)..0,97
Változás az 1. és 14. nap között5 (0–10)6 (1–12)..0,32
Barthel-index**
Kedvező kimenetel (pontszám 19–20)78 (34,8%)76 (33,8%)0,92 (0,61–1,37)0,69
Módosított Rankin-skála**
Kedvező kimenetel (pontszám 0–2)97 (43,3%)103 (45,8%)0,91 (0,62–1,31)0,64
IST-skála**
Teljesen rendeződött, független40 (17,9%)39 (17,3%)  
Nem rendeződött, de független43 (19,2%)42 (18,7%) 0,81
Segítségre szorul120 (53,6%)128 (56,9%)  
Elhunyt21 (9,4%)16 (7,1%)  
SSS – Skandináv Stroke Skála
*Az adatok a skála pontjait mutatják; az analízist Mann-Whitney teszttel végezték.
**Az adatok a betegek számát és arányát (%) jelölik; az analízisek khi2 és Fisher-féle exact teszt alkalmazásával készültek.

6. táblázat. A 3. hónap utáni állapot

 Dalteparin (n=224)Acetilszalicilsav (n=225)p
Teljesen rendeződött, független51 (22,8%)48 (21,3%) 
Nem rendeződött, de független25 (11,2%)31 (13,8%)0,81
Segítségre szorul108 (48,2%)109 (48,4%) 
Elhunyt40 (17,9%)37 (16,4%) 
A statisztikai analízisek khi2 és Fisher-féle exact teszt alapján készültek.

 

Megbeszélés

Régóta vita tárgyát képezi, hogy akut ischaemiás stroke-ot elszenvedett pitvarfibrilláló betegek kapjanak-e heparin-antikoagulációt vagy sem. E vizsgálat eredményei nem támasztják alá azt a feltételezést, hogy a nagy dózisú LMWH-kezelés hatásosabb lenne az acetilszalicilsav-terápiánál, akár az ismétlődő ischaemiás stroke vagy bármilyen más esemény megelőzése, akár a 14. napi vagy a 3. hónap végén nyerhető állapot minőségének javítása szempontjából. A vizsgálat eredményei megfelelnek a (bármilyen okból létrejött) akut ischaemiás stroke-ban alkalmazott, nem frakcionált heparinnal végzett, LMWH- vagy heparinoid kezelés eredményeinek. Az eredmények az International Stroke Trial során vizsgált pitvarfibrilláló betegek alcsoportjának eredményével is összhangban állnak (nem találtak különbséget a subcutan, fixált közepes dózisú nem frakcionált heparinnal kezeltek és heparinnal nem kezeltek állapota között). Az eredmények azt igazolják, hogy akut ischaemiás stroke-ban semmilyen antikoaguláns szer adásának nincsen haszna egyetlen betegalcsoporton belül sem.

A vizsgálóknak az a kiinduló feltételezése, hogy a pitvarfibrilláló betegeknél alkalmazott LMWH hatékonyabb lesz, a primer és szekunder stroke-prevenciós vizsgálatok eredményeire támaszkodott. Ezen vizsgálatokban pitvarfibrilláló betegeknél az orális antikoaguláns-kezelés kétharmadával csökkentette az ismétlődő stroke veszélyének valószínűségét az antithromboticus kezelésben nem részesülőkkel szemben; az acetilszalicilsav-terápia az ismétlődő stroke veszélyét pedig mindössze egyötödével csökkentette. A stroke akut fázisában a stroke ismétlődésének rizikóját 10–20%-ra teszik; ennek alapján feltételezték, hogy LMWH-kezeléssel az ismétlődő stroke veszélye az akut fázisban 4%-ra vagy kevesebbre csökkenthető, míg az acetilszalicilsav-kezelés mellett a stroke veszélye mintegy 12%-ra vagy annyira sem redukálható.

A korai ismétlődő stroke megfigyelt incidenciája a jelen vizsgálatban 8% volt, ami megfelelt a várakozásnak. Ez az érték alacsonyabb, mint a korábbi megfigyeléses vizsgálatok adatai, de valamivel magasabb, mint amit az elmúlt években végzett akut stroke-vizsgálatok során észleltek. Ezt az ismétlődő stroke definíciójának különbsége, illetve a betegek monitorozásában fennálló eltérések magyarázhatják. Jelen vizsgálatban a betegeket SSS-sel szorosan monitorozták, ami lehetővé tette bármilyen, klinikailag szignifikáns rekkurrencia megbízható észlelését. A hipotézis valószínűsége és a korai stroke-ismétlődés relatíve jelentős előfordulási gyakorisága ellenére a vizsgálat nem bizonyította az LMWH-kezelés előnyös hatását a korai stroke-ismétlődés megelőzésében. Ennek egyik magyarázatául szolgálhat, hogy az acetilszalicilsavat szedők csoportjában a rekurrens stroke rizikója a vártnál alacsonyabb volt, ennek következtében a vizsgálat nem rendelkezett elegendő adattal, hogy megbízhatóan detektáljon egy várt, vagy annál kisebb mértékű hatást. Bár az eredmények a vizsgálaton belül jól illeszkedtek egymáshoz, nem zárható ki a kimeneteli végpontok egyikében vagy az átfogó eredményben bármilyen irányú eltérés lehetősége.

Az elsődleges kimeneteli végpont nem megfelelő klaszszifikációja is állhatott annak hátterében, hogy az LMWH-kezelés nem mutatott előnyt az acetilszalicilsav-terápiával szemben. A korai rekurráló esemény létrejöttében nemcsak a thromboembolia, hanem számos különböző patofiziológiai ok játszhat szerepet. Sőt, a legtöbb korai rekurráló eseményt olyan nem thromboticus folyamatok magyarázhatják, mint neurotoxicus anyagok jelenléte vagy vascularis oedema. Ha túlértékeljük a thromboemboliás események incidenciáját, gyengül az LMWH pozitív hatása. Elképzelhető továbbá, hogy a rekurráló esemény oka valódi thromboembolia, amelyet azonban a szívben szervült heparinrezisztens thrombusból leszakadó embolia okoz. Az is felvethető még, hogy a vizsgálat során alkalmazott LMWH-dózis volt elégtelen.

A szerzők azért alkalmazták ezt az LMWH-típust és -dózist, mert a dalteparin a korábbi vizsgálatok szerint egyértelműen hatásosnak bizonyult a vénás thromboemboliák megelőzésében és kezelésében, valamint az instabil coronariaszindrómák kezelésében. Ezen felül a dalteparinterápia biztonságossági vizsgálata a fenti dózis mellett az agyvérzéses komplikációk alacsony rátáját ígérte. A vizsgálat során alkalmazott adag megegyezett azzal a dózissal, amit a vénás thromboemboliák kezelésére alkalmaznak, de kissé alacsonyabb volt annál, amekkorát az akut coronariaszindrómák kezelésére használnak (2×100 U/ttkg, szemben a 2×120 U/ttkg dózissal). Nem zárható ki teljesen annak a lehetősége, hogy egy nagyobb dózis alkalmazása eltérő eredményt adott volna. Ugyanakkor a dózisemelés a fenti betegcsoportnál lényegesen megnövelhette volna a súlyos vérzéses komplikációk arányát.

A dalteparinkezelés az acetilszalicilsav-kezeléssel szemben nem emelte szignifikánsan a tüneteket okozó agyvérzések számát. Mindamellett a vizsgálatba nem vontak be elegendő beteget annak eldöntésére, hogy megbízható becsléssel szolgáljon az LMWH- és az acetilszalicilsav-kezelés mellett kialakuló agyvérzéses komplikációk gyakorisága közötti különbség kimutatására. Az adatok alapján nem zárható ki bármelyik kezelés nagyobb rizikójának a lehetősége. A különböző típusú agyvérzések incidenciája csaknem azonos volt a két csoportban; csupán olyan irányú trendet észleltek, hogy dalteparinkezelés mellett a kialakult vérzések klinikailag súlyosabbnak bizonyultak. A dalteparinkezelés során meglepően kevés vérzéses komplikáció lépett fel annak ellenére, hogy a betegek idősek voltak, súlyos stroke-ot szenvedtek, tüneteiket döntően az arteria cerebri media ellátási területén kialakult, nagy kiterjedésű infarktusok okozták.

A heparint (a hiányzó bizonyítékok ellenére) gyakran javasolják a progresszív stroke megelőzésére és kezelésére. Jelen vizsgálatban a randomizálástól a stroke kialakulása utáni 48. óráig gyakrabban jelentkezett progresszió a LMWH-kezeltek csoportjában, így ezek az eredmények nem támogatják az LMWH rutinszerű használatát e célból.

Mára egyértelművé vált, hogy mind a profilaktikus, mind a terápiás dózisban adott heparinok védik az akut stroke-betegeket a vénás thromboembolisatióval szemben. Ez a vizsgálat nem kívánta szisztematikusan igazolni a vénás thromboemboliák felléptét, mindamellett az acetilszalicilsavval kezelt csoportban több esetet észleltek, mint az LMWH-csoportban.

A csoportok közötti validitást szigorú randomizálással (megfelelő egyensúlyt biztosítva a két betegcsoport között az ismert és a nem ismert prognosztikai faktorok tekintetében), jó compliance-szal, a kettős vak vizsgálati felépítéssel, a teljes betegcsoport utánvizsgálatával, valamint az események és a klinikai kimenetel vak és független értékelésével biztosították. A vizsgálatban részt vett betegpopuláció igen hasonlított az akut ischaemiás stroke miatt rutinszerűen felvételre kerülő pitvarfibrilláló betegcsoporthoz. A betegek idősek voltak, számos kísérő betegségben szenvedtek, stroke-juk (a stroke-regiszterek és más akut vizsgálatok adataihoz viszonyítva) súlyosnak minősült.

A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a nyert adatok nem támasztják alá azt, hogy az LMWH nagy dózisban adva hasznosabb lenne, mint az acetilszalicilsav-kezelés akut ischaemiás stroke-ot elszenvedett pitvarfibrilláló betegek akut kezelése során. Ugyanakkor a vizsgálat nem zárja ki a lehetőségét, hogy fennállhat egy kisebb mértékű, de mégis jelentős különbség bármelyik, fent alkalmazott gyógyszer javára. Azt javasolják, hogy az akut stroke-ot elszenvedett pitvarfibrilláló betegek a stroke akut fázisában acetilszalicilsavat kapjanak, és az alacsony dózisú LMWH rövid távú és profilaktikus célú alkalmazása inkább a vénás thromboemboliák megelőzésére ajánlott. A vizsgálatba bevont személyekhez hasonló betegeknek hosszan tartó orális antikoaguláns kezelés javasolt, de a kezelés elkezdésének optimális ideje a vizsgálat alapján nem határozható meg.

 

Összefoglalás

A HAEST-vizsgálat adatai nem szolgáltattak semmiféle bizonyítékot arra, hogy akut ischaemiás infarktust elszenvedett pitvarfibrilláló betegek akut kezelése során az LMWH használata előnyösebb lenne az acetilszalicilsav-kezeléssel szemben. Ugyanakkor ezzel a vizsgálattal nem zárható ki annak a lehetősége, hogy bármelyik gyógyszernek van egy kisebb, de még értékelhető előnye a másik szerrel szemben.

A vizsgálatot a Norvég Tudományos Tanács, a Norvég Cardiovascularis Betegségek Tanácsa és az Ulleval Kórház Kutatási Fóruma támogatta anyagilag. A dalteparint és a placeboampullákat a Pharmacia és Upjohn (Stockholm, Svédország) az acetilszalicilsav- és a placebotablettákat a Nycomed Pharma (Oslo, Norvégia) szállította. A vizsgálatot mindkét vállalat feltétel nélküli adománnyal támogatta. A vizsgálat tervezetének kialakítása, kivitelezése, analízise és prezentálása a szponzoroktól függetlenül zajlott.

dr. Horváth Sándor